Composition

Principe actif: mébutate d’ingénol
Excipients: alcool isopropylique, hydroxyéthylcellulose, acide citrique monohydraté, citrate de sodium, eau purifiée, conserv.: alcool benzylique

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Picato® 150 mcg/g, gel: chaque tube contient 70 mcg de mébutate d’ingénol dans 0.47 g de gel.
Picato® 500 mcg/g, gel: chaque tube contient 235 mcg de mébutate d’ingénol dans 0.47 g de gel.

Indications/Possibilités d’emploi

Picato® est indiqué pour le traitement topique de kératoses actiniques non-hyperkératosiques et non-hypertrophiques chez l’adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Kératose actinique du visage et du cuir chevelu de l’adulte:
Le gel Picato® 150 mcg/g doit être appliqué sur la zone atteinte une fois par jour pendant 3 jours consécutifs.
Kératose actinique du tronc et des extrémités de l’adulte:
Le gel Picato® 500 mcg/g doit être appliqué sur la zone atteinte une fois par jour pendant 2 jours consécutifs.
Pédiatrie: il n’y a pas d’utilisation justifiée de Picato® chez l’enfant.
Patients âgés: aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir «Pharmacodynamique»).
Mode d’emploi:
Picato® doit être appliqué sur la surface cutanée définie par le médecin traitant. Le contenu d’un tube de gel suffit pour traiter une surface d’env. 25 cm2 (5 cm x 5 cm).
Presser le gel d’un tube sur le bout d’un doigt, l’appliquer de façon uniforme sur toute la surface à traiter, puis laisser sécher pendant 15 minutes. Un seul tube doit être utilisé pour la surface à traiter.
Traitement du cou: si plus de la moitié de la surface à traiter se situe dans la partie supérieure du cou, il convient d’utiliser le dosage pour le visage et le cuir chevelu. Si plus de la moitié de la surface à traiter se situe dans la partie inférieure du cou, il convient d’utiliser le dosage pour le tronc et les extrémités.
Les patients doivent être informés de la nécessité de se laver les mains à l’eau et au savon immédiatement après avoir appliqué Picato®. Si les mains sont traitées, seul le bout du doigt utilisé pour appliquer le gel doit être lavé. Tout contact avec la surface traitée et tout lavage de celle-ci doivent être évités pendant les 6 heures suivant l’application de Picato®. Passé ce délai, la surface traitée peut être lavée à l’eau et au savon doux.
Picato® ne doit pas être utilisé immédiatement après la douche ou moins de 2 heures avant le coucher.
La surface traitée ne doit pas être recouverte d’un pansement occlusif après l’application de Picato®.
L’effet thérapeutique optimal peut être évalué environ 8 semaines après le traitement. Un nouveau cycle de traitement par Picato® peut être effectué si une réponse incomplète est observée lors d’un examen de suivi.
Aucune donnée clinique n’est disponible sur le traitement de patients immunosupprimés, mais aucun effet systémique n’est attendu, car le mébutate d’ingénol n’est pas absorbé par voie systémique.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique „Composition“.

Mises en garde et précautions

L’utilisation de Picato® n’est pas recommandée tant que la peau ne s’est pas remise de traitements antérieurs par d’autres médicaments ou interventions chirurgicales. Picato® ne doit pas être appliqué au niveau de plaies ouvertes ou d’une peau lésée dont la fonction de barrière est altérée.
Picato® ne doit pas être utilisé à proximité des yeux, dans les narines, dans les oreilles ou sur les lèvres.
Le patient doit être informé qu’il doit être attentif à l’apparition éventuelle de nouvelles lésions dans la zone traitée et qu’il doit, le cas échéant, signaler de telles modifications à son médecin. Une biopsie doit être réalisée en cas de lésions ayant un aspect clinique atypique pour des kératoses actiniques ou en cas de lésions suspectes de malignité, afin de déterminer le traitement approprié.
Contact avec les yeux
Le contact du produit avec les yeux peut provoquer une conjonctivite et une corrosion de la cornée. Les symptômes possibles sont des douleurs oculaires, un œdème palpébral et un œdème périorbitaire (voir «Effets indésirables»). Tout contact du gel avec les yeux doit donc être évité. Afin d’éviter un transfert accidentel de gel à ses yeux, le patient doit se laver les mains soigneusement après avoir appliqué le gel et après chaque contact avec la surface traitée. En cas de contact, le patient doit se rincer les yeux immédiatement et abondamment à l’eau et consulter un médecin le plus rapidement possible.
Réactions cutanées locales
Après application topique de Picato®, des réactions cutanées locales telles qu’érythème, exfoliation/desquamation et formation de croûtes peuvent apparaître (voir «Effets indésirables»). Il est démontré que ces réactions cutanées locales sont en rapport avec l’effet clinique. Les réactions cutanées locales sont passagères et surviennent typiquement durant le premier jour suivant le début du traitement. Elles atteignent leur intensité maximale jusqu’à 1 semaine après la fin du traitement. En cas de traitement de zones cutanées situées sur le visage et le cuir chevelu, ces réactions cutanées locales guérissent habituellement en l’espace de 2 semaines et, en cas de traitement de zones cutanées situées sur le tronc ou les extrémités, en l’espace de 4 semaines. Le résultat du traitement ne peut être évalué correctement qu’après la guérison des réactions cutanées locales.
Exposition aux UV
Des études ont été réalisées pour évaluer l’effet de l’exposition aux UV de la peau après une utilisation unique et répétée de 100 mcg/g de mébutate d’ingénol. Le mébutate d’ingénol n’a montré aucun potentiel de photo-irritation ou de réactions photoallergiques. Toutefois, en raison du type de la maladie, une exposition excessive aux UV (bains de soleil, lampe à ultra-violets ou solarium) doit être évitée ou réduite.
Ingestion
Picato® ne doit pas être avalé. En cas d’ingestion accidentelle, le patient doit boire une grande quantité d’eau.

Interactions

Aucune étude d’interactions n’a été réalisée. Les interactions avec des médicaments absorbés par voie systémique sont considérées comme peu probables, car Picato® n’est pas absorbé par voie systémique.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données concernant l’emploi du mébutate d’ingénol chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n’ont révélé aucun indice de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Picato® n’étant pas absorbé par voie systémique, le risque pour les personnes traitées par le mébutate d’ingénol par voie topique est considéré comme improbable. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser Picato® pendant la grossesse.
Allaitement
Aucun effet sur le nouveau-né/enfant en bas âge allaité n’est attendu, car Picato® n’est pas absorbé par voie systémique. La mère qui allaite doit être informée que le contact physique entre son nouveauné/nourrisson et la zone traitée doit être évité pendant les 6 heures qui suivent l’application de Picato®.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Picato® n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, évalués par les médecins investigateurs, sont des réactions cutanées locales, incluant érythème, exfoliation/desquamation, formation de croûtes, tuméfaction, formation de vésicules/pustules et érosion/ulcération au site d’application du gel de mébutate d’ingénol; voir la liste ci-dessous pour les termes MedDRA. Après l’utilisation de mébutate d’ingénol, la plupart des patients (>95%) présentent une ou plusieurs réactions cutanées locales. Les réactions cutanées locales sont passagères et surviennent typiquement durant le 1er jour suivant le début du traitement. Elles atteignent leur intensité maximale jusqu’à une semaine après la fin du traitement. En cas de traitement de zones cutanées situées sur le visage et le cuir chevelu, ces réactions cutanées locales guérissent habituellement en l’espace de 2 semaines et en cas de traitement de zones cutanées situées sur le tronc ou les extrémités, en l’espace de 4 semaines. Des infections au site d’application ont été observées lors du traitement du visage et du cuir chevelu.
Les informations ci-dessous proviennent de 499 patients atteints de kératose actinique et traités par Picato® (150 mcg/g ou 500 mcg/g) dans le cadre de quatre études de phase III, contrôlées versus véhicule, ayant inclus au total 1002 patients. Les patients ont reçu un traitement de champ (surface de 25 cm2) par Picato® à des concentrations de 150 mcg/g ou 500 mcg/g ou par le véhicule, une fois par jour pendant 3 ou 2 jours consécutifs:
Infections et infestations
Très fréquents: pustules au site d’application
Fréquents: infection au site d’application
Affections du système immunitaire
Cas isolés: hypersensibilité, y compris angio-œdème
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées
Troubles oculaires
Fréquents: œdème périorbitaire, œdème palpébral (Le gonflement au niveau du site d’application sur le visage ou sur le cuir chevelu peut s’étendre autour de la zone orbitaire)
Occasionnels: douleur oculaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: douleur ainsi que brûlures au site d’application, érythème, érosion, vésicules, tuméfaction, exfoliation, croûte
Fréquents: prurit, irritation
Occasionnels: écoulement, paresthésie, ulcère, modifications pigmentaires*, chaleur
Fréquence inconnue: formation de cicatrices*
* provenant de l’expérience post-commercialisation
Description d’effets indésirables sélectionnés
Les fréquences des réactions cutanées locales (fréquence >1%) survenues sur le «visage/cuir chevelu» et sur le «tronc/extrémités» ont été les suivantes: érythème au site d’application (94% et 92%), exfoliation au site d’application (85% et 90%), croûtes au site d’application (80% et 74%), tuméfaction au site d’application (79% et 64%), vésicules au site d’application (13% et 20%), pustules au site d’application (43% et 23%) et érosion au site d’application (31% et 25%).
Des réactions cutanées sévères sont survenues avec une incidence globale de 29% sur le visage et le cuir chevelu et de 17% sur le tronc et les extrémités. Les fréquences des réactions cutanées locales sévères (fréquence >1%) survenues sur le «visage/cuir chevelu» et sur le «tronc/extrémités» ont été en détail les suivantes: érythème au site d’application (24% et 15%), exfoliation au site d’application (9% et 8%), croûtes au site d’application (6% et 4%), tuméfaction au site d’application (5% et 3%) et pustules au site d’application (5% et 1%).
Suivi à long terme
Au cours de plusieurs études du suivi de l’efficacité à long terme, plus de 750 patients traités par Picato® ont été observés pendant 12 mois à partir du premier traitement. 149 d’entre eux ont bénéficié de Picato® en tant que traitement adjuvant à une cryothérapie; 134 d’entre eux ont été soumis à 2 cycles de traitement (voir «Propriétés/Effets»).
Les résultats de ces études n’ont pas modifié le profil de sécurité de Picato®.
Expérience postcommercialisation
Outre les effets indésirables provenant des études cliniques, répertoriés ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été identifiés après la commercialisation. Il n’est pas toujours possible de déterminer leur fréquence:
Des modifications occasionnelles de la pigmentation au niveau du site d’application et des cas de formation de cicatrices au niveau du site d’application ont été rapportés.
Des cas de conjonctivite et de corrosion de la cornée chimiques ont été rapportés en relation avec une exposition accidentelle des yeux au produit (pour la prévention, voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»), tout comme des cas d’hypersensibilité s’accompagnant d’une réaction anaphylactique et des cas d’herpès zoster.

Surdosage

Il n’y a aucune expérience d’un surdosage dans les études cliniques réalisées avec Picato®.
Dans une étude clinique, 4 tubes de doses uniques de Picato® 500 mcg/g ont été appliqués une fois par jour pendant deux jours consécutifs sur une surface cutanée de 100 cm2 pour le traitement d’une kératose actinique. Les résultats n’ont montré aucune modification du profil de sécurité par rapport à celui de Picato® 500 mcg/g lors de l’utilisation d’un tube pendant deux jours consécutifs sur une surface cutanée de 25 cm2.

Propriétés/Effets

Code ATC: D06BX02
Mécanisme d’action:
Le mécanisme d’action du mébutate d’ingénol dans la kératose actinique n’est pas encore complètement élucidé. Les modèles in vivo et in vitro ont montré qu’un double mécanisme d’action explique les effets du mébutate d’ingénol:
1) cytotoxicité localisée directe
2) stimulation de la réaction inflammatoire caractérisée par l’infiltration de neutrophiles et d’autres cellules immunocompétentes.
Effets pharmacodynamiques:
Les résultats de deux essais cliniques sur les effets biologiques du mébutate d’ingénol ont montré que l'administration topique a induit une nécrose épidermique et une réponse inflammatoire profonde tant dans l'épiderme que dans le derme supérieur de la peau traitée. Cette réponse inflammatoire était caractérisée par l’infiltration de cellules T, de neutrophiles et de macrophages. Une nécrose dans le derme a été rarement observée.
Les profils d'expression des gènes des biopsies de peau des zones traitées suggèrent des réponses inflammatoires et une réponse à une blessure, ce qui est compatible avec les évaluations histologiques.
L'examen non invasif de la peau traitée par microscopie confocale par réflexion a montré que les modifications cutanées induites par le mébutate d’ingénol étaient réversibles, avec une normalisation presque complète de tous les paramètres mesurés le 57e jour après le traitement, ce qui est aussi conforté par les résultats cliniques et les études chez les animaux.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité de Picato® 150 mcg/g appliqué sur le visage ou le cuir chevelu pendant 3 jours consécutifs ont été étudiées dans deux études cliniques, en double aveugle, contrôlées versus véhicule, menées auprès de 547patients adultes. De la même façon, l’efficacité et la sécurité de Picato® 500 mcg /g, appliqué sur le tronc ou les extrémités pendant 2 jours consécutifs ont été étudiées dans deux études cliniques, en double aveugle, contrôlées versus véhicule et qui ont inclus 458 patients adultes. Les patients sont restés dans l’étude pendant une période de suivi de 8 semaines, au cours de laquelle ils sont revenus pour des examens cliniques et des contrôles de sécurité. L’efficacité, mesurée par la proportion de patients présentant une guérison complète et partielle ainsi que par le pourcentage médian de réduction, a été évaluée au 57e jour (voir tableau 1).
Les patients avaient entre 4 et 8 lésions de kératose actinique, typiques sur le plan clinique, visibles, discrètes, non hyperkératosiques et non hypertrophiques situées sur une surface contigüe à traiter de 25 cm2 au niveau du visage ou du cuir chevelu, du tronc ou des extrémités. Lors de chaque jour de traitement prévu, le gel de l’étude a été appliqué sur la totalité de la surface à traiter.
Le taux d’observance a été élevé: 98% des patients ont terminé ces études.
Les patients de l’étude étaient âgés de 34 à 89 ans (moyenne de 64 ans et 66 respectivement pour les deux concentrations) et 94% d’entre eux présentaient une peau de type Fitzpatrick I, II, ou III.
Au 57e jour, les patients traités par Picato® présentaient un taux de guérison complète et partielle plus élevé que les patients traités par le gel de véhicule (p<0.001). Le pourcentage médian de réduction des lésions de kératose actinique était plus élevé dans le groupe traité par le mébutate d’ingénol que dans le groupe véhicule (voir tableau 1).
Tableau 1: Proportion de patients présentant une guérison complète et partielle et pourcentage (%) de réduction des lésions de kératose actinique

La sécurité du traitement de 3 jours par le gel Picato® 150 mcg/g et de 2 jours par Picato 500® mcg /g a été évaluée jusqu’au 57e jour et le mébutate d’ingénol s’est avéré être bien toléré. Tous les effets indésirables et toutes les réactions cutanées locales ont guéri sans séquelles.
Dans les résultats rapportés par les patients, des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur des patients ayant reçu Picato® par rapport aux patients ayant reçu le véhicule. Les scores moyens de satisfaction globale des patients, obtenus au «Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication» (TSQM), ont été plus élevés dans les groupes mébutate d’ingénol que dans les groupes véhicule (p<0.001), ce qui indique que la satisfaction globale était plus élevée.
Efficacité à long terme
Trois études observationnelles prospectives de suivi à long terme sur 1 an ont été réalisées pour évaluer la persistance de l’efficacité, en étudiant la réapparition de lésions de kératose actinique dans le champ traité et la sécurité chez les patients traités par Picato®. Une étude a inclus des patients traités par Picato® 150 mcg/g pendant 3 jours au niveau du visage et du cuir chevelu et deux études ont inclus des patients traités par Picato® 500 mcg/g pendant 2 jours au niveau du tronc et des extrémités. Seuls les patients ayant obtenu une guérison complète au niveau du champ traité à la fin des études de phase III (57e jour) ont été admis dans le suivi à long terme. Les patients ont été examinés tous les 3 mois pendant 12 mois (voir tableau 2).
Tableau 2: Réapparition de lésions de kératose actinique

Risque de progression vers un carcinome spinocellulaire
À la fin (57e jour) des études cliniques réalisées avec le mébutate d’ingénol dans la kératose actinique, le taux de carcinomes spinocellulaires observé dans le champ traité chez les patients ayant reçu le traitement par le gel de mébutate d’ingénol (0,3%, 3 des 1165 patients) a été comparable à celui observé chez les patients traités par le véhicule (0.3%, 2 des 632 patients).
Dans les trois études observationnelles prospectives de suivi à long terme sur 1 an, aucun carcinome spinocellulaire n’a été observé dans le champ traité chez les 184 patients préalablement traités par le mébutate d’ingénol.
Expériences avec plus d’un cycle de traitement
Au cours d’une étude en double aveugle contrôlée contre véhicule, 450 patients présentant chacun 4 à 8 kératoses actiniques sur une surface à traiter de 25 cm2 au niveau du visage ou sur le cuir chevelu ont été soumis à jusqu’à deux cycles de traitement par Picato® à 150 mcg/g. Les patients chez lesquels le premier cycle de traitement n’a pas conduit après 8 semaines à une guérison complète de toutes les kératoses actiniques au niveau du champ traité ont été randomisés pour un cycle de traitement supplémentaire par Picato® ou par le véhicule. Les patients chez lesquels le premier cycle de traitement avait déjà conduit à une guérison complète ont fait l’objet de contrôles après 26 et 44 semaines et ont été randomisés pour le second cycle de traitement s’ils présentaient à nouveau des lésions au niveau du champ traité. L’efficacité a été évaluée chez tous les patients 8 semaines après la randomisation. Le premier cycle de traitement effectué en ouvert a conduit à un taux de guérison complète de 62% (277/450). Les résultats du second cycle de traitement randomisé et mené en aveugle sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Guérison complètea au niveau du champ traité 8 semaines après la randomisation et après 12 mois

Kératose actinique au niveau du visage et du cuir chevelu, utilisation séquentielle avec une cryothérapie
Au cours d’une étude à deux bras, 329 patients adultes présentant une kératose actinique au niveau du visage et du cuir chevelu ont été randomisés pour recevoir un traitement par Picato® gel à 150 mcg/g ou par un véhicule, à chaque fois 3 semaines après une cryothérapie de toutes les lésions visibles au niveau de la surface traitée. L’étude a inclus des patients présentant sur une surface à traiter continue de 25 cm² 4 à 8 kératoses actiniques cliniquement typiques, visibles, isolées et sans hypertrophie ni hyperkératose.
Onze semaines après le début de l’étude, à savoir 8 semaines après l’utilisation de Picato® gel ou du véhicule, le taux de guérison complète était de 61% chez les patients randomisés pour Picato® et de 49% chez les patients randomisés pour le véhicule. Après 12 mois, le taux de guérison complète était respectivement de 31% et de 19% dans ces deux groupes. Dans le groupe sous Picato®, le pourcentage de réduction du nombre de kératoses actiniques était de 83% après 11 semaines et de 57% après 12 mois, tandis qu’il était de 78% après 11 semaines et de 42% après 12 mois dans le groupe recevant le véhicule. Dans le groupe sous Picato®, le nombre moyen de kératoses actiniques était de 5,7 au début de l’étude, de 0,8 après 11 semaines et de 0,9 après 12 mois, contre 5,8, 1,0 et 1,2 aux mêmes moments dans le groupe recevant le véhicule.
Les résultats concernant la sécurité issus de cette étude étaient comparables au profil de sécurité de Picato® gel à 150 mcg/g à titre de monothérapie.
Expérience du traitement sur de plus grandes surfaces
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus véhicule, évaluant l’exposition systémique, le gel de 4 tubes de mébutate d’ingénol à 500 mcg/g a été appliqué pendant 2 jours consécutifs sur une surface contigüe à traiter de 100 cm2. Aucune absorption systémique n’a été mise en évidence.
Le gel Picato® 500 mcg/g a été bien toléré lors d’une application sur une surface à traiter contigüe de 100 cm2 au niveau du tronc et des extrémités.
Patients âgés
Parmi les 1165 patients traités par Picato® au cours des études cliniques sur les kératoses actiniques conduites avec le gel de mébutate d’ingénol, 656 patients (56 %) avaient 65 ans ou plus, tandis que 241 patients (21 %) avaient 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients jeunes et les patients âgés.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique du mébutate d’ingénol et de ses métabolites n’a pas été défini chez l’être humain (voir absorption).
Absorption
Aucune absorption systémique n’a été détectée (pour un seuil de détection de 0,1 ng/ml) lors de l’application de 4 tubes de Picato® 500 mcg/g une fois par jour pendant 2 jours consécutifs sur une surface de 100 cm² sur la partie dorsale de l’avant-bras chez des patients atteints de kératose actinique.
Élimination
Les résultats des études in vitro montrent que le mébutate d’ingénol n’inhibe pas et n’induit pas les isoformes du cytochrome P450 humain.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Les études non cliniques de sécurité montrent que l’application topique du gel de mébutate d’ingénol est bien tolérée. Il existe un potentiel d’irritations cutanées et un risque négligeable de toxicité systémique dans le cadre des conditions d’utilisation recommandées.
Chez le rat, le mébutate d’ingénol n’a pas été associé à des troubles du développement fœtal à des doses i.v. atteignant jusqu’à 5 mcg/kg/jour (30 mcg/m²/jour). Chez le lapin, des malformations ou altérations mineures ont été observées chez les fœtus des femelles traitées, mais les résultats ne permettent pas de conclure à un rapport net avec l’utilisation i.v. du mébutate d’ingénol. Le NOAEL fœtal a été de 1 mcg/kg/jour (12 mcg/m²/jour).

Remarques particulières

Stabilité
Picato® (150 mcg/g et 500 mcg/g) ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Ne pas réutiliser les tubes une fois ouverts.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de la portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2ºC – 8ºC).

Numéro d’autorisation

62763 (Swissmedic)

Présentation

Picato® 150 mcg/g, gel, est disponible dans des boîtes de 3 tubes. (B)
Picato® 500 mcg/g, gel, est disponible dans des boîtes de 2 tubes. (B)

Titulaire de l’autorisation

LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Regensdorf ZH

Mise à jour de l’information

Novembre 2018