CompositionPrincipe actif
FentanylumutFentanylicitras.
Excipients
Arom.:Essence de bergamote et autres,color.:bleu brillant FCF (E 133),Propylenglycolum,Excipiensprocompresso.
Diabétiques
Fentanyl-Acinocontient desdextratesconsistant en93% de glucose monohydrate et 7% demaltodextrine. La teneur totale en glucose par unité est d’environ 1,89 gramme (correspondant à 0,16 unités pain).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité1 comprimé à sucer avec applicateur buccal contient 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1200 µg ou 1600 µg de fentanyl sous forme de 314,2 µg, 628,4 µg, 942,6 µg, 1256,8 µg, 1885,2 µg ou 2513,6 µg de citrate de fentanyl.
Fentanyl-Acinose présente sous forme d’une matrice de poudre comprimée, blanche à blanc cassé, fixée à l’aide de colle alimentaire à un applicateur en plastique radio-opaque incassable sur lequel est inscrit le dosage.
Indications / Possibilités d’emploiFentanyl-Acinoest indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques chez des patients recevant déjà des opioïdes en traitement de fond de leurs douleurs chroniques d’originetumorale.Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.
Sont considérés comme patients sous traitement opioïde de fond ceux qui prennent au moins: 60 mg par jour de morphine par voie orale, 25 microgrammes par heure de fentanyl par voie transdermique, 30 mg par jour d’oxycodone, 8 mg par jour d’hydromorphonepar voie orale ou une dose analgésique équivalente d’un autre opioïde sur une durée d’une semaine ou plus.
Posologie / Mode d’emploiAfin de réduire au minimum les risques d’effets indésirables liés aux opioïdes et de déterminer la dose la plus «efficace» adaptée à un patient, il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durant la période de titration.Le médecin doit prendre en compte le risque potentiel d’utilisation abusive du fentanyl.Tous les patients traités par des opioïdes doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes d’abus et de dépendance.
Les patients traités pour des accès douloureux paroxystiques doivent être informés de ne pas utiliser simultanément deux formulations différentes de fentanyl. Tout médicament contenant du fentanyl prescrit antérieurement pour traiter les douleurs paroxystiques doit être éliminé lors du passage àFentanyl-Acino. Le nombre de dosages différents mis de manière simultanée à disposition du patient doit être réduit au minimum pour éviter les erreurs et un surdosage potentiel.
Toute unité de Fentanyl-Acinonon utilisée et dont le patient n’a plus l’utilité doit être dûment éliminée.
Il faut rappeler aux patients que Fentanyl-Acinodoit impérativement être conservé hors de la portée des enfants.
Mode d’administration
Fentanyl-Acinoest destiné à l’administration par voie buccale. Par conséquent, le comprimé doit être placé contre la face interne de la joue.Àl’aide de l’applicateur, il faut ensuite déplacer le comprimé contre la muqueuse des joues afin d’optimiser le degré d’exposition de la muqueuse au produit.Le comprimé de Fentanyl-Acinodoit être sucésans le mâcher car l’absorption du fentanyl par la muqueuse buccale est rapidepar comparaison avecl’absorption systémique par voie gastro-intestinale. Les patients souffrant de sécheresse buccale peuvent humecter leur muqueuse buccale en buvant un peu d’eau.
L’unité de Fentanyl-Acinodoit être appliquée en un intervalle de 15 minutes. Si des signes d’effets opioïdes excessifs apparaissent avant que le comprimé de Fentanyl-Acinonesoit entièrement dissout, celui-ci devra être immédiatement retiré de la bouche et il devra être envisagé de réduire les doses ultérieures.
Adultes
Adaptation posologique et traitement d’entretien
Il convient de déterminer individuellement la posologie efficace de Fentanyl-Acinopour chaque patient, c’est-à-dire la dose produisant un effet analgésique suffisant avec un minimum d’effets indésirables. Lors des études cliniques, il n’a pas été possible de prédire la dose efficace de Fentanyl-Acinopour le traitement des accès douloureux paroxystiques en fonction de la dose quotidienne du traitement d’entretien opioïde.
a)Titration
Avant de déterminer la posologie de Fentanyl-Acinochez un patient, il est nécessaire de s’assurer que ses douleurs chroniques sont contrôlées par un traitement opioïde et qu’il ne présente pas plus de 3 accès douloureux paroxystiques par jour.
La dose initiale de Fentanyl-Acinodoit être de 200 microgrammes, avec augmentation de la posologie, si nécessaire, au moyen de la gamme de dosages disponibles (200, 400, 600, 800, 1200 et 1600 microgrammes). Les patients doivent être surveillésattentivementjusqu’à obtention de la dose procurant une analgésie efficace et des effets indésirables acceptables, avec une seule unité de Fentanyl-Acinopar accès douloureux paroxystique. Cette dose est définie comme étant la dose efficace.
Durant la titration, si une analgésie satisfaisante n’est pas obtenue dans les 30 minutes suivant le début de l’application du premier comprimé à sucer (c’est-à-dire 15 minutes après absorption complète d’une unité de Fentanyl-Acino), une seconde unité de Fentanyl-Acinodu même dosage pourra être utilisée. Il ne faut pas utiliser plus de deux unités de Fentanyl-Acinopour traiter un même accès douloureux paroxystique. Avec le dosage de 1600 microgrammes, il ne sera vraisemblablement nécessaire d’administrer une seconde dose que chez une minorité de patients.
Si le traitement de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs requiert plus d’une unité de Fentanyl-Acinopar accès, il convient d’envisager de passer au dosage immédiatement supérieurdisponible.
Lors de laphase detitration, les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre accès douloureux paroxystique parFentanyl-Acino.
Ajustement de la dose
Dose initiale 200 microgrammes
1.Le patient appliqueFentanyl-Acinodurant un intervalle de 15 minutes.
2.Le patient attend encore 15 minutes supplémentaires. En cas d’effet analgésique insuffisant, le patient prend une deuxième unité de Fentanyl-Acinodu même dosage.
3.Le patient teste la même dose de Fentanyl-Acinolors de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs.
Une unité de Fentanyl-Acinoa-t-elle pu soulager les douleurs du patient de façon satisfaisante?
OUI
Dose efficace déterminée.
Non
Utiliser le dosage immédiatement supérieur*.
* Dosages disponibles: 200, 400, 600, 800, 1200 et 1600 microgrammes.
b)Traitement d’entretien
Une fois la dose efficace établie (c’est-à-direlorsqu’un accès douloureux paroxystique est efficacement traité par une seule unité, en moyenne), les patients doivent utiliser cette dose et limiter leur consommation à un maximum de trois unités de Fentanyl-Acinopar jour.
Durant le traitement d’entretien, les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre accès douloureux paroxystique parFentanyl-Acino.
Les patients doivent être surveillés par un professionnel de santé afin de veiller à ce que la consommation maximale de trois unités de Fentanyl-Acinopar jour ne soit pas dépassée.
Les accès douloureux paroxystiques peuvent varier en intensité. Le cas échéant, un second comprimé à sucer de Fentanyl-Acinodu même dosage peut être administré 30 minutes suivant la prise de la première unité. Si un second comprimé de Fentanyl-Acinos’est avéré nécessaire lors de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs, la dose d’entretien habituelle devra être réajustée (voir ci-dessous).
Réajustement de la dose
La dose d’entretien de Fentanyl-Acinodoit être augmentée si plusieurs épisodes douloureux consécutifs ne peuvent être traités efficacement au moyen d’un seul comprimé à sucer. Pour le réajustement de la dose, les mêmes principes que ceux décrits sous «a) Titration» s’appliquent.
Si les patients présentent plus de 3 accès douloureux paroxystiques par jour, il peut être nécessaire de réévaluer la dose de l’opioïde à durée d’action prolongée utilisé pour le traitement des douleurs chroniques. Si celle-ci est augmentée, il peut être nécessaire de réajuster la dose de Fentanyl-Acinoutilisée pour traiter les accès douloureux paroxystiques.
Tout réajustement de la posologie du traitement analgésique doit impérativement être surveillé par un professionnel de santé.
Arrêt du traitement
Lorsque le traitement des douleurs paroxystiques parFentanyl-Acinone s’avère plus nécessaire, celui-ci peut généralement êtrearrêtéimmédiatement, mais uniquement chez les patients poursuivant leur traitement opioïde à long terme contre les douleurs chroniques.
En revanche, en cas de suspension de la totalité du traitement opioïde, le protocole d’arrêt progressif des opioïdes doit tenir compte de la posologie de Fentanyl-Acinopour éviter l’apparition éventuelle de symptômes d’un sevrage brutal.
Utilisation chez le sujet âgé
Les sujets âgés se sont avérés plus sensibles aux effets du fentanyl administré par voie intraveineuse. Par conséquent, la titration impose des précautions particulières chez ces patients. Le fentanyl est éliminé plus lentement chez le sujet âgé et sa demi-vie terminale d’élimination est plus longue, ce qui peut entraîner une accumulation du principe actif et majorer les risques d’effets indésirables.
Aucune étude clinique spécifique n’a été menée avecFentanyl-Acinochez le sujet âgé.Au cours des études cliniques,on a cependant observéque les patients âgés de plus de 65 ans nécessitaient des doses de Fentanyl-Acinoplus bassespermettant de soulager efficacement les accès douloureux paroxystiques.
Utilisation chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique ourénale
Il convient d’être particulièrement prudent durant la phase de titration chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale ou hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Enfants dès 16 ans
Voir la posologie pour adultes.
Enfants de 2 à 16 ans
Les données cliniques relatives à l’utilisation de Fentanyl-Acinochez les enfants sous traitement de fond opioïde sont limitées (voir sous «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»). L’innocuité et l’efficacité chez les enfants de moins de 16 ans n’ont pas été démontrées. Aussi, l’utilisation de Fentanyl-Acinochez les patients de cette catégoried’âge n’est pas recommandée.
Contre-indicationsHypersensibilité au fentanyl ou à l’un des excipients.
Patients ne recevant pas de traitement opioïde de fond (voir «Indications/Possibilités d’emploi»), en raison d’un risque accru de dépression respiratoire.
Traitement de douleurs aiguës autres que les accès douloureux paroxystiques (p. ex. les douleurs postopératoires, les maux de têteetla migraine).
Administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)ou utilisation de Fentanyl-Acino dans les deux semaines suivant l’arrêt d’un traitement par IMAO.
Insuffisance respiratoire sévère oumaladies pulmonairesobstructivessévères.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ne recevant pas de traitement opioïde de fond en raison d’un risque accru de dépression respiratoire et de décès.
Mises en garde et précautionsIl est impératif d’informer les patients et les soignantsque Fentanyl-Acinocontient unprincipeactifà une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Des cas de décès d’enfants ayant ingéréFentanyl-Acinopar erreur ont été rapportés.
Les patients et les soignants doivent conserver toutes les unités hors de portée des enfants et éliminer de façon conforme les unités ouvertes ou non utilisées.Chez tout patientambulatoire, il est recommandé d’évaluer les éventuels risques d’exposition accidentelle d’enfants au médicament.
Il est important que le traitement opioïde de fond utilisé pour traiter la douleur chronique du patient soit stabilisé avant d’instaurer le traitement parFentanyl-Acinoet que le patient continue son traitement opioïde de fond parallèlement à la prise de Fentanyl-Acino.
Comme pour tous les opioïdes, une tolérance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles de se développer lors de l’administration de fentanyl. Cependant, la toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l’utilisation thérapeutique des opioïdes.Ce risque est faible chez les patients cancéreux souffrant de douleurs paroxystiques, toutefois il peut devenir non négligeable chez les patients ayant des antécédents d’abus de médicaments, de drogues ou d’alcool.
Tous les patients sous traitement opioïde doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes d’abus ou de dépendance.
Comme pour tous les opioïdes, l’utilisation de Fentanyl-Acinoexpose à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. Une prudence particulière est recommandée lors de la titration de Fentanyl-Acinochez des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive non sévère ou toute autre pathologiepréexistanteles prédisposant à une dépression respiratoire car chez ces patients, même administré aux doses thérapeutiques normales,Fentanyl-Acinopeut aggraver les troubles respiratoires jusqu’à provoquer une insuffisance respiratoire.
Fentanyl-Acinodoit être administré avec une extrême prudence chez les patients particulièrement sensibles aux effets intracrâniens d’une rétention de gaz carbonique, par exemple chez les patients présentant des signes d’hypertension intracrânienne ou des troubles de la conscience.
Les opioïdes pouvant masquer l’évolution clinique en cas de traumatisme crânien, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu’en cas de nécessité clinique absolue.
Administré par voie intraveineuse, le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Par conséquent,Fentanyl-Acinodoit être utilisé avec prudence en cas debradyarythmie.
En outre,Fentanyl-Acinodoit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique ou rénale car on ne connaît pas l’influence d’un dysfonctionnement hépatique ou rénal sur la pharmacocinétique du fentanyl. Toutefois, en cas d’administration intraveineuse, la clairance du fentanyl est altérée par l’insuffisance hépatique ou rénale, en raison de modifications affectant la clairance métabolique et les protéines plasmatiques. L’insuffisance hépatique ou rénale peut augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé par voie buccale et diminuer sa clairance systémique, entraînant ainsi des effets opioïdes accrus et prolongés. Une prudence particulière est donc de rigueur lorsde la phase de titration chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.
Une prudence particulière s’impose chez les patients atteints d’hypovolémie et d’hypertension.
Les patients souffrant de rares anomalies héréditaires telles que l’intolérance au fructose/galactose, la malabsorption du glucose/galactose ou le déficit en saccharaseisomaltasene doivent pas utiliser ce médicament.
Une hygiène buccale normale est recommandée pour diminuer les effets nocifs potentiels sur les dents.Fentanyl-Acinocontenant 2 grammes de sucre, une utilisation fréquente peut augmenter le risque de dégâts dentaires. De plus, la sécheresse buccale induite par l’utilisation d’un médicament opioïde peut contribuer à accroître ce risque.
Il est conseillé de réduire la posologie des patients âgés ou affaiblis. Doser prudemment les opioïdes chez les patients porteurs des maladies suivantes: hypothyroïdie non traitée, pneumopathie, réserve respiratoire réduite, alcoolisme, insuffisance hépatique ou rénale. Ces patients nécessitentégalementune plus longue surveillance postopératoire.
InteractionsLe fentanyl est métabolisé par l’isoenzymeCYP3A4 dans le foie et la muqueuse intestinale. Les inhibiteurs puissants de cetteisoenzyme, comme les antibiotiques dérivés des macrolides (comme p. ex. l’érythromycine), les antimycotiquesazolés(comme p. ex. lekétoconazole, l’itraconazoleet lefluconazole) et certains inhibiteurs des protéases (comme p. ex. leritonavir), sont susceptibles d’augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé par voie buccale et de diminuer également sa clairance systémique, provoquant ainsi des effets opioïdes accrus et prolongés. Des effets similaires pourraient être observés après ingestion concomitante de jus de pamplemousse, connu pour inhiber le CYP3A4. La prudence est donc de rigueur lors de l’administration concomitante de fentanyl avec des inhibiteurs du CYP3A4.
L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut potentiellement diminuer l’efficacité de Fentanyl-Acino.
L’administration concomitante de Fentanyl-Acinoet d’autres dépresseurs du SNC (autres opioïdes, sédatifs ou hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants, antihistaminiques sédatifs ou alcool) peut entraîner un effet sédatif supplémentaire.
Des symptômes de sevrage peuvent survenir après l’administration d’antagonistes desopioïdes,p. ex.lanaloxone,ou d’antalgiques agonistes/antagonistes mixtes (p. ex.:pentazocine,butorphanol,buprénorphine,nalbuphine).
Grossesse / AllaitementUtilisation pendant la grossesse
Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du fentanyl durant la grossesse. Les expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Les analgésiques opioïdes peuvent entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.Fentanyl-Acinone doit être utilisé chez la femme enceinte que s’il s’avère manifestement nécessaire.
Il est déconseillé d’utiliserFentanyl-Acinopendant l’accouchement car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut entraîner une insuffisance respiratoire chez lefœtus. Le taux de passagetransplacentaireest de 0,44 (rapport fœtus : mère: 1,00:2,27).
Utilisation pendant l’allaitement
Le fentanyl est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter en période de traitementparFentanyl-Acinoen raison de la possibilité de sédation et/ou de dépression respiratoire chez le nourrisson. L’allaitement ne doit pas être repris avant au moins 48 heures après la dernière administration de fentanyl.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesFentanyl-Acino, comme les autres opioïdes puissants, altère les facultés psychiques et/ou physiques nécessaires à l’exécution de tâches qui peuvent se révéler dangereuses (conduite de véhicules ou utilisation de machines).
Il faut déconseiller aux patients de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines siFentanyl-Acinoprovoque chez eux de la somnolence, des vertiges, une vision floue ou double.
Effets indésirablesLes effets indésirables observés avecFentanyl-Acinosont les effets secondaires typiques des opioïdes. Le plus souvent, ils disparaissent ou diminuent d’intensité avec la poursuite du traitement parFentanyl-Acinoet l’obtention de la posologie adéquate. Ces effets opioïdes doivent être anticipés et pris en charge de façon appropriée.
Les études cliniques menées avecFentanyl-Acinoayant eu pour but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du produit dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, les patients inclus ont reçu en même temps d’autres opioïdes, p. ex.morphine à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique,pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n’est pas possible d’isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement parFentanyl-Acino.
Lors des études cliniques incluant 659 patients ayant reçuFentanyl-Acino, les effets indésirables dont l’imputabilité au produit a été jugée au moins possible ont été les suivants (très fréquents >10%; fréquents >1 à 10%; occasionnels >0,1 à 1%):
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels:soif
Troubles du système nerveux
Fréquents:anxiété, confusion, vertiges, sécheresse buccale, insomnie, somnolence
Occasionnels:anomalies de la coordination,rêves anormaux, troubles de la pensée, agitation, amnésie, ataxie, paresthésies péribuccales, diminution des réflexes, délire,dépersonnalisation, dépression, labilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, hyperesthésie,hypokinésie,myoclonie, stupeur
Organes des sens
Fréquents:troubles de la vision
Occasionnels:dysgueusie
Troubles cardiaques
Occasionnels:hypotension*, tachycardie
Troubles vasculaires
Occasionnels:vasodilatation
Organes respiratoires
Fréquents:dyspnée
Occasionnels: asthme, hypoventilation*, pharyngite, insuffisance respiratoire*
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées/vomissements
Fréquents: constipation, dyspepsie
Occasionnels:perte de poids, chéilite, dysphagie, éructations, flatulences, gingivite, saignement gingival,hypersalivation, occlusion intestinale, ictère, ulcérationsbuccales, stomatite, troubles linguaux
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents:prurit, sueurs
Occasionnels:érythème, urticaire
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels:rétention urinaire
Corps entier
Fréquents:asthénie, céphalées
Occasionnels:augmentation du volume de l’abdomen, douleurs abdominales, blessures accidentelles, effets résiduels excessifs, malaise
* Les effets indésirables les plus graves pour tous les opioïdes sont l’insuffisance respiratoire (pouvant aboutir à l’apnée ou arrêt respiratoire), l’insuffisance circulatoire, l’hypotension et le choc. Tous les patients doivent être attentivement suivis afin de détecter d’éventuels symptômes d’insuffisance respiratoire.
Après la mise sur le marché, les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés dans le cadre des études cliniques et durant la phase de surveillance post-marketing:
Troubles du système immunitaire
Fréquence non connue: réactions anaphylactiques, œdèmes de la langue, œdème des lèvres
Troubles du système nerveux
Fréquents:perte de conscience, sensation de vertige, convulsions, sédation
Occasionnels:coma, troubles de l’élocution
Organes respiratoires
Fréquence non connue:œdème du pharynx
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnels:iléus, caries
Fréquence non connue:perte dentaire, retrait gingival
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Occasionnels:réactions au site d’administration telles que saignement des gencives, irritation, douleurs et ulcération
SurdosageLes symptômesauxquels il faut s’attendreen cas de surdosage parFentanyl-Acinosont de même nature que ceux observés après l’administration intraveineuse de fentanyl ou d’autres opioïdes, et résultent d’unepotentialisationde son action pharmacologique. Les effets indésirables les plus graves sont l’altération de l’état de conscience, la perte de conscience, le coma, la défaillance cardiovasculaire, la dépression respiratoire, la détresse respiratoire et l’arrêt respiratoire pouvant entraîner la mort.
Les mesures à prendre immédiatement en présence d’un surdosage opioïde consistent à retirer immédiatement l’unité d’Fentanyl-Acinode la bouche du patient si elle s’y trouve encore, à l’aide de l’applicateur, assurer la perméabilité des voies respiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son étatventilatoireet circulatoire. Instaurer,si nécessaire,une ventilation assistée.
Le traitement du surdosage chez une personne qui n’a jamais reçu de traitement opioïde (ingestion accidentelle), nécessite de mettre en place une voie d’abord veineux etd’administrer de lanaloxoneou un autre antagoniste des opioïdes, selon l’état clinique. Ladurée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l’antagoniste opioïde (p. ex., la demi-vie de lanaloxoneest comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l’administration de l’antidote. Pour plus de détails sur le mode d’emploi de l’antagoniste opioïde utilisé, se référer à l’information professionnelle en question.
En cas de surdosage chez les patients recevant un traitement de fond opioïde, mettre en place une voie d’abord veineux. Dans certains cas, l’utilisation judicieuse denaloxoneou d’autres antagonistes des opioïdes peut être justifiée, mais elle expose au risque de déclenchement d’un syndrome de sevrage aigu.
Bien qu’il n’ait jamais été décrit de rigidité musculaire associée à la dépression respiratoire après administration de Fentanyl-Acino, un tel phénomène est possible avec le fentanyl ou d’autres opioïdes. Si une telle rigidité musculaire apparaît, il faudra instaurer une ventilation assistée, administrer un antagoniste des opioïdes et, en dernier recours, un myorelaxant.
Propriétés / EffetsCode ATC: N02AB03
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique/Efficacité clinique
Le fentanyl, agoniste opioïde pur, agit essentiellement sur les récepteurs opioïdes µ du cerveau, de la moelle épinière et des muscles lisses. L’effet thérapeutique s’exerce essentiellement au niveau du système nerveux central (SNC). L’analgésie représente l’effet pharmacologique clinique le plus utile résultant de l’interaction du fentanyl sur les récepteurs opioïdes µ. Cet effet est corrélé aux taux sanguins circulants du fentanyl, à condition de tenir compte du délai de pénétration dans le SNC et du délai de disparition du SNC (phénomène dont la demi-vie est de 3 à 5 minutes). Chez les sujets n’ayant jamais reçu de traitement opioïde, l’effet analgésique apparaît à des concentrations sanguines de 1 à 2ng/ml, alors que l’effet anesthésique chirurgical associé à une profonde dépression respiratoire se produit à des concentrations de 10 à 20ng/ml.
Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables d’opioïdes, le soulagement des accès douloureux paroxystiques induit parFentanyl-Acinoa été significativement supérieur à celui d’un placebo, 15, 30, 45 et 60 minutes après le début de l’administration.
Les effets secondaires des opioïdes sont notamment une augmentation du tonus et une diminution des contractions des muscles lisses du tractus gastro-intestinal. Ces deux phénomènes allongent la durée du transit intestinal et peuvent être responsables de la constipation liée aux opioïdes.
Bien que les opioïdes augmentent généralement le tonus des muscles lisses des voies urinaires, l’effet global est variable: dans certains cas, ils provoquent un besoin impérieux d’uriner et dans d’autres cas une dysurie.
Tous les agonistes des récepteurs opioïdes µ, y compris le fentanyl, induisent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients présentant des douleurs et chez ceux qui reçoivent un traitement opioïde de fond car une tolérance à la dépression respiratoire et aux autres effets opioïdesapparaît. Chez les patients n’ayant pas développé de tolérance, les effets maximaux sur le tractus respiratoire apparaissent généralement 15 à 30 minutes après le début de l’administration de Fentanyl-Acinoet peuvent se prolonger plusieurs heures.
On ne dispose que d’une expérience limitée relative à l’utilisation de Fentanyl-Acinochez les enfants de moins de 16 ans. Dans le cadre d’une étude clinique, 15 enfants (sur 38) âgés de 5 à 15 ans, souffrant de douleurs paroxystiques et recevant un traitement de fond opioïde, ont été traités parFentanyl-Acino. Cette étude était néanmoins de trop faible envergure pour permettre de caractériser l’innocuité et l’efficacité du principe actif chez les patients de ce groupe.
PharmacocinétiqueGénéralités
Le fentanyl est une substance très lipophile. Il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.
Absorption
La pharmacocinétique de l’absorption du fentanyl libéré parFentanyl-Acinocomprend une absorption initiale rapide à partir de la muqueuse buccale et une absorption plus lente du fentanyl dégluti, à partir du tractus gastro-intestinal. Environ 25% de la dose totalede Fentanyl-Acinosont rapidement absorbés par la muqueuse buccale. Le reste de la dose totale,soit 75%,est dégluti avec la salive et ensuite lentement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette fraction (soit 25% de la dose totale) échappe à l’élimination lors du premier passage hépatique et intestinal et devient disponible sur le plan systémique. La biodisponibilité absolue par rapport à du fentanyl administré par voie intraveineuse est d’environ 50%, se répartissant en parts égales entre l’absorptiontransmuqueuserapide et l’absorption gastro-intestinale plus lente. Après administration de Fentanyl-Acino(de 200 à 1600 microgrammes), la valeur delaCmaxse situe entre 0,39 et 2,51ng/ml. LeTmaxest compris entre 20 et 40 minutes suivant la prise d’une unité de Fentanyl-Acino(valeurs extrêmes: 20 et 480 minutes).
Distribution
Les expérimentations animales montrent que le fentanyl se répartit rapidement dans le cerveau, lecœur, les poumons, les reins et la rate, puis est redistribué de façon plus lente vers les muscles et le tissu adipeux. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80–85%, cette liaison impliquant essentiellement l’alpha-1glycoprotéine acide,mais également, dans une certaine mesure, l’albumine et les lipoprotéines. L’acidose augmente la fraction libre de fentanyl. Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est de 4 l/kg.
Métabolisme
Le fentanyl est métabolisé ennorfentanyldans le foie et la muqueuse intestinale sous l’effet du CYP3A4. Lors des expérimentations animales, lenorfentanyln’a pas montré d’effet pharmacologique. Plus de 90% de la dose de fentanyl administrée sont éliminés par biotransformation en métabolites Ndésalkyléset hydroxylés inactifs.
Élimination
Moins de 7% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et seul environ 1% est excrété sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l’excrétion fécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl est de 0,5 l/h/kg (extrêmes: 0,3–0,7 l/h/kg). Après administrationde Fentanyl-Acino, la demi-vie d’élimination terminale est d’environ 7 heures.
Linéarité/non linéarité
Pour la gamme de dosages disponibles (200 à 1600 microgrammes), les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl sont dose-dépendants.
Enfants
Dans le cadre d’une étude clinique, 15 enfants âgés de 5 à 15 ans, souffrant de douleurs paroxystiques et recevant un traitement de fond opioïde, ont été traités parFentanyl-Acinoà des doses comprises entre 200 et 600 microgrammes. Les valeurs del’ASCcalculées à partir des concentrations mesurées étaient chez les jeunes enfants deux fois plus élevées que chez les adolescents (5,25 versus 2,65ng·h/ml) et quatre fois plus élevées que chez les adultes (5,25 versus 1,20ng·h/ml). En tenant compte du poids corporel, la clairance et le volume de distribution étaient comparables pour toutes cescatégoriesd’âge.
Données précliniquesLes données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et degénotoxicitén’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’homme.
Toxicologie de la reproduction
Les études sur le développementembryofœtalconduites chez le rat et le lapin à des doses sous-cutanées de 100 ou 250 µg/kg n’ont révélé aucune malformation ou modification du développement en cas d’administration pendant la période d’organogenèse.
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, un effetmédiépar les mâles a été observé à forte dose (300 µg/kg/jour) qui concordait avec les effets sédatifs du fentanyl dans le cadre de l’expérimentation.
Lors d’études portant sur le développement prénatalet postnatal chez le rat, une diminution significative de la survie des ratons a été observées à des doses clairementmaternotoxiquesdu principe actif. De plus, l’administration de dosesmaternotoxiquesa entraîné chez les animaux de la génération F1 un retard du développement physique, des troubles des fonctions sensorielles, des réflexes et du comportement. Ces effets peuvent être la conséquence indirecte d’une modification des soins maternels et/ou d’une diminution de la production de lait ou ils peuvent être imputés à un effet direct du fentanyl sur les ratons.
Cancérogénicité
Les études de cancérogénicité (test alternatif chez la souris transgénique Tg.AC durant 26 semaines; étude par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) ne montrent pas de résultats suggérant un potentiel oncogène.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «à utiliser jusqu’à» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Ne pasconserverau-dessus de30°C. Le médicament doit toujours être tenu hors de la portée et de la vue des enfants, avant comme après son utilisation.
Remarques concernant la manipulation
Les comprimés à sucer comportant encore des restes de principe actif ne doivent jamais être jetés ou égarés. Les médicaments utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation nationale en vigueur.
Numéro d’autorisation62’767(Swissmedic).
PrésentationFentanyl-Acino 200 µgcomprimés à sucer:emballages de3et 30 doses unitaires(A+).
Fentanyl-Acino400 µgcomprimés à sucer:emballages de3et 30 doses unitaires (A+).
Fentanyl-Acino600 µgcomprimés à sucer:emballages de3et 30doses unitaires (A+).
Fentanyl-Acino800 µgcomprimés à sucer:emballages de3et 30 doses unitaires (A+).
Fentanyl-Acino1200 µgcomprimés à sucer:emballages de3et 30 doses unitaires (A+).
Fentanyl-Acino1600 µgcomprimés à sucer:emballages de3et 30doses unitaires (A+).
Titulaire de l’autorisationAcinoPharma AG,Liesberg
Mise à jour de l’informationDécembre 2010.
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