ch.oddb.org
 
Apotheken | Hôpital | Interactions | LiMA | Médecin | Médicaments | Services | T. de l'Autorisation
Information professionnelle sur Vipidia®:Takeda Pharma AG
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Benzoate d'alogliptine.
Excipients
Excipiens pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Vipidia est indiqué en plus d'un changement d'habitudes alimentaires et d'exercice physique chez les patients atteints de diabète de type 2:
·en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline (avec ou sans metformine), si ces substances actives prises seules ne permettent pas de parvenir à un contrôle suffisant de la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Vipidia peut être pris une fois par jour avant ou pendant le premier repas. Les comprimés doivent être avalés avec de l'eau, sans les croquer.
En cas d'omission d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Il ne faut toutefois pas prendre de double dose le même jour.
Adultes (≥18 ans)
La dose recommandée est de 25 mg d'alogliptine une fois par jour en association avec de la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline.
Lorsque l'alogliptine est associée à la metformine, il est possible de maintenir la dose de metformine utilisée jusqu'alors.
Lorsque l'alogliptine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, il faut envisager de diminuer la dose du sulfamide ou de l'insuline afin de réduire les risques d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Les données concernant la sécurité et l'efficacité de l'alogliptine utilisée en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant sont limitées.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère insuffisance rénale (clairance de la créatinine (CrCl) > 60 ml/min ou taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 60 ml/min/1.73 m2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl 30-60 ml/min ou eGFR entre 30 et 60 ml/min/1.73 m2), la dose recommandée est de 12.5 mg d'alogliptine par jour.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (CrCl < 30ml/min ou eGFR < 30 ml/min/1.73 m2, y compris les patients sous dialyse), la dose recommandée est de 6.25 mg d'alogliptine par jour.
Chez les patients dialysés, Vipidia peut être administré sans tenir compte du moment de la dialyse.
L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, y compris les patients sous dialyse, est limitée. L'alogliptine n'a pas été évaluée chez les patients traités par dialyse péritonéale. Vipidia doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale, dialysés ou non (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Il est recommandé d'évaluer régulièrement la fonction rénale avant l'instauration d'un traitement par Vipidia et, par la suite, à intervalles réguliers (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child-Pugh de 5 à 9). L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9), son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Sur tous les patients (n=14'779) qui ont été traités par alogliptine dans les études cliniques de sécurité et d'efficacité, 224 patients (2.4%) étaient âgés ≥75 ans. Chez ces patients, la posologie d'alogliptine doit être adaptée à la fonction rénale. En particulier au début du traitement, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite afin de détecter les événements indésirables.
Enfants et adolescents
Il n'existe pas de données concernant la sécurité et l'efficacité de Vipidia chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Vipidia ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Utilisation avec d'autres médicaments antihyperglycémiants, risque d'hypoglycémie
Dans les études cliniques, des hypoglycémies sous l'alogliptine se sont produites approximativement à la même fréquence qu'en cas d'administration d'un placebo (voir «Effets indésirables»). Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l'alogliptine était associée à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (avec ou sans metformine).
Lorsque l'alogliptine est employée en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, il faut vérifier au préalable la dose du sulfamide/de l'insuline et la réduire le cas échéant afin de prévenir un risque accru d'hypoglycémies.
Insuffisance rénale
Un ajustement posologique de l'alogliptine est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou une insuffisance rénale terminale (y compris nécessitant une dialyse) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La fonction rénale doit être évaluée avant l'instauration du traitement puis, par la suite, à intervalles réguliers.
Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère et terminale présentaient un risque plus élevé d'infections urinaires sous alogliptine que sous placebo.
Effets hépatiques
Des cas de dysfonction hépatique, y compris d'insuffisance hépatique, ont été rapportés après commercialisation. Un lien de cause à effet avec la prise d'alogliptine ne peu être entièrement exclu. Les patients doivent être examinés a la recherche de possibles anomalies de la fonction hépatique. En cas d'anomalie sans explication causale, le traitement avec l'alogliptine devrait être terminé immédiatement.
Insuffisance hépatique
L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh > 9), son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance cardiaque
Les données disponibles concernant le traitement par alogliptine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle III selon la classification NYHA sont limitées. Chez ces patients, l'alogliptine doit être utilisée avec prudence.
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l'alogliptine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle IV selon la classification NYHA. Chez ces patients, l'alogliptine n'est pas recommandée.
Réactions d'hypersensibilité
De graves réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, angioœdèmes et lésions cutanées sévères (dont syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées pour Vipidia. En cas d'apparition d'une telle réaction, le traitement doit être immédiatement interrompu. Vipidia ne doit être employé qu'en prenant de grandes précautions chez les patients ayant déjà présenté une réaction de type angioœdème à un autre inhibiteur de la DPP-4. On ignore si ces patients présentent un risque accru de développer d'autres réactions de ce type.
Pemphigoïde bulleuse
Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients prenant des inhibiteurs de DPP4 après leur mise sur le marché. Il faut conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils développent des boursouflures ou des érosions de la peau sous traitement par Vipidia. Si une pemphigoïde bulleuse est suspectée, Vipidia doit être arrêté.
Pancréatite aiguë
Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés sous Vipidia. Après l'instauration du traitement, les patients doivent être soigneusement surveillés afin de détecter tout signe de pancréatite. En cas de pancréatite, le traitement par Vipidia doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié entrepris. On ignore si les patients présentant des antécédents de pancréatite ont un risque accru de développer une pancréatite pendant le traitement par Vipidia.
Myopathie/Rhabdomyolyse
La myopathie a été signalée en association avec l'utilisation de Vipidia, qui se manifeste par des douleurs, une faiblesse ou une sensibilité musculaires associées à une élévation marquée de la créatine kinase (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure normale). La myopathie peut parfois prendre la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à la myoglobinurie, et les décès ont rarement été enregistrés.
Les médecins doivent prescrire Vipidia avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Un taux de créatine kinase doit être déterminé avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·Limitation de la fonction rénale
·Hypothyroïdie non contrôlée
·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
·Dépendance à l'alcool
·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse
·Genre féminin
Dans de telles situations, le risque du traitement doit être considéré par rapport au bénéfice potentiel.
Critères macro vasculaires
Lors d'une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE), l'alogliptine combinée à un traitement standard n'a pas entraîné de hausse des événements cardiovasculaires (Major Acute Cardiac Events = MACE) par rapport au placebo.

Interactions

L'alogliptine présente un faible potentiel d'interactions avec les autres médicaments administrés en même temps.
Elle est principalement excrétée dans les urines sous forme inchangée. Son métabolisme par le système enzymatique du cytochrome CYP P450 est négligeable (voir «Pharmacocinétique»). En outre, aux concentrations obtenues avec la dose recommandée de 25 mg, l'alogliptine n'entraîne ni induction, ni inhibition des principales isoformes du CYP450 humain. En conséquence, aucune interaction entre l'alogliptine et les substances qui induisent ou inhibent les enzymes du cytochrome P450 ou constituent des substrats connus des enzymes du cytochrome P450 n'est attendue. Par ailleurs, les données cliniques ne suggèrent aucune interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine p. De même, les essais cliniques n'ont fait état d'aucune interaction entre l'alogliptine et d'autres médicaments également éliminés par le rein.
Effets d'autres médicaments sur l'alogliptine
Les données cliniques montrent l'absence d'interactions lorsque l'alogliptine est administrée en même temps que du gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8/9), du fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9), du kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), de la cyclosporine (un inhibiteur de la glycoprotéine p) ou du voglibose (un inhibiteur de l'alpha-glucosidase).
Les résultats des études cliniques ne suggèrent par ailleurs aucun effet pertinent de la digoxine, de la metformine, de la cimétidine, de la pioglitazone et de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique de l'alogliptine.
Effets de l'alogliptine sur d'autres médicaments
Dans les études cliniques, l'alogliptine n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des médicaments suivants (ou de leurs métabolites actifs) qui sont métabolisés par une isoenzyme CYP ou éliminés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces: la caféine (un substrat du CYP1A2), la (R)warfarine (un substrat du CYP1A2), la pioglitazone (un substrat du CYP2C8), le glyburide (un substrat du CYP2C9), la tolbutamide (un substrat du CYP2C9), la (S)warfarine (un substrat du CYP2C9), la dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6), l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4), le midazolam (un substrat du CYP3A4), un contraceptif oral (noréthindrone et éthinylestradiol, substrats du CYP3A4), la digoxine (un substrat de la glycoprotéine p), la fexofénadine (un substrat de la glycoprotéine p), la metformine (un substrat du système de transport cationique organique 2) et la cimétidine (un inhibiteur du système de transport cationique organique 2).
Chez des sujets sains, l'alogliptine n'a pas eu d'effet sur le temps de prothrombine (PT) ni sur le rapport normalisé international (INR) lorsqu'elle a été administrée de manière concomitante avec la warfarine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'alogliptine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Les études sur la reproduction menées chez l'animal ne pouvant pas toujours être rapportées à l'être humain, Vipidia ne doit être utilisé durant la grossesse que si cela est absolument nécessaire (voir «Données précliniques»).
Allaitement
Les études chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'alogliptine dans le lait des mammifères (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson ne peut donc être exclu.
Dans la mesure où l'on ne sait pas si l'alogliptine est excrétée dans le lait maternel, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Vipidia.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée dans ce domaine.
Concernant l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines, il faut savoir que, dans le cadre d'un traitement par Vipidia, des hypoglycémies accompagnées des symptômes typiques peuvent survenir.

Effets indésirables

On dispose de données issues de 13 études cliniques menées auprès d'un total d'environ 9'400 patients atteints de diabète de type 2 sur l'utilisation de Vipidia.
De plus, une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5'380 patients souffrant de diabète de type 2 et ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu. Lors de cette étude, 2'701 patients ont été randomisés dans le groupe alogliptine et 2'679 dans le groupe placebo. Globalement, l'incidence des événements indésirables était comparable sous alogliptine 25 mg/jour, alogliptine 12.5 mg/jour et placebo.
L'effet indésirable le plus fréquemment observé sous alogliptine 25 mg lors des études cliniques était les céphalées.
Les fréquences indiquées ci-dessous sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
Alogliptine en monothérapie
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: myalgie.
Alogliptine et metformine
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, éruption cutanée.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs musculosquelettiques.
Alogliptine et sulfamide hypoglycémiant
Infections et infestations
Fréquents: influenza.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, éruption cutanée.
Alogliptine et insuline, avec ou sans metformine
Infections et infestations
Fréquents: rhinopharyngite.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dorsales.
Effets indésirables après commercialisation
Le tableau ci-dessous indique d'autres effets indésirables qui ont été rapportés spontanément après la commercialisation. Leur fréquence est définie comme indéterminée (des estimations étant impossibles compte tenu des données disponibles).

Effets indésirables rapportés spontanément après la commercialisation par classe de système d'organes

Classe de système d'organes
Effet indésirable

Affections gastro-intestinales

Pancréatite aiguë

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Lésions cutanées exfoliatives, dont syndrome de Stevens-Johnson
Angioœdème
Urticaire
Pemphigoïde bulleuse

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Affections du rein et des voies urinaires

Néphrite tubulo-interstitielle (NTI)

Investigations

Elévation des enzymes hépatiques
Dysfonction hépatique, dont insuffisance hépatique

Description de certains effets indésirables
Hypoglycémie
Dans les études cliniques, l'incidence d'hypoglycémie sous alogliptine était comparable à celle constatée sous placebo. Cela a également été le cas dans des études dans lesquelles l'alogliptine était associée à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (avec ou sans metformine).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Au cours des études, on a administré des doses uniques de 800 mg d'alogliptine à des sujets sains et des doses multiples de 400 mg / jour à des patients atteints de diabète de type 2. Aucun symptôme de surdosage spécifique n'a été observé.
Traitement
En cas de surdosage, la glycémie du patient doit toutefois être soigneusement surveillée. Les autres mesures à prendre en cas de surdosage dépendent de l'état clinique du patient.
L'hémodialyse ne constitue pas un moyen adapté de traiter un surdosage d'alogliptine (voir «Pharmacocinétique»).

Propriétés/Effets

Code ATC
A10BH04
Mécanisme d'action
L'alogliptine inhibite la DPP-4, une enzyme qui élimine les hormones incrétines. Les hormones incrétines, parmi lesquelles le GLP-1 (glucagonlike peptide-1) et le GIP (polypeptide insulinotropique dépendant du glucose), sont libérées dans la circulation sanguine par des cellules de la muqueuse intestinale en fonction des repas au fil de la journée. Elles donnent lieu à une sécrétion dépendante du glucose d'insuline par les cellules bêta-pancréatiques et sont rendues inactives en l'espace de quelques minutes par l'enzyme DPP-4. Le GLP-1 entraîne également une diminution de la sécrétion du glucagon par les cellules alpha-pancréatiques et donc de la production hépatique de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les taux de GLP-1 sont réduits suite à la réaction à cette hormone. L'alogliptine étant un inhibiteur de la DPP-4, elle accroît le taux d'hormones incrétines et réduit la glycémie à jeun et postprandiale chez les patients atteints de diabète de type 2 en fonction de l'apport de glucose. In vitro, l'alogliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et l'inhibe, mais elle n'inhibe pas l'activité de la DPP-8 ou de la DPP-9 à des concentrations qui correspondent approximativement aux doses thérapeutiques.
Pharmacodynamique
L'administration d'une dose unique de 25 mg d'alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a conduit à une inhibition maximale de la DPP-4 (> 93%) en l'espace de 1 à 2 heures. Dans le cadre d'une administration répétée durant 2 semaines, elle s'élevait à environ 80% 24 heures après la prise.
Au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 16 semaines, une dose de 25 mg d'alogliptine par jour a conduit à une réduction du taux de glucagon postprandial et à une augmentation du taux de GLP-1 postprandial durant 8 heures après un repas standardisé. Dans cette étude, l'alogliptine a donné lieu à une réduction du taux de glucose postprandial à 2 heures (-30 mg/dl contre 17 mg/dl sous placebo).
Efficacité clinique
L'alogliptine a fait l'objet d'études cliniques en monothérapie et en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinédione (avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant) et l'insuline (avec ou sans metformine).
En prenant en compte toutes les études d'efficacité portant sur l'alogliptine (y compris l'étude de morbi-mortalité cardiovasculaire «EXAMINE»), ce sont au total 14'779 patients souffrant de diabète de type 2 qui ont étaient traités par alogliptine, placebo ou une substance de comparaison.
Les patients étaient âgés en moyenne de 55 ans (fourchette de 21 à 80 ans).
Globalement, le traitement par alogliptine a conduit à une réduction pertinente et statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (voir tableau 1).
On sait que, dans ce type d'études, l'importance de la réduction de l'HbA1c dépend essentiellement des valeurs initiales.
Les résultats concernant les taux lipidiques et le poids corporel étaient similaires pour l'alogliptine et le placebo.

Tableau 1: Variation de l'HbA1c (%) par rapport aux valeurs initiales sous alogliptine 25 mg à la semaine 26
Selon contrôle (étude contrôlée par placebo (EAI, LOCF)

Étude

EAI patients
(n)

HbA1c initiale moyenne (%)
(écart type)

Variation moyenne des moindres carrés de l'HbA1c (%) par rapport aux valeurs initiales
(erreur type)

Variation moyenne des moindres carrés de l'HbA1c corrigée pour placebo par rapport aux valeurs initiales (%) (IC bilatéral à 95%)

Signification statistique par rapport au placebo

Etudes contre placebo – association thérapeutique

Alogliptine 25 mg une fois par jour avec de la metformine

203

7,93
(0,799)

-0,59
(0,054)

-0,48*
(-0,67, -0,30)

P<0,001

Alogliptine 25 mg une fois par jour avec un SH

197

8,09
(0,898)

-0,52
(0,058)

-0,53*
(-0,73, -0,33)

P<0,001

Alogliptine 25 mg une fois par jour avec de l'insuline
(+/-) metformine

126

9,27
(1,127)

-0,71
(0,078)

-0,59*
(-0,80, -0,37)

P<0,001

EAI = ensemble d'analyse intégral
LOCF = dernière observation rapportée
* = différence par rapport au placebo

Alogliptine en association avec la metformine
L'association alogliptine et metformine a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 527 patients. L'âge moyen était de 55 ans environ; le diabète de type 2 était installé depuis env. 6 ans en moyenne. Au total, la dose de metformine moyenne au début de l'étude était d'environ 1850 mg. La valeur initiale moyenne d'HbA1c était d'environ 8% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, on a observé une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c (tableau 1) et de la glycémie à jeun moyenne chez les patients recevant 25 mg d'alogliptine par rapport à ceux recevant le placebo. Jusqu'à la semaine 26, un nombre de patients significativement plus élevé (p<0.001) sous alogliptine 25 mg (44.4%) a atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% que sous placebo (18.3%). De même, au cours de l'étude moins élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (8.2%) ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (24.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo (66.3%) que dans le groupe alogliptine 25 mg (57.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable qui a conduit à l'arrêt du traitement était identique dans les deux groupes.
L'association alogliptine (12.5 mg ou 25 mg) et metformine a été comparée à l'association glipizide et metformine lors d'une étude de non-infériorité à trois bras de 104 semaines. La dose de glipizide a pu être titrée jusqu'à 20 mg/jour dans les 20 premières semaines de l'étude. La dose moyenne de glipizide était de 5.2 mg/jour. N=2'639 patients ont participé à l'étude. L'âge moyen était d'env. 55 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était d'environ 5.5 ans. Au début de l'étude, la dose moyenne de metformine était d'environ 1'830 mg. En moyenne, la valeur initiale d'HbA1c de la population de l'étude était de 7.6%. L'adjonction de 12.5 mg ou 25 mg d'alogliptine une fois par jour au traitement par la metformine a entraîné une baisse de la valeur d'HbA1c identifiable tout au long de l'étude. Dans l'analyse per protocole (LOCF), celle-ci était de -0.68% (alogliptine 12.5 mg), -0.72% (alogliptine 25 mg) et -0.59% (glipizide). La non-infériorité de l'alogliptine (12.5 mg et 25 mg) par rapport à la glipizide a ainsi été démontrée.
La variation moyenne de la glycémie à jeun entre le début de l'étude et la semaine 104 s'élevait à -0.9 mg/dl (alogliptine 12.5 mg), -3.2 mg/dl (alogliptine 25 mg) et +5.4 mg/dl (glipizide).
Le nombre de patients qui avaient atteint une valeur d'HbA1c ≤7% à la semaine 104 était de 45.6% (alogliptine 12.5 mg), 48.5% (alogliptine 25 mg), et 42.8% (glipizide).
La proportion de patients qui ont signalé un effet indésirable (sévère) ou un effet indésirable qui a conduit à une interruption de l'étude était comparable dans tous les groupes.
Alogliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant (SH)
L'association d'alogliptine et d'un sulfamide hypoglycémiant a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 500 patients. L'âge moyen était d'environ 56 ans; le diabète de type 2 était installé depuis env. 7.7 ans en moyenne. Globalement, la dose moyenne de glibenclamide au début de l'étude était de 12 mg. Dans le groupe alogliptine 25 mg, la valeur initiale moyenne d'HbA1c était de 8.1%. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution statistiquement significative des taux moyens d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales a été constatée (tableau 1). La variation moyenne de la glycémie à jeun entre les valeurs de base et la semaine 26 était plus marquée sous alogliptine 25 mg (-0.46 mmol/l) que sous placebo (-0.12 mmol/l). Comparativement au placebo (18.2%), un nombre plus élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (34.8%; p=0.002) ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au cours de l'étude, moins de patients sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (15.7% vs. 28.3%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable ou un effet indésirable sévère était plus élevé dans le groupe alogliptine 25 mg (63.1% et 5.6%) que dans le groupe placebo (53.5% et 2.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable ou un effet indésirable sévère était plus élevé dans le groupe alogliptine 25 mg (63.1% et 5.6%) que dans le groupe placebo (53.5% et 2.0%). Le pourcentage de patients qui ont rapporté un effet indésirable entraînant l'arrêt de l'étude était comparable dans les deux groupes.
Alogliptine en association avec l'insuline (avec ou sans metformine)
L'association de l'alogliptine et de l'insuline, avec ou sans metformine, a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo chez 390 patients. En moyenne, les patients étaient âgés de 55 ans, le diabète de type 2 était installé en moyenne depuis 12.5 ans. La dose initiale moyenne d'insuline était de 56.5 UI. Le taux moyen d'HbA1c au début de l'étude était de 9.7% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26.
Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution significative par rapport aux valeurs initiales a été relevée dans le groupe alogliptine 25 mg pour le taux moyen d'HbA1c (tableau 1) et pour la glycémie à jeun (p=0.030) par rapport au placebo. Un plus grand nombre de patients (7.8%) sous alogliptine 25 mg ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26 que sous placebo (0.8%). De même, au cours de l'étude, un nombre significativement moins élevé de patients (19.4%) sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (40.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe alogliptine 25 mg (73.6% vs. 66.7%), tandis qu'une proportion comparable dans les deux groupes a rapporté un effet indésirable sévère ou entraînant l'arrêt de l'étude.

Tableau 2: Variation de l'HbA1c (%) par rapport aux valeurs initiales avec 12.5 mg resp. 25 mg d'alogliptine dans une étude contrôlée avec un comparateur actif (EPP, LOCF)

Étude

EPP patients
(n)

Valeur initiale moyenne d'HbA1c (%)
(écart type)

Variation moyenne des moindres carrés de l'HbAc1 (%) par rapport aux valeurs initiales
(erreur type)

Variation moyenne des moindres carrés de l'HbAc1 corrigée pour traitement par rapport aux valeurs initiales (%) (IC unilatéral à 98,75%)

Traitement supplémentaire dans les études portant sur une association thérapeutique

Alogliptine 12.5 mg une fois par jour avec metformine vs SH & metformine, variation à la semaine 52

371

7.56 (0.518)

-0.81 (0.027)

-0.09 (-infinity, 0.003)

Alogliptine 12.5 mg une fois par jour avec metformine vs SH & metformine, variation à la semaine 104

371

7.56 (0.518)

-0.68 (0.037)

-0.09 (-infinity, 0.035)

Alogliptine 25 mg une fois par jour avec metformine vs SH & metformine, variation à la semaine 52

382

7.61 (0.518)

-0.76 (0.027)

-0.03 (-infinity, 0.0459)*

Alogliptine 25 mg une fois par jour avec metformine vs SH & metformine, variation à la semaine 104

382

7.61 (0.526)

-0.72 (0.037)

-0.13**
(-infinity; -0.006)

PPS = per protocol set
* = les différences LS moyennes et les limites supérieures correspondantes d'IC unilatéral à 98,75% sont utilisées pour la comparaison de non-infériorité ou de supériorité de la réponse moyenne du groupe alogliptine 25 mg par rapport au groupe de titration du glipizide.
** Non-infériorité statistiquement démontrée

Tolérance cardiovasculaire
Une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5'380 patients pour examiner l'effet de l'alogliptine sur le nombre de «Major Acute Cardiac Events» (MACE) par rapport au placebo.
Le délai jusqu'à la première survenue d'un événement (associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) a été évalué chez des patients ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu (15-90 jours avant randomisation). Au début de l'étude, l'âge moyen était de 61 ans; l'ancienneté moyenne du diabète de type 2 était d'env. 9.2 ans et la valeur moyenne d'HbA1c était de 8%. Les patients inclus présentaient un risque accru d'événement cardiovasculaire avec des antécédents d'infarctus du myocarde (88%), d'insuffisance cardiaque congestive (27.9%), d'angor instable (31.1%), d'accident vasculaire cérébral (7.2%), d'hypertension (83.1%), de dyslipidémie (57.2%) et d'insuffisance rénale (modérée: 26.2%; sévère et terminale: 2.9%).
Aucun risque accru de développement d'un événement cardiovasculaire (MACE) n'a été observé dans le groupe alogliptine par rapport au groupe placebo [hazard ratio: 0.96; IC unilatéral à 99%: 0-1.16]. Dans le groupe alogliptine, 11.3% des patients ont présenté un MACE contre 11.8% des patients dans le groupe placebo.
Des décès d'origine cardiovasculaire se sont produits chez 112 patients (4.1%) dans le groupe alogliptine contre 130 patients (4.9%) dans le groupe placebo [hazard ratio = 0.851; IC bilatéral à 95%: 0.662, 1.096].

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'alogliptine a été étudiée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2, les résultats ont toutefois été similaires.
Absorption
La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est d'environ 100%.
L'administration avec un repas riche en graisses n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale ou du pic d'exposition à l'alogliptine. En conséquence, Vipidia peut être administré pendant ou en dehors des repas.
Après administration orale d'une dose unique allant jusqu'à 800 mg à des sujets sains, l'alogliptine a été absorbée sans difficulté. Les pics de concentration plasmatique ont été atteints 1 à 2 heures (Tmax médian) après la prise.
Aucune accumulation cliniquement significative n'a été observée après administration de plusieurs doses chez les sujets sains, ni chez les patients atteints de diabète de type 2.
L'exposition totale et le pic d'exposition à l'alogliptine ont augmenté proportionnellement à la dose pour des doses uniques allant jusqu'à 100 mg d'alogliptine. Le coefficient de variation inter-sujet de l'ASC de l'alogliptine était peu élevé (17%).
Distribution
Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 12,5 mg d'alogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la phase d'élimination terminale était de 417 l, ce qui indique une bonne distribution du médicament dans les tissus.
La fraction de l'alogliptine liée aux protéines plasmatiques est de 20-30%.
Métabolisme
L'alogliptine ne subit pas de métabolisme important; 60 à 71% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Deux métabolites mineurs ont été détectés après administration d'une dose orale de [14C] alogliptine: l'alogliptine Ndéméthylée, M-I (< 1% de la molécule mère), et l'alogliptine N-acétylée, M-II (< 6% de la molécule mère). M-I est un métabolite actif et, comme l'alogliptine, un inhibiteur hautement sélectif de la DPP-4; M-II ne montre aucune activité inhibitrice de la DPP-4 ou des autres enzymes liées à la DPP. Des données issues d'expériences in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l'alogliptine.
Les résultats d'études in vitro indiquent qu'aux concentrations obtenues avec la dose de 25 mg recommandée, l'alogliptine n'est ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
Les résultats d'études in vitro indiquent qu'aux concentrations obtenues avec la dose de 25 mg recommandée, l'alogliptine n'est ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
L'alogliptine existe principalement comme (R)-énantiomère (> 99%) et ne subit, in vivo, qu'une conversion chirale faible ou nulle en (S)-énantiomère. Le (S)-énantiomère n'est pas détectable aux doses thérapeutiques.
Élimination
La dose journalière recommandée de 25 mg d'alogliptine a été éliminée avec une demi-vie terminale moyenne (T1/2) d'environ 21 heures.
Après administration d'une dose orale de [14C]-alogliptine, 76% de la radioactivité totale ont été éliminés dans les urines. Une excrétion tubulaire rénale active d'une certaine ampleur participe à ce processus. Les résultats d'essais in vitro correspondants indiquent que l'alogliptine n'est ni un substrat ni un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2. Un total de 13% de la radioactivité a été mis en évidence dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition totale (ASC(0-inf)) à l'alogliptine après administration d'une dose unique était similaire à l'exposition pendant un intervalle de doses (ASC(0-24)) après 6 jours d'administration quotidienne. Ce résultat indique une cinétique linéaire de l'alogliptine après administrations multiples.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Une dose unique de 50 mg d'alogliptine a été administrée à 4 groupes de patients présentant des degrés divers d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine (ClCr) selon la formule de Cockcroft-Gault): légère (ClCr = > 50 à ≤80 ml/min), modérée (ClCr = ≥30 à ≤50 ml/min), sévère (ClCr = < 30 ml/min) et insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse.
Une augmentation de l'ASC de l'alogliptine d'un facteur d'environ 1.7 a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Toutefois, la distribution des valeurs de l'ASC de l'alogliptine se situant dans la même fourchette chez ces patients et chez les sujets témoins, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse, une augmentation de l'exposition systémique à l'alogliptine de facteurs d'environ 2 et 4 a respectivement été observée. (Les patients présentant une insuffisance rénale terminale ont subi une hémodialyse immédiatement après l'administration de l'alogliptine. Sur la base des concentrations moyennes des dialysats, 7% environ du médicament ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 heures.) En conséquence, pour parvenir à une exposition systémique à l'alogliptine similaire à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, des doses inférieures d'alogliptine doivent être utilisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucune différence significative n'a été constatée concernant le métabolite actif M-I (< 1% de la molécule mère) par rapport aux sujets témoins. L'exposition totale au métabolite M-I était 2 à 3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. Les valeurs d'ASC pour M-I/alogliptine étaient cependant similaires chez les sujets témoins et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale.
Troubles de la fonction hépatique
L'exposition totale à l'alogliptine était inférieure d'environ 10% et le pic d'exposition d'environ 8% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets témoins sains. L'importance de ces réductions n'a pas été considérée comme cliniquement significative. En conséquence, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child-Pugh de 5 à 9). L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Âge, sexe, groupe ethnique, poids
L'âge (≥65 ans), le sexe, l'origine ethnique (populations caucasiennes, noires et asiatiques) et le poids n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine. Compte tenu de ces critères, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
A ce jour, aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de l'alogliptine chez les patients de moins de 18 ans. Il n'existe pas de données (voir «Posologie / Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portant sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études de toxicité de doses répétées (d'une durée respective de 26 et 39 semaines) menées chez le rat et le chien, la dose associée à l'absence d'effets indésirables (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) a donné des marges d'exposition correspondant respectivement à environ 147 et 227 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine.
Mutagénicité
D'après les résultats d'études conventionnelles de génotoxicité in vitro et in vivo, l'alogliptine est considérée comme étant non génotoxique.
Carcinogénicité
Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité, des rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans. Aux doses de 75 mg/kg, aucune tumeur n'a été observée (exposition correspondant à environ 32 fois la dose clinique recommandée maximale de 25 mg). Une combinaison d'adénomes des cellules C de la glande thyroïde et de carcinomes était plus élevée chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, (exposition correspondant à 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).
Aucune tumeur n'a été observée chez des souris après administration de 50, 150 ou 300 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans (exposition d'environ 51 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, aucun effet indésirable de l'alogliptine n'a été constaté sur la fécondité, la fonction de reproduction ou le développement embryonnaire précoce. Les marges d'exposition obtenues chez les rats mâles et femelles avec les NOAEL correspondaient à environ 196 et 382 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine.
Chez le rat, l'alogliptine traverse la barrière placentaire.
L'alogliptine s'est révélée non tératogène chez le rat ou le lapin. Les marges d'exposition obtenues chez les rats et les lapins avec les NOAEL correspondaient à environ 180 et 149 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine. Des doses plus élevées d'alogliptine n'étaient pas tératogènes, mais ont entraîné une toxicité maternelle et été associées à un retard et/ou à une absence d'ossification et à une diminution du poids des fœtus.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, des expositions correspondant à environ 95 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine n'ont pas eu d'effet délétère sur le développement de l'embryon ni affecté la croissance et le développement de la progéniture. Des doses plus élevées d'alogliptine entraînant des expositions dépassant 200 fois l'exposition chez l'homme ont entraîné une réduction du poids de la progéniture, mais n'ont pas eu d'effet négatif sur le développement comportemental, la maturation ou le taux de réussite de la reproduction.
Des études sur des rates allaitantes indiquent que l'alogliptine est excrétée dans le lait.
Aucun effet lié à l'alogliptine n'a été observé chez les jeunes rats après administration de doses répétées pendant 4 et 8 semaines.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Pas de données disponibles.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62955 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés de 6,25 mg: 28 ou 98 comprimés pelliculés (B)
Comprimés de 12,5 mg: 28 ou 98 comprimés pelliculés (B)
Comprimés de 25 mg: 28 ou 98 comprimés pelliculés (B)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Janvier 2022

2022 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Aide | FAQ | Identification | Contact | Home