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Information professionnelle sur Etoposid Fresenius:Fresenius Kabi (Schweiz) AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Etoposidum.
Excipients
Polysorbatum 80; Macrogolum 300; Ethanolum anhydricum 242 mg/1 ml (1.21 g/5 ml, 2.42 g/10 ml, 6.05 g/25 ml, 12.1 g/50 ml); Antiox.: Acidum citricum anhydricum; Conserv.: Alcohol benzylicus, 30 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec d'autres cytostatiques ou en monothérapie lors d'une leucémie myéloïde aiguë, d'une maladie de Hodgkin, d'un lymphome non hodgkinien à un stade avancé, d'un cancer du poumon à petites cellules ou d'un cancer germinal; dans le cadre de schémas de réserve lors d'une série d'autres cancers tels qu'un choriocarcinome ou un cancer du poumon non à petites cellules.

Posologie/Mode d’emploi

Etoposid Fresenius ne doit être utilisé que sous le contrôle d'un oncologue/hématologue expérimenté.
Après dilution, Etoposid Fresenius est administré en tant que perfusion intraveineuse de 5 minutes à 3.5 heures. Etoposid Fresenius ne doit pas être administré en bolus par injection intraveineuse. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l'administration du médicament, voir la section «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
La dose dépend de l'indication, du schéma thérapeutique et de la pharmacocinétique individuelle. Une radiothérapie ou chimiothérapie antérieure à effets myélosuppresseurs doit être prise en compte. Dans le cas d'un traitement associé, la dose doit généralement être réduite. Pour des informations plus détaillées, veuillez consulter la littérature spécialisée.
La dose en monothérapie est généralement de 56.8 à 113.6 mg/m² de phosphate d'étoposide (correspondant à 50 à 100 mg/m² d'étoposide) les jours 1 à 5 ou de 113.6 mg/m² (correspondant à 100 mg/m² d'étoposide) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 3 à 4 semaines.
Posologies spéciales
Posologie chez les insuffisants rénaux
On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation chez les patients insuffisants rénaux. En présence d'une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 15 à 50 ml/min), la dose doit être réduite conformément à l'état général du patient de sorte à n'atteindre que 50–75% de la dose usuelle.
On ne dispose pas de données sur les patients présentant une clairance de créatinine <15 ml/min. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients.
Posologie chez les insuffisants hépatiques
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hyperbilirubinémie.
Pédiatrie
L'efficacité et la sécurité thérapeutique chez les enfants et les adolescents n'ont pas été confirmées par des études contrôlées. Etoposid Fresenius ne doit être administré aux enfants et aux adolescents que dans le cadre d'études cliniques.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'étoposide, au phosphate d'étoposide, à d'autres dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un des excipients; grossesse et période d'allaitement (voir la section «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Une myélosuppression est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous Etoposid Fresenius. Cet effet limite la dose. Le nadir est généralement atteint entre le 7e et le 16e jour. L'hémogramme se normalise généralement en l'espace de trois semaines. Un hémogramme complet doit être fait avant le début du traitement ainsi qu'avant et pendant chaque cycle de traitement. Lors d'une thrombocytopénie <50'000/mm³ ou d'une neutropénie <500/mm³, le traitement doit être suspendu jusqu'à une normalisation des valeurs hématologiques. Pour le cycle suivant, on envisagera une réduction de la dose. Une éventuelle altération de la moelle osseuse par une radiothérapie ou chimiothérapie préalable doit être prise en compte.
Des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée, un flush, des crises de convulsions ou une hypotension peuvent se manifester pendant ou après la perfusion intraveineuse et sont possibles dès la première administration. Dans de tels cas, il faut interrompre la perfusion d'Etoposid Fresenius et commencer immédiatement à administrer au patient des adrénergiques ou, selon le cas, des corticostéroïdes, antihistaminiques ou succédanés du plasma.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ayant concerné dans certains rapports de cas plus de 50% des patients exposés ont été rapportés dans le cadre d'applications expérimentales, notamment chez les enfants, après administration de doses suprathérapeutiques d'étoposide en corrélation avec une radiothérapie. Bien que les dysfonctionnements rénaux aient semblé réversibles, une augmentation de la mortalité n'est pas exclue. Il est possible qu'il y ait un rapport avec l'excipient Dextran 40 contenu dans la forme galénique utilisée.
Durant l'utilisation d'Etoposid Fresenius, des réactions peuvent apparaître au point d'injection. Une extravasation étant possible, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion durant l'administration du médicament pour détecter une éventuelle infiltration. En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Pour le moment, on ne connaît pas de traitement spécifique en cas d'extravasation.
Les patients présentant un faible taux d'albumine sérique ont un risque accru de toxicité induite par l'étoposide.
L'apparition d'un cancer secondaire n'est pas rare dans le cadre d'un traitement à l'étoposide.
Etoposid Fresenius contient les excipients polysorbate 80 et alcool benzylique. Par conséquent, Etoposid Fresenius ne doit pas être administré aux nouveau-nés, surtout s'ils présentent des signes d'immaturité.
L'utilisation simultanée d'Etoposid Fresenius avec un vaccin à virus vivant peut accélérer la réplication du virus et/ou renforcer les effets indésirables du virus, car les mécanismes normaux de défense peuvent être réprimés par Etoposid. La vaccination d'un patient traité par Etoposid Fresenius avec un vaccin vivant peut conduire à de graves infections. La réaction par anticorps au vaccin du patient peut être diminuée. L'utilisation de vaccins vivants est à éviter et conseil doit être pris auprès d'un spécialiste (voir «Interactions»).

Interactions

L'association avec d'autres cytostatiques augmente la myélotoxicité du phosphate d'étoposide.
Un traitement antérieur au cisplatine peut entraîner une diminution de la clairance de l'étoposide.
Les médicaments caractérisés par une forte liaison aux protéines plasmatiques – phénylbutazone, salicylate de sodium ou acide acétylsalicylique notamment – peuvent remplacer l'étoposide aux sites de liaison des protéines.
Un traitement simultané avec la phénytoïne ou la carbamazépine est lié à une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide; un traitement avec d'autres antiépileptiques peut également être associé à une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide.
L'administration simultanée d'antiépileptiques et d'Etoposid Fresenius peut conduire à un contrôle diminué des crises à cause des interactions pharmacocinétiques.
Un traitement simultané avec la warfarine (non autorisée en Suisse) peut conduire à un rapport international normalisé (INR) augmenté. Une surveillance étroite de l'INR est recommandée.
Des essais précliniques ont rapporté une résistance croisée entre les anthracyclines et l'étoposide.
Lors de l'utilisation simultanée de vaccins vivants, il existe un risque élevé de maladie vaccinale systémique mortelle. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Etoposid Fresenius peut nuire au foetus (voir «Données précliniques»). On ne dispose d'aucune expérience clinique. L'administration d'étoposide est contre-indiquée chez la femme enceinte.
Les patients des deux sexes doivent utiliser un contraceptif fiable pendant toute la durée du traitement et les 6 mois suivant le traitement.
Une consultation génétique est recommandée si les patients souhaitent un enfant après la fin du traitement. Étant donné que l'étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de spermatozoïdes avant le commencement du traitement est à envisager pour une paternité ultérieure.
Allaitement
L'allaitement doit être terminé avant un traitement à l'étoposide.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison d'effets indésirables éventuels tels que nausées et chutes de tension, Etoposid Fresenius peut affecter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'effet indésirable le plus fréquent et le plus grave d'Etoposid Fresenius est la myélotoxicité. Celle-ci limite la dose.
La fréquence indiquée est définie selon les critères suivants: «très fréquemment» (≥1/10), «fréquemment» (≥1/100 à <1/10), «occasionnellement» (≥1/1000 à <1/100), «rarement» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rarement» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
Rarement: leucémie aiguë et autres cancers secondaires.
Maladies du sang et du système lymphatique
Très fréquemment: leucocytopénie (91%), neutropénie (88%, stade 4: 37%), thrombocytopénie (23%), anémie (72%, <80 g/l: 19%).
Maladies du système immunitaire
Fréquemment: réactions d'hypersensibilité avec frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, apnée, dyspnée, flush, crises de convulsions ou chute de tension.
De telles réactions d'hypersensibilité sont plus fréquentes chez l'enfant.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (parfois mortel).
Maladies du système nerveux
Fréquemment: vertiges.
Occasionnellement: neuropathie périphérique.
Rarement: somnolence, fatigue, crises de convulsions.
Maladies oculaires
Rarement: cécité corticale transitoire, névrite du nerf optique.
Maladies cardiaques
Fréquemment: infarctus du myocarde et arythmies.
Maladies vasculaires
Fréquemment: chute de tension, phlébite.
Rarement: hypertension.
Maladies respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rarement: pneumonie interstitielle/fibrose pulmonaire.
Maladies de l'appareil digestif
Très fréquemment: nausée et vomissements (37%), anorexie (16%), mucosite (11%).
Fréquemment: stomatite, constipation, douleurs abdominales, diarrhée, dysgueusie.
Rarement: dysphagie
Maladies hépatobiliaires
Rarement: concentrations accrues des enzymes hépatiques, hépatotoxicité.
Maladies de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquemment: alopécie (33-44%)
Rarement: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (un cas à issue fatale), hyperpigmentation de la peau, prurit, éruption cutanée, urticaire.
Maladies des reins et des voies urinaires
Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë (signalée pendant la phase de post-marketing, voir «Mises en garde et précautions»).
Affection d'ordre général et troubles sur le lieu d'administration
Très fréquemment: asthénie (39%), malaise (39%), frissons (24%), fièvre (24%).
Des toxicités locales au niveau des tissus après une extravasation d'Etoposid Fresenius ont été rapportées. L'infiltration d'Etoposid Fresenius peut entraîner des tuméfactions, des douleurs, une cellulite et des nécroses, y compris des nécroses cutanées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage se manifeste par une intensification des effets toxiques décrits sous la rubrique «Effets indésirables», ainsi que par une hépatotoxicité et la survenue d'une acidose métabolique.
Des doses totales de 2.4 à 3.5 g/m² d'étoposide i.v. réparties sur 3 jours ont entraîné une mucosite et une myélotoxicité sévères.
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Dans certains cas, de bons résultats ont été obtenus avec une dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01CB01
Mécanisme d'action
In vivo, le phosphate d'étoposide est transformé par déphosphorylation en une substance active, l'étoposide (VP-16). L'étoposide (VP-16) est un dérivé semisynthétique de la podophyllotoxine. Il inhibe la topoisomérase II et bloque le cycle cellulaire au stade G2.
L'étoposide s'est montré efficace contre différents cancers chez l'animal ainsi que cliniquement contre une série de cancers chez l'homme. L'efficacité semble dépendre de la fréquence d'administration et de la durée d'exposition. Les meilleurs résultats sont obtenus lors d'une administration répétée sur 3 à 5 jours consécutifs.
Pharmacodynamique
Pas d'information.
Efficacité clinique
Pas d'information.

Pharmacocinétique

Absorption
Lors de l'administration intraveineuse du phosphate d'étoposide, on observe de grandes différences intra-individuelles et interindividuelles pour les paramètres ASC et Cmax de l'étoposide.
Distribution
Le volume de distribution apparent est situé en moyenne entre 18 à 29 litres (7 à 17 l/m²). La diffusion de l'étoposide dans le système nerveux central est faible. Les concentrations d'étoposide sont plus élevées dans le tissu pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires, mais les concentrations trouvées dans les cancers primitifs du myomètre et le tissu sain du myomètre sont similaires. On ne sait pas si l'étoposide passe dans le lait maternel. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine humaine) est d'environ 97%.
Métabolisme
L'étoposide est partiellement dégradé dans le foie. Le métabolite principal est l'hydroxy-acide, formé par ouverture du cycle lactone. Environ 5 à 22% de l'étoposide administré sont conjugués à un sulfate ou à l'acide glucuronique.
Élimination
L'élimination est biphasique et la demi-vie terminale est de 3 à 12 heures. 56% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont 45% de la dose sous forme d'étoposide inchangé, et 44% de la dose sont éliminés dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
La clairance totale n'est pas réduite chez les patients insuffisants hépatiques.
Insuffisance rénale
Une augmentation de l'ASC a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée.
Patients pédiatriques
L'élimination de l'étoposide est accélérée chez l'enfant.
Des augmentations des taux de TGPS avec réduction de la clairance totale ont été observées chez les enfants présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Le phosphate d'étoposide étant hydrolysé rapidement et complètement en étoposide dans le plasma après administration intraveineuse, on peut supposer que les informations suivantes relatives à l'étoposide s'appliquent également au phosphate d'étoposide:
Dans des essais sur l'animal, l'étoposide a eu des effets embryotoxiques et tératogènes. Chez des rats et souris mâles, l'administration d'étoposide a entraîné une atrophie testiculaire et une perturbation de la spermatogenèse.
L'étoposide a montré des effets immunosuppresseurs dans les essais sur l'animal.
Les résultats de tests in vitro et in vivo ont montré une induction de mutations génétiques et chromosomiques. Ils ont confirmé la suspicion d'effets mutagènes chez l'homme.
Aucun essai sur l'animal n'a été mené pour évaluer la cancérogénicité. Les études cliniques ont mis en évidence un potentiel cancérogène de l'étoposide.

Remarques particulières

Un flacon de 5 ml contient 1.21 g d'alcool.
Un flacon de 10 ml contient 2.42 g d'alcool.
Un flacon de 25 ml contient 6.05 g d'alcool.
Un flacon de 50 ml contient 12.1 g d'alcool.
Incompatibilités
Etoposid Fresenius concentré pour perfusion ne doit être mélangé qu'avec les médicaments nommés dans la section «Remarques concernant la manipulation».
Etoposid Fresenius concentré pour perfusions peut endommager les récipients en plastique rigide de type acrylique ou ABS (un polymère d'acrylonitrile, de butadiène et de styrène). Ce problème n'a pas été observé avec la solution diluée.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Pas d'information.
Stabilité
Etoposid Fresenius concentré pour perfusions ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Après le premier prélèvement, un flacon-ampoule commencé d'Etoposid Fresenius concentré pour perfusions peut être conservé 4 semaines à température ambiante.
Dans des locaux normalement éclairés, les solutions pour perfusion diluées avec une solution de NaCl à 0.9% ou de glucose à 5% et conservées dans des récipients en verre ou en plastique restent physiquement et chimiquement stables à température ambiante (15–25 °C) pour les durées suivantes: solution en concentration de 0.2 mg/ml 96 heures, solution en concentration de 0.4 mg/ml 24 heures. Les solutions ne contiennent aucun agent conservateur. Par conséquent, pour des raisons microbiologiques, elles doivent être administrées immédiatement après la dilution. Au besoin, elles peuvent être conservées au maximum 12 heures à température ambiante (15–25 °C).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original à température ambiante (15–25 °C) et à l'abri de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation et administration de la solution pour perfusion
Etoposid Fresenius concentré pour perfusions est dilué avec une solution de glucose à 5%, une solution de NaCl à 0.9% ou une solution mixte de sorte à atteindre une concentration finale entre 0.2 et 0.4 mg/ml. Les solutions présentant une concentration supérieure à 0.4 mg/ml forment des cristaux ou des précipitations en l'espace de 5 minutes lorsqu'elles sont remuées. Elles ne doivent pas être administrées. Lors d'une administration d'Etoposid Fresenius en concentration de 0.4 mg/ml au moyen d'un système de perfusion utilisant une pompe à mécanisme péristaltique, des cristaux/précipitations peuvent se former dans la tubulure. Pour une administration avec un tel système, la concentration finale ne doit pas dépasser 0.2 mg/ml.
La solution diluée est administrée par perfusion intraveineuse généralement de 30 à 60 minutes.
Etoposid Fresenius concentré pour perfusion ne doit en aucun cas être administré sans dilution appropriée, par injection en bolus ou par perfusion rapide.
Une administration dans l'espace extravasal doit être évitée, car elle pourrait provoquer une inflammation douloureuse.
Manipulation des cytostatiques
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation d'Etoposid Fresenius, la préparation des solutions pour perfusion et l'évacuation des déchets.

Numéro d’autorisation

62997 (Swissmedic).

Présentation

Etoposid Fresenius 100 mg/5 ml Concentré pour perfusion, flacon-ampoule 1 [A]
Etoposid Fresenius 200 mg/10 ml Concentré pour perfusion, flacon-ampoule 1 [A]
Etoposid Fresenius 500 mg/25 ml Concentré pour perfusion, flacon-ampoule 1 [A]
Etoposid Fresenius 1000 mg/50 ml Concentré pour perfusion, flacon-ampoule 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.

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