CompositionPrincipes actifs
Etoposidum.
Excipients
Polysorbatum 80; Macrogolum 300; Ethanolum anhydricum 242 mg/1 ml (soit 1.21 g/5 ml, 2.42 g/10 ml, 6.05 g/25 ml, 12.1 g/50 ml); Acidum citricum anhydricum; Alcohol benzylicus, 30 mg/ml (soit 0.15 g/5 ml, 0.30 g/10 ml, 0.75 g/25 ml, 1.5 g/50 ml).
Indications/Possibilités d’emploiEn association avec d'autres cytostatiques ou en monothérapie lors d'une leucémie myéloïde aiguë, d'une maladie de Hodgkin, d'un lymphome non hodgkinien à un stade avancé, d'un cancer du poumon à petites cellules ou d'un cancer germinal; dans le cadre de schémas de réserve lors d'une série d'autres cancers tels qu'un choriocarcinome ou un cancer du poumon non à petites cellules.
Posologie/Mode d’emploiEtoposid Fresenius ne doit être utilisé que sous le contrôle d'un oncologue/hématologue expérimenté.
Dans tous les cas où l'utilisation de l'étoposide est envisagée en chimiothérapie, le médecin devra évaluer la nécessité et les bénéfices du médicament par rapport au risque d'effets secondaires. La plupart de ces effets secondaires sont réversibles s'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires sévères, la dose du médicament devra être réduite ou interrompue, et des mesures correctives appropriées doivent être prises en fonction du jugement clinique du médecin. La reprise du traitement par l'étoposide devra être effectuée avec prudence en tenant dûment compte de la nécessité de continuer le traitement et de la récurrence possible de toxicité.
Après dilution, Etoposid Fresenius est administré en tant que perfusion intraveineuse de 5 minutes à 3.5 heures. Etoposid Fresenius ne doit pas être administré en bolus par injection intraveineuse. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l'administration du médicament, voir la section «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
La dose dépend de l'indication, du schéma thérapeutique et de la pharmacocinétique individuelle. Une radiothérapie ou chimiothérapie antérieure à effets myélosuppresseurs doit être prise en compte. Dans le cas d'un traitement associé, la dose doit généralement être réduite. Pour des informations plus détaillées, veuillez consulter la littérature spécialisée.
La dose en monothérapie est généralement de 56.8 à 113.6 mg/m² de phosphate d'étoposide (correspondant à 50 à 100 mg/m² d'étoposide) les jours 1 à 5 ou de 113.6 mg/m² (correspondant à 100 mg/m² d'étoposide) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 3 à 4 semaines.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation chez les patients insuffisants rénaux. En présence d'une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 15 à 50 ml/min), la dose doit être réduite conformément à l'état général du patient de sorte à n'atteindre que 50–75% de la dose usuelle.
On ne dispose pas de données sur les patients présentant une clairance de créatinine <15 ml/min. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hyperbilirubinémie.
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité thérapeutique chez les enfants et les adolescents n'ont pas été confirmées par des études contrôlées. Etoposid Fresenius ne doit être administré aux enfants et aux adolescents que dans le cadre d'études cliniques.
Contre-indicationsHypersensibilité à l'étoposide, au phosphate d'étoposide, à d'autres dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un des excipients; grossesse et période d'allaitement (voir la section «Grossesse, Allaitement»).
Mises en garde et précautionsUne myélosuppression est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous Etoposid Fresenius. Cet effet limite la dose. Il peut entraîner des infections ou des hémorragies et, dans les cas les plus graves, la mort. Le nadir est généralement atteint entre le 7e et le 16e jour. L'hémogramme se normalise généralement en l'espace de trois semaines.
Un hémogramme complet doit être fait avant le début du traitement ainsi qu'avant et pendant chaque cycle de traitement. Lors d'une thrombocytopénie <50'000/mm³ ou d'une neutropénie <500/mm³, le traitement doit être suspendu jusqu'à une normalisation des valeurs hématologiques. Pour le cycle suivant, on envisagera une réduction de la dose. Une éventuelle altération de la moelle osseuse par une radiothérapie ou chimiothérapie préalable doit être prise en compte.
Des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée, un flush, des crises de convulsions ou une hypotension peuvent se manifester pendant ou après la perfusion intraveineuse et sont possibles dès la première administration. Sans contre-mesures immédiates, elles peuvent entraîner la mort. Pour cette raison, il faut interrompre la perfusion d'Etoposid Fresenius et commencer immédiatement à administrer au patient des adrénergiques ou, selon le cas, des corticostéroïdes, antihistaminiques ou succédanés du plasma, en cas de signes annonciateurs de réactions d'hypersensibilité.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ayant concerné dans certains rapports de cas plus de 50% des patients exposés ont été rapportés dans le cadre d'applications expérimentales, notamment chez les enfants, après administration de doses suprathérapeutiques d'étoposide en corrélation avec une radiothérapie. Bien que les dysfonctionnements rénaux aient semblé réversibles, une augmentation de la mortalité n'est pas exclue. Il est possible qu'il y ait un rapport avec l'excipient Dextran 40 contenu dans la forme galénique utilisée. La fonction rénale doit être contrôlée avant et après administration d'Etoposid Fresenius jusqu'à la récupération complète.
Durant l'utilisation d'Etoposid Fresenius, des réactions peuvent apparaître au point d'injection. Une extravasation étant possible, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion durant l'administration du médicament pour détecter une éventuelle infiltration. En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Pour le moment, on ne connaît pas de traitement spécifique en cas d'extravasation.
Les patients présentant un faible taux d'albumine sérique ont un risque accru de toxicité induite par l'étoposide.
L'apparition d'un cancer secondaire n'est pas rare dans le cadre d'un traitement à l'étoposide.
Des leucémies aiguës, avec ou sans syndrome myélodysplasique, ont été signalées chez les patients traités par l'étoposide en association avec d'autres agents antinéoplasiques. Ni le risque cumulé ni les facteurs prédisposants au développement d'une leucémie secondaire ne sont connus. De même, on ne connaît toujours pas le rôle des schémas posologiques et des doses cumulées d'étoposide. Dans certains cas, une anomalie chromosomique en 11q23 a été observée chez des patients atteints de leucémie secondaire ayant reçu des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après traitement avec des régimes de chimiothérapie sans épipodophyllotoxines et des leucémies à apparition de novo. Une autre caractéristique qui semble signaler une leucémie secondaire chez les patients après traitement par épipodophyllotoxine semble être la courte période de latence; le temps médian jusqu'à ce que la leucémie se développe étant d'environ 32 mois.
Un syndrome de lyse tumorale (parfois fatal) a été rapporté suite à l'utilisation de l'étoposide avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Une surveillance étroite des patients est nécessaire pour détecter les premiers signes d'un syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des tumeurs volumineuses sensibles au traitement et une insuffisance rénale. Des mesures préventives appropriées supplémentaires doivent être envisagées chez les patients présentant un risque de cette complication du traitement.
Etoposid Fresenius contient les excipients polysorbate 80 et alcool benzylique. Par conséquent, Etoposid Fresenius ne doit pas être administré aux nouveau-nés, surtout s'ils présentent des signes d'immaturité.
L'utilisation simultanée d'Etoposid Fresenius avec un vaccin à virus vivant peut accélérer la réplication du virus et/ou renforcer les effets indésirables du virus, car les mécanismes normaux de défense peuvent être réprimés par Etoposid. La vaccination d'un patient traité par Etoposid Fresenius avec un vaccin vivant peut conduire à de graves infections. La réaction par anticorps au vaccin du patient peut être diminuée. L'utilisation de vaccins vivants est à éviter et conseil doit être pris auprès d'un spécialiste (voir «Interactions»).
Excipients
Ce médicament contient 30 mg d'alcool benzylique par ml, soit 0.15 g/5 ml, 0.3 g/10 ml, 0.75 g/25 ml, 1.5 /50 ml.
L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
L'alcool benzylique est associé à un risque d'effets secondaires graves, y compris des problèmes respiratoires (appelés «syndrome de suffocation») chez les jeunes enfants.
Ne pas utiliser chez le nouveau-né (jusqu'à 4 semaines). Ne pas utiliser plus d'une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans). Faire preuve de prudence en cas d'affection hépatique ou rénale, de grandes quantités d'alcool benzylique peuvent s'accumuler dans le corps et entraîner une acidose métabolique.
Ce médicament contient 0.305 ml d'alcool (éthanol) par ml, soit 1.2 g/5 ml, 2.42 g/10 ml, 6.05 g/25 ml, 12.1 g/50 ml.
La quantité continue dans la posologie maximale de ce médicament équivaut à 300 ml de bière ou 125 ml de vin.
À titre de comparaison: chez un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, la concentration d'alcool dans le sang s'élève vraisemblablement à env. 50 mg/100 ml. La quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'avoir un effet chez les adultes et les adolescents, et est peu susceptible d'avoir un effet notable chez les enfants.
Chez les jeunes enfants, certains effets peuvent survenir comme par exemple la somnolence.
L'alcool contenu dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.
InteractionsL'association avec d'autres cytostatiques augmente la myélotoxicité du phosphate d'étoposide.
Un traitement antérieur au cisplatine peut entraîner une diminution de la clairance de l'étoposide.
Les médicaments caractérisés par une forte liaison aux protéines plasmatiques – phénylbutazone, salicylate de sodium ou acide acétylsalicylique notamment – peuvent remplacer l'étoposide aux sites de liaison des protéines.
Un traitement simultané avec la phénytoïne ou la carbamazépine est lié à une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide; un traitement avec d'autres antiépileptiques peut également être associé à une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide.
L'administration simultanée d'antiépileptiques et d'Etoposid Fresenius peut conduire à un contrôle diminué des crises à cause des interactions pharmacocinétiques.
Un traitement simultané avec la warfarine (non autorisée en Suisse) peut conduire à un rapport international normalisé (INR) augmenté. Une surveillance étroite de l'INR est recommandée.
Des essais précliniques ont rapporté une résistance croisée entre les anthracyclines et l'étoposide.
Lors de l'utilisation simultanée de vaccins vivants, il existe un risque élevé de maladie vaccinale systémique mortelle. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions»).
Le phosphate d'étoposide étant converti in vivo en étoposide par phosphorylation, il convient d'être prudent lorsque le phosphate d'étoposide est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber l'activité de la phosphatase, une telle association pouvant réduire l'efficacité du phosphate d'étoposide.
Grossesse, allaitementGrossesse
Etoposid Fresenius peut nuire au foetus (voir «Données précliniques»). On ne dispose d'aucune expérience clinique. L'administration d'étoposide est contre-indiquée chez la femme enceinte.
Les patients des deux sexes doivent utiliser un contraceptif fiable pendant toute la durée du traitement et les 6 mois suivant le traitement.
Une consultation génétique est recommandée si les patients souhaitent un enfant après la fin du traitement. Étant donné que l'étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de spermatozoïdes avant le commencement du traitement est à envisager pour une paternité ultérieure.
Allaitement
L'allaitement doit être terminé avant un traitement à l'étoposide.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison d'effets indésirables éventuels tels que nausées et chutes de tension, Etoposid Fresenius peut affecter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
Effets indésirablesL'effet indésirable le plus fréquent et le plus grave d'Etoposid Fresenius est la myélotoxicité. Celle-ci limite la dose.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquence inconnue: infections.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rares: leucémie aiguë et autres cancers secondaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: leucocytopénie (91%), neutropénie (88%, stade 4: 37%), thrombocytopénie (23%), anémie (72%, <80 g/l: 19%).
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions d'hypersensibilité avec frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, apnée, dyspnée, flush, crises de convulsions ou chute de tension.
De telles réactions d'hypersensibilité sont plus fréquentes chez l'enfant.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie (16%).
Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (parfois mortel).
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: neuropathie périphérique.
Rares: somnolence, fatigue, crises de convulsions.
Affections oculaires
Rares: cécité corticale transitoire, névrite du nerf optique.
Affections cardiaques
Fréquents: infarctus du myocarde et arythmies.
Affections vasculaires
Fréquents: chute de tension, phlébite.
Rares: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: pneumonie interstitielle/fibrose pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée et vomissements (37%), anorexie (16%), mucosite (11%).
Fréquents: stomatite, constipation, douleurs abdominales, diarrhée, dysgueusie.
Rares: dysphagie.
Affections hépatobiliaires
Rares: concentrations accrues des enzymes hépatiques, hépatotoxicité.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (33-44%).
Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (un cas à issue fatale), hyperpigmentation de la peau, prurit, éruption cutanée, urticaire.
Affection du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë (signalée pendant la phase de post-marketing, voir «Mises en garde et précautions»).
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence inconnue: infertilité.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: asthénie (39%), malaise (39%), frissons (24%), fièvre (24%).
Des toxicités locales au niveau des tissus après une extravasation d'Etoposid Fresenius ont été rapportées. L'infiltration d'Etoposid Fresenius peut entraîner des tuméfactions, des douleurs, une cellulite et des nécroses, y compris des nécroses cutanées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Un surdosage se manifeste par une intensification des effets toxiques décrits sous la rubrique «Effets indésirables», ainsi que par une hépatotoxicité et la survenue d'une acidose métabolique.
Des doses totales de 2.4 à 3.5 g/m² d'étoposide i.v. réparties sur 3 jours ont entraîné une mucosite et une myélotoxicité sévères.
Traitement
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Dans certains cas, de bons résultats ont été obtenus avec une dialyse.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01CB01
Mécanisme d'action
In vivo, le phosphate d'étoposide est transformé par déphosphorylation en une substance active, l'étoposide (VP-16). L'étoposide est un dérivé semisynthétique de la podophyllotoxine. Il inhibe la topoisomérase II et bloque le cycle cellulaire au stade G2.
L'étoposide s'est montré efficace contre différents cancers chez l'animal ainsi que cliniquement contre une série de cancers chez l'homme. L'efficacité semble dépendre de la fréquence d'administration et de la durée d'exposition. Les meilleurs résultats sont obtenus lors d'une administration répétée sur 3 à 5 jours consécutifs.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Non pertinent.
PharmacocinétiqueAbsorption
Lors de l'administration intraveineuse du phosphate d'étoposide, on observe de grandes différences intra-individuelles et interindividuelles pour les paramètres ASC et Cmax de l'étoposide.
Distribution
Le volume de distribution apparent est situé en moyenne entre 18 à 29 litres (7 à 17 l/m²). La diffusion de l'étoposide dans le système nerveux central est faible. Les concentrations d'étoposide sont plus élevées dans le tissu pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires, mais les concentrations trouvées dans les cancers primitifs du myomètre et le tissu sain du myomètre sont similaires. On ne sait pas si l'étoposide passe dans le lait maternel. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine humaine) est d'environ 97%.
Métabolisme
L'étoposide est partiellement dégradé dans le foie. Le métabolite principal est l'hydroxy-acide, formé par ouverture du cycle lactone. Environ 5 à 22% de l'étoposide administré sont conjugués à un sulfate ou à l'acide glucuronique.
Élimination
L'élimination est biphasique et la demi-vie terminale est de 3 à 12 heures. 56% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont 45% de la dose sous forme d'étoposide inchangé, et 44% de la dose sont éliminés dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La clairance totale n'est pas réduite chez les patients insuffisants hépatiques.
Troubles de la fonction rénale
Une augmentation de l'ASC a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée.
Enfants et adolescents
L'élimination de l'étoposide est accélérée chez l'enfant.
Des augmentations des taux de TGPS avec réduction de la clairance totale ont été observées chez les enfants présentant une insuffisance rénale.
Données précliniquesLe phosphate d'étoposide étant hydrolysé rapidement et complètement en étoposide dans le plasma après administration intraveineuse, on peut supposer que les informations suivantes relatives à l'étoposide s'appliquent également au phosphate d'étoposide:
Dans des essais sur l'animal, l'étoposide a eu des effets embryotoxiques et tératogènes. Chez des rats et souris mâles, l'administration d'étoposide a entraîné une atrophie testiculaire et une perturbation de la spermatogenèse.
L'étoposide a montré des effets immunosuppresseurs dans les essais sur l'animal.
Les résultats de tests in vitro et in vivo ont montré une induction de mutations génétiques et chromosomiques. Ils ont confirmé la suspicion d'effets mutagènes chez l'homme.
Aucun essai sur l'animal n'a été mené pour évaluer la cancérogénicité.
Les études cliniques ont mis en évidence un potentiel cancérogène de l'étoposide.
Remarques particulièresIncompatibilités
Etoposid Fresenius solution à diluer pour perfusion ne doit être mélangé qu'avec les médicaments nommés dans la section «Remarques concernant la manipulation».
Etoposid Fresenius solution à diluer pour perfusions peut endommager les récipients en plastique rigide de type acrylique ou ABS (un polymère d'acrylonitrile, de butadiène et de styrène). Ce problème n'a pas été observé avec la solution diluée.
Stabilité
Etoposid Fresenius concentré pour perfusions ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Après le premier prélèvement, un flacon-ampoule commencé peut être conservé 1 mois à température ambiante.
Dans des locaux normalement éclairés, les solutions pour perfusion diluées avec une solution de NaCl à 0.9% ou de glucose à 5% et conservées dans des récipients en verre ou en plastique restent physiquement et chimiquement stables à température ambiante (15–25°C) pour les durées suivantes: solution en concentration de 0.2 mg/ml 96 heures, solution en concentration de 0.4 mg/ml 24 heures. Les solutions ne contiennent aucun agent conservateur. Par conséquent, pour des raisons microbiologiques, elles doivent être administrées immédiatement après la dilution. Au besoin, elles peuvent être conservées au maximum 12 heures à température ambiante (15–25°C).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25°C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation et administration de la solution pour perfusion
Etoposid Fresenius solution à diluer pour perfusion est dilué avec une solution de glucose à 5%, une solution de NaCl à 0.9% ou une solution mixte de sorte à atteindre une concentration finale entre 0.2 et 0.4 mg/ml. Les solutions présentant une concentration supérieure à 0.4 mg/ml forment des cristaux ou des précipitations en l'espace de 5 minutes lorsqu'elles sont remuées. Elles ne doivent pas être administrées. Lors d'une administration d'Etoposid Fresenius en concentration de 0.4 mg/ml au moyen d'un système de perfusion utilisant une pompe à mécanisme péristaltique, des cristaux/précipitations peuvent se former dans la tubulure. Pour une administration avec un tel système, la concentration finale ne doit pas dépasser 0.2 mg/ml.
La solution diluée est administrée par perfusion intraveineuse généralement de 30 à 60 minutes.
Etoposid Fresenius solution à diluer pour perfusion ne doit en aucun cas être administré sans dilution appropriée, par injection en bolus ou par perfusion rapide.
Une administration dans l'espace extravasal doit être évitée, car elle pourrait provoquer une inflammation douloureuse.
Manipulation des cytostatiques
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation d'Etoposid Fresenius, la préparation des solutions pour perfusion et l'évacuation des déchets.
Numéro d’autorisation62997 (Swissmedic).
PrésentationEtoposid Fresenius 100 mg/5 ml Solution à diluer pour perfusion, flacon-ampoule 1 [A]
Etoposid Fresenius 200 mg/10 ml Solution à diluer pour perfusion, flacon-ampoule 1 [A]
Etoposid Fresenius 500 mg/25 ml Solution à diluer pour perfusion, flacon-ampoule 1 [A]
Etoposid Fresenius 1000 mg/50 ml Solution à diluer pour perfusion, flacon-ampoule 1 [A]
Titulaire de l’autorisationFresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.
Mise à jour de l’informationJanvier 2023
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