Données précliniques

L'administration orale de doses uniques à des souris et des rats a indiqué un faible potentiel de toxicité aiguë de l'afatinib.
Dans les études avec administration orale répétée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat ou 52 semaines chez le cochon nain, les principaux effets identifiés ont concerné la peau (altérations dermiques, atrophie épithéliale et folliculite chez le rat), le tube digestif (diarrhée, érosions dans l'estomac, atrophie épithéliale chez le rat et le cochon nain) et l'appareil urogénital (chez le rat et le cochon nain). Ces altérations se sont produites en partie à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau cliniquement pertinent ou au sein de celui-ci. De plus, dans divers organes, une atrophie de l'épithélium médiée par la pharmacodynamie a été observée dans les deux espèces.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec Giotrif.
Dans une souche du test de mutagénicité bactérienne (Ames) effectué ainsi qu'à des concentrations cytotoxiques dans le test d'aberration chromosomique in vitro, une faible réaction positive à l'afatinib a été observée. Toutefois, étant donné qu'aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a pu être mis en évidence tant dans le test d'aberration chromosomique à des concentrations non cytotoxiques que dans le test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse, dans le test des comètes in vivo ainsi que dans un test de mutation in vivo oral de 4 semaines chez la souris Muta™, on suppose que l'afatinib ne possède pas de potentiel carcinogène reposant sur un mécanisme génotoxique.
Toxicité sur la reproduction
Sur la base de son mécanisme d'action, Giotrif dispose d'un potentiel de toxicité sur la reproduction.
Les études portant sur le développement embryologique et fœtal menées avec l'afatinib n'ont toutefois mis en évidence aucun signe de tératogénicité lors de l'utilisation de doses entraînant une mortalité maternelle. Les altérations constatées se limitaient à des anomalies squelettiques sous forme d'ossification incomplète/d'éléments non ossifiés (rat) ainsi que des avortements, une réduction du poids du fœtus ainsi que des altérations viscérales et dermiques (lapin). L'exposition systémique totale (ASC) respective était soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat), soit légèrement inférieure (0,3 fois chez le lapin) aux niveaux observés chez les patients.
Bien que des concentrations élevées aient été mesurées dans le placenta de rats, le transfert diaplancentaire était limité. Seules des concentrations pertinentes ont été mesurées dans le foie d'embryons de rats au moment Tmax.
L'afatinib radiomarqué administré par voie orale à des rates au 11e jour de la lactation a pu être mis en évidence en hautes quantités dans le lait maternel chez la mère.
Les concentrations moyennes dans le lait étaient 1 et 6 heures après l'application de 80, resp. 150 fois supérieures à la concentration plasmatique.
Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles traités jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur la fertilité. L'exposition systémique totale (ASC0-24) chez les rats mâles et femelles a été similaire ou inférieure à celle observée chez les patients (respectivement 1,3 fois et 0,51 fois).
Une étude chez le rat traité par application orale jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur le développement prénatal/postnatal. Les effets se limitaient à une diminution du poids à la naissance et à une prise de poids réduite de la descendance, cependant sans répercussions considérables sur les différentes étapes importantes du développement, de la maturité sexuelle ou des performances lors de tests comportementaux. L'exposition systémique totale (ASC0-24) la plus élevée qui a pu être obtenue chez les rates, a été inférieure à celle observée chez des patients (0,23 fois).
Phototoxicité
Un test in vitro 3T3 réalisé sur la base des résultats a montré que Giotrif présente un potentiel phototoxique.