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Information professionnelle sur Abilify Maintena® Set de reconstitution avec poudre et solvant dans le flacon:Lundbeck (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Aripiprazole monohydraté.
Excipients
Poudre: Carmellose sodique (E466), mannitol (E421), dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydroxyde de sodium (E524).
Solvant: Eau pour préparations injectables.
Teneur maximale en sodium par flacon de 400 mg: 2,2 mg.
Teneur maximale en sodium par flacon de 300 mg: 1,6 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Abilify Maintena est indiqué dans le traitement d'entretien de la schizophrénie chez les patients adultes stabilisés sous aripiprazole orale.

Posologie/Mode d’emploi

Abilify Maintena doit être injecté uniquement par voie intramusculaire et par un professionnel de la santé. Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée. La prudence est recommandée afin d'éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin.
Abilify Maintena doit être utilisé chez des patients qui ont bien répondu au traitement par voie orale d'aripiprazole et qui l'ont bien toléré.
Ajustement de la posologie / titration
La titration de la posologie de ce médicament n'est pas nécessaire.
Instauration du traitement
La dose initiale peut être administrée selon l'un des deux schémas suivants:
Une injection initiale: le jour du début du traitement, administrer une injection de 400 mg d'Abilify Maintena et poursuivre le traitement avec 10 mg à 20 mg d'aripiprazole administrés par voie orale par jour pendant 14 jours consécutifs afin de maintenir les concentrations thérapeutiques d'aripiprazole pendant l'initiation du traitement.
Deux injections initiales: le jour du début du traitement, administrer deux injections distinctes de 400 mg d'Abilify Maintena dans des sites d'injection différents (voir Mode d'administration), administrer une dose de 20 mg d'aripiprazole par voie orale.
Traitement d'entretien
Après l'injection initiale, la dose d'entretien recommandée d'Abilify Maintena est de 400 mg.
Posologie usuelle
Abilify Maintena doit être administré une fois par mois en une seule injection (avec un délai minimal de 26 jours entre deux injections).
Ajustement de la dose d'entretien en raison d'effets indésirables / interactions
Si des effets indésirables surviennent à la dose de 400 mg, une réduction de la dose à 300 mg une fois par mois doit être envisagée.
La dose d'entretien doit être ajustée chez les patients utilisant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 pendant plus de 14 jours. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6 est arrêté, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'Abilify Maintena jusqu'à la dose antérieure (voir Interactions). En cas de réaction indésirable en dépit des ajustements posologiques d'Abilify Maintena, la nécessité d'utiliser un inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6 de façon concomitante doit être réévaluée.
L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et d'Abilify Maintena pendant plus de 14 jours doit être évitée; en effet, dans ce cas, la concentration sanguine d'aripiprazole diminue et peut tomber en dessous de la concentration efficace (voir Interactions).
Ajustements de la dose d'entretien d'Abilify Maintena chez les patients prenant de façon concomitante pendant plus de 14 jours des inhibiteurs puissants du CYP2D6, des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des inducteurs du CYP3A4:

Dose ajustée

Patients prenant 400 mg d'Abilify Maintena

Inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou inhibiteurs puissants du CYP3A4

300 mg

Inhibiteurs puissants du CYP2D6 et inhibiteurs puissants du CYP3A4

200 mg

Inducteurs du CYP3A4

Eviter l'utilisation

Patients prenant 300 mg d'Abilify Maintena

Inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou inhibiteurs puissants du CYP3A4

200 mg

Inhibiteurs puissants du CYP2D6 et inhibiteurs puissants du CYP3A4

160 mg

Inducteurs du CYP3A4

Eviter l'utilisation

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est requise pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations de dosage. Chez ces patients nécessitant une administration avec prudence, préférer la forme orale (voir Pharmacocinétique).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est requise pour les patients présentant une insuffisance rénale (voir Pharmacocinétique).
Patients âgés
L'efficacité et la tolérance d'Abilify Maintena dans le traitement de la schizophrénie chez les patients âgés de 65 ans ou plus n'ont pas été établies (voir Mises en garde et précautions).
Enfants et adolescents
L'efficacité et la tolérance d'Abilify Maintena chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Abilify Maintena n'est pas indiqué pour le traitement d'enfants et d'adolescent de moins de 18 ans.
Génotype / polymorphismes génétiques
Métaboliseurs lents du CYP2D6
Chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6:
Une injection initiale: La dose initiale doit être de 300 mg d'Abilify Maintena et le traitement doit être poursuivi avec la dose quotidienne prescrite d'aripiprazole administré par voie orale pendant 14 jours consécutifs.
Deux injections initiales: La dose initiale doit être de 2 injections distinctes de 300 mg d'Abilify Maintena (voir Mode d'administration) en même temps qu'une dose unique d'aripiprazole administrée par voie orale à la dose précédemment prescrite.
Chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6 et prenant simultanément un inhibiteur puissant du CYP3A4:
Une injection initiale: La dose initiale doit être réduite à 200 mg (voir Interactions) et le traitement doit être poursuivi avec la dose quotidienne prescrite d'aripiprazole administrée par voie orale pendant 14 jours consécutifs.
Les deux injections initiales ne doivent pas être utilisées chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6 et qui prennent de façon concomitante un inhibiteur puissant du CYP3A4.
La dose d'entretien recommandée d'Abilify Maintena après l'injection initiale est indiquée dans le tableau Ajustement de la dose d'entretien. Abilify Maintena doit être administré une fois par mois en une seule injection (au plus tôt 26 jours après la dernière injection).
Oubli de doses1

Moment de l'oubli de la dose

Mesure

En cas d'oubli de la 2ème ou de la 3ème dose et lorsque le délai écoulé depuis la dernière injection est de:

plus de 4 semaines, mais moins de 5 semaines

L'injection doit être administrée dès que possible; reprendre ensuite le schéma d'une injection mensuelle.

plus de 5 semaines

La procédure correspond à celle décrite sous «Initiation du traitement» et peut être administrée selon le schéma en une injection (en plus des 14 jours d'aripiprazole administré par voie orale) ou le schéma avec deux injections (en plus d'une dose unique d'aripiprazole administrée par voie orale)1.
Reprendre ensuite le schéma d'une injection mensuelle.

En cas d'oubli de la 4ème dose ou de doses ultérieures (c.-à-d. après atteinte de l'état d'équilibre) et lorsque le délai écoulé depuis la dernière injection est de:

plus de 4 semaines, mais moins de 6 semaines

L'injection doit être administrée dès que possible; reprendre ensuite le schéma d'une injection mensuelle.

plus de 6 semaines

La procédure correspond à celle décrite sous «Initiation du traitement» et peut être réalisée selon le schéma en une injection (en plus de 14 jours d'aripiprazole administré par voie orale) ou le schéma avec deux injections initiales (en plus d'une dose unique d'aripiprazole administrée par voie orale)1.
Reprendre ensuite le schéma d'une injection mensuelle.

1 Le schéma avec deux injections initiales ne doit pas être utilisé chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6 et prenant simultanément un inhibiteur puissant du CYP3A4.
Mode d'administration
La suspension doit être injectée immédiatement après reconstitution mais peut être conservée dans le flacon jusqu'à 4 heures à une température inférieure à 25°C. La suspension doit être injectée lentement et en une seule injection dans le muscle deltoïde ou fessier (la dose ne doit pas être divisée). La prudence est recommandée afin d'éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin.
Lors de l'instauration du régime par deux injections initiales, les injections doivent être administrées dans deux sites d'injection différents dans deux muscles différents. Les deux injections ne doivent PAS être injectées simultanément dans le même muscle deltoïde ou fessier. Chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6, injecter soit dans les deux muscles deltoïdes différents, soit dans un muscle deltoïde et un muscle fessier. NE PAS injecter dans les deux muscles fessiers.
Pour l'administration dans le muscle deltoïde, il est recommandé d'utiliser une aiguille d'injection 23G de 25 mm. Chez les patients obèses, utiliser une aiguille d'injection 22G de 38 mm (voir Remarques particulières).
Les administrations dans le muscle deltoïde doivent être alternées entre les muscles deltoïdes droite et gauche.
Pour l'administration dans le muscle fessier, il est recommandé d'utiliser une aiguille d'injection 22G de 38 mm. Chez les patients obèses, utiliser une aiguille d'injection 21G de 51 mm (voir Remarques particulières).
Les administrations dans le muscle fessier doivent être alternées entre muscles fessiers droite et gauche.
Les flacons de poudre et de solvant sont à usage unique.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir Remarques particulières.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir Composition).

Mises en garde et précautions

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 2 ml de suspension injectable reconstituée, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
Idées suicidaires
Un comportement suicidaire est inhérent aux troubles psychotique et dans certains cas, il a été rapporté rapidement après l'instauration ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec l'aripiprazole (voir Effets indésirables). Une surveillance étroite des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les résultats d'une étude épidémiologique chez des patients atteints de schizophrénie n'ont pas indiqué d'augmentation du risque suicidaire sous l'aripiprazole en comparaison avec d'autre antipsychotiques.
Affections cardiovasculaires
L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue (antécédent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction), d'une maladie vasculaire cérébrale, de tout état pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle, notamment accélérée ou maligne.
Des cas d'événements thromboemboliques vasculaires (ETEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d'ETEV acquis. Par conséquent, tous les facteurs de risque possibles d'ETEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l'aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir Effets indésirables).
Allongement de l'intervalle QT
Dans les études cliniques avec l'aripiprazole oral, l'incidence d'un allongement du QT était comparable à celle observée sous placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents familiaux d'allongement du QT (voir Effets indésirables).
Dyskinésie tardive
Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, des cas de dyskinésies ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par l'aripiprazole, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement, doivent être envisagés (voir Effets indésirables). Ces symptômes peuvent s'aggraver temporairement ou même survenir après l'arrêt du traitement.
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans les études cliniques, de rares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont une fièvre très élevée, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'une augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK), une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë. Cependant, des cas d'élévation de créatine phosphokinase et de rhabdomyolyse n'étant pas nécessairement liées au SMN ont également été rapportés. Lorsqu'un patient présente des signes et symptômes évoquant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'aripiprazole, doivent être arrêtés (voir Effets indésirables).
Convulsions
Dans les études cliniques, des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une affection associée à des convulsions (voir Effets indésirables).
Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence
Augmentation de la mortalité
Dans trois études contrôlées avec de l'aripiprazole oral versus placebo chez des patients âgés présentant une psychose associée à la maladie d'Alzheimer (n = 938; âge: 56-99 ans, âge moyen: 82,4 ans) le risque de décès a été plus élevé chez les patients traités par l'aripiprazole que chez ceux recevant le placebo. L'incidence des décès dans le groupe des patients traités par aripiprazole était de 3,5%, contre 1,7% sous placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart de ces décès semblaient soit d'origine cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple, pneumonie) (voir Effets indésirables).
Effets indésirables cérébrovasculaires:
Dans les mêmes études sur l'aripiprazole oral, des effets indésirables vasculaires cérébraux (par exemple, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients âgés de 78-88 ans (âge moyen: 84 ans). Dans l'ensemble, des effets indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans ces études pour 1,3% des patients traités par aripiprazole oral et pour 0,6% des patients traités par placebo. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Néanmoins, dans l'une de ces études à dose fixe, on a noté une relation dose-dépendante significative pour les événements indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par l'aripiprazole (voir Effets indésirables).
L'aripiprazole n'est pas approuvé pour le traitement des patients présentant des états psychotiques associés à une démence.
Hyperglycémie et diabète
Une hyperglycémie, dans certains cas sévère et associée à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou un décès, a été rapportée chez les patients traités par les médicaments antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole. L'obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications sévères. Dans les études cliniques menées avec aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (y compris le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. On ne dispose d'aucune estimation précise du risque d'événements indésirables liés à une hyperglycémie chez les patients traités par l'aripiprazole et par tout autre médicament antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et asthénie) doivent être recherchés chez les patients traités par des antipsychotiques, y compris l'Abilify Maintena. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète (voir Effets indésirables).
Hypersensibilité
Comme pour d'autres médicaments, des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des symptômes allergiques peuvent survenir chez les patients traités par aripiprazole.
Prise de poids
Une prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes en raison de l'utilisation d'antipsychotiques reconnus pour entrainer une prise de poids, liée à des comorbidités ou une mauvaise hygiène de vie. Cette prise de poids peut conduire à des complications graves. Après la mise sur le marché, une prise de poids a été rapportée chez les patients traités par l'aripiprazole oral. Dans les cas observés, il s'agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir Effets indésirables).
Dysphagie
Des troubles du transit œsophagien et des aspirations ont été associées à la prise d'antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumopathie par aspiration.
Chutes
L'aripiprazole peut provoquer somnolence, hypotension orthostatique, instabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients à haut risque, et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple, patients âgés ou débilités, voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Dépendance pathologique au jeu
Des dépendances peuvent s'intensifier chez les patients sous aripipazole, en particulier la dépendance au jeu et l'incapacité de la contrôler. Les autres dépendances rapportées comprennent: une augmentation de la libido, l'achat compulsif, la fringale ou la boulimie et d'autres comportements impulsifs ou compulsifs. Il est important pour le médecin prescripteur du traitement à base d'aripiprazole d'interroger le patient ou son tuteur quant à une apparition nouvelle ou une augmentation de la dépendance au jeu, de la libido, de l'achat compulsif, de la fringale ou de la boulimie. Il convient de préciser que les symptômes des troubles du contrôle des impulsions peuvent également être liés aux affections primaires; toutefois, la diminution ou la disparition de ces dépendances a été rapportée dans certains cas après la réduction de dose ou à l'arrêt du médicament. Les troubles du contrôle des impulsions peuvent être préjudiciables pour le patient ou pour d'autres personnes s'ils ne sont pas diagnostiqués. Envisagez une réduction de dose ou un arrêt du médicament, si un patient en traitement à base d'aripiprazole développe l'une des dépendances citées ci-dessus (voir Effets indésirables).

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Abilify Maintena. Les données ci-dessous sont issues d'études sur l'aripiprazole à prise orale.
Du fait de son activité antagoniste sur des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs.
Compte tenu que l'aripiprazole agit principalement sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool ou des médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se superposent à ceux de l'aripiprazole, tels que la sédation (voir Effets indésirables).
La prudence s'impose en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT ou un déséquilibre électrolytique.
Inducteurs enzymatiques
Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4
Après l'administration concomitante d'aripiprazole oral et de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, à des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole ont respectivement diminué de 68% et de 73%, comparé à l'aripiprazole oral (30 mg) administré en monothérapie. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ont respectivement diminué de 69% et de 71% après l'administration concomitante d'aripiprazole et de carbamazépine, comparé à l'aripiprazole oral administré en monothérapie.
Des effets similaires peuvent être attendus de l'administration concomitante d'Abilify Maintena et d'autres inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et millepertuis). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et d'Abilify Maintena pendant plus de 14 jours doit être évitée, sous peine de voir baisser le taux sanguin d'aripiprazole sous le seuil d'efficacité (voir Posologie/Mode d'emploi pour adaptations posologiques d'Abilify Maintena).
Inhibiteurs enzymatiques
Quinidine (pas autorisé en Suisse) et autres inhibiteurs puissants du CYP2D6
Dans une étude clinique sur l'aripiprazole oral chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax est restée inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et de 47%. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent (voir Posologie/Mode d'emploi pour adaptations posologiques d'Abilify Maintena).
Kétoconazole et autres inhibiteurs puissants du CYP3A4
Dans une étude clinique sur l'aripiprazole oral chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax d'aripiprazole de 63% et 37% respectivement. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées de 77% et 43% respectivement. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, en comparaison avec les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (voir Posologie/Mode d'emploi pour adaptations posologiques d'Abilify Maintena).
L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 et d'aripiprazole ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases de VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sont recommandées (voir Posologie/Mode d'emploi pour adaptation posologiques d'Abilify Maintena).
A l'arrêt du traitement par un inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être augmentée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant. Lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple l'escitalopram) et d'Abilify Maintena, des augmentations modérées des concentrations plasmatiques de l'aripiprazole peuvent être attendues.
Effet de Abilify Maintena sur d'autres médicaments
Dans les études cliniques, l'aripiprazole oral à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (O-déméthylation du dextrométhorphane), du CYP2C9 (warfarine (pas autorisée en Suisse)), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (N-déméthylation du dextrométhorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas montré de potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, il est peu probable qu'Abilify Maintena soit à l'origine d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes.
L'administration concomitante d'aripiprazole et de valproate, de lithium, de lamotrigine, de dextrométhorphane, de warfarine, d'oméprazole, d'escitalopram ou de venlafaxine n'a entraîné aucune variation cliniquement importante de la concentration de ces médicaments. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de ces médicaments n'est requise en cas d'administration concomitante avec Abilify Maintena.
Effet d'autres médicaments sur Abilify Maintena
L'aripiprazole est métabolisé par plusieurs voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, mais pas les enzymes CYP1A. Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la dose chez les fumeurs.
Valproate et lithium
Lorsque du valproate ou du lithium ont été administrés en association à l'aripiprazole, aucune variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole n'a été observée; aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire lorsque du valproate ou du lithium sont administrés avec Abilify Maintena.
Syndrome sérotoninergique
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez les patients traités par aripiprazole; des signes et symptômes potentiels de ce syndrome peuvent en particulier survenir en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou de médicaments connus pour augmenter les concentrations d'aripiprazole (voir Effets indésirables).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été réalisée avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont été rapportées; cependant, une relation de causalité avec l'aripiprazole n'a pas pu être établie. Au cours des études chez l'animal, l'administration par voie orale d'aripiprazole a montée des effets toxiques sur le développement, y compris d'éventuels effets tératogènes (voir Données précliniques). Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement par Abilify Maintena. En raison du manque de données de sécurité chez l'humain et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.
Le médecin prescripteur doit tenir compte de la longue durée d'action d'Abilify Maintena.
Chez les nouveau-nés, dont les mères ont pris des antipsychotiques (y compris l'aripiprazole) au cours du troisième trimestre de la grossesse, il existe après la naissance un risque d'effets indésirables, incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, susceptibles de varier en termes de sévérité et de durée après l'accouchement. Les effets suivants ont été rapportés: agitation, tonus musculaire augmenté ou diminué, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être surveillés étroitement (voir Effets indésirables).
Allaitement
L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit pour ne pas allaiter soit pour interrompre/s'abstenir du traitement par Abilify Maintena en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aripiprazole peut avoir une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effets potentiels sur le système nerveux central et sur la vue, tels que sédation, somnolence, syncope, vision trouble et diplopie (voir Effets indésirables). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou d'utiliser des machines avant que leur sensibilité personnelle à Abilify Maintena soit connue.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés, rapportés chez au moins 5% des patients dans deux études à long terme et en double aveugle avec Abilify Maintena, sont la prise de poids (9,0%), l'acathésie (7,9%), l'insomnie (5,8%) et la douleur au site d'injection (5,1%).
Les effets indésirables associés au traitement par aripiprazole sont présentés ci-dessous. Les effets indésirables ont été rapportés pendant les essais cliniques et/ou après la commercialisation.
Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organe et fréquence:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000) et à fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
À l'intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu'ils sont basés sur des rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d'«indéterminée».
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: neutropénie, anémie, thrombopénie, neutrophiles diminués, globules blancs diminués.
Fréquence indéterminée: Leucopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Fréquence indéterminée: réaction allergique (par exemple réaction anaphylactique, angioœdème comprenant gonflement de la langue, œdème de la langue, œdème du visage, prurit ou urticaire).
Affections endocriniennes
Occasionnels: taux de prolactine diminué, hyperprolactinémie.
Fréquence indéterminée: coma diabétique hyperosmolaire, acidocétose diabétique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids, diabète, perte de poids.
Occasionnels: hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperinsulinémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, trouble de l'appétit.
Fréquence indéterminée: anorexie, hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: agitation, anxiété, impatiences, insomnie.
Occasionnels: idées suicidaires, trouble psychotique, hallucinations, idées délirantes, hypersexualité, réactions de panique, dépression, labilité affective, apathie, dysphorie, troubles du sommeil, bruxisme, diminution de la libido, altération de l'humeur.
Fréquence indéterminée: suicide, tentative de suicide, jeu pathologique, troubles du contrôle des impulsions, nervosité, agressivité.
Affections du système nerveux
Fréquents: trouble extrapyramidal, acathésie, tremblement, dyskinésie, sédation, somnolence, étourdissements, céphalées.
Occasionnels: dystonie, dyskinésie tardive, parkinsonisme, trouble de la motricité, hyperactivité psychomotrice, syndrome des jambes sans repos, signe de la roue dentée, tonus musculaire augmenté, bradykinésie, hypersalivation, dysgueusie, parosmie, convulsion.
Fréquence indéterminée: syndrome malin des neuroleptiques, état de grand mal épileptique, syndrome sérotoninergique, trouble du langage.
Affections oculaires
Occasionnels: crise oculogyre, vision trouble, douleur oculaire, diplopie, photophobie.
Affections cardiaques
Occasionnels: extrasystoles ventriculaires, bradycardie, tachycardie, baisse de l'amplitude de l'onde T à l'électrocardiogramme, électrocardiogramme anormal, inversion de l'onde T à l'électrocardiogramme.
Fréquence indéterminée: mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsade de pointes, arythmies ventriculaires, QT allongé.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypertension, hypotension orthostatique.
Fréquence indéterminée: syncope, thromboembolie veineuse (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: toux, hoquet.
Fréquence indéterminée: spasme oropharyngé, laryngospasme, pneumonie par aspiration.
Affection gastro-intestinales
Fréquents: bouche sèche.
Occasionnels: reflux gastro-œsophagien, dyspepsie, vomissement, diarrhée, nausées, douleur abdominale haute, gêne abdominale, constipation, selles fréquentes, salivation excessive.
Fréquence indéterminée: pancréatite, dysphagie.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: anomalie du bilan hépatique, enzymes hépatiques augmentées, alanine aminotransférase augmentée, gamma-glutamyl transférase augmentée, bilirubinémie augmentée, aspartate aminotransférase augmentée.
Fréquence indéterminée: défaillance hépatique, ictère, hépatite, phosphatase alcaline augmentée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: alopécie, acné, rosacée, eczéma, induration de la peau.
Très rares: l'exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
Fréquence indéterminée: éruption cutanée, réaction de photosensibilité, hyperhidrose.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: raideur musculosquelettique.
Occasionnels: rigidité musculaire, contractures musculaires, contractions fasciculaires, tension musculaire, myalgie, extrémités douloureuses, arthralgie, dorsalgie, amplitude articulaire diminuée, rigidité de la nuque, trismus.
Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: néphrolithiase, glycosurie.
Fréquence indéterminée: rétention urinaire, incontinence urinaire.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence indéterminée: syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir Grossesse/Allaitement).
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysfonction érectile.
Occasionnels: galactorrhée, gynécomastie, hypersensibilité mammaire, sécheresse vulvo-vaginale.
Fréquence indéterminée: priapisme.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue.
Occasionnels: fièvre, asthénie, troubles de la démarche, gêne thoracique, soif, indolence.
Fréquence indéterminée: trouble de la thermorégulation (par exemple hypothermie, fièvre), douleur thoracique, œdèmes périphériques.
Anomalies au site d'administration
Fréquents: douleur au site d'injection, induration au site d'injection.
Occasionnels: réaction au site de l'injection, érythème au site d'injection, gonflement au site d'injection, gêne au niveau du site d'injection, prurit au point d'injection.
Investigations
Fréquents: créatine phosphokinase sanguine augmentée.
Occasionnels: glycémie augmentée, glycémie diminuée, hémoglobine glycosylée augmentée, circonférence de la taille augmentée, cholestérolémie diminuée, triglycéridémie diminuée.
Fréquence indéterminée: fluctuation du glucose sanguin.
Description d'effets indésirables sélectionnés
actions au site d'injection
Pendant les phases contrôlées, en double aveugle, de deux études à long terme, des réactions au site d'injection ont été observées; elles étaient généralement d'intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps. La douleur au site d'injection (incidence 5.1%) survient dans un délai médian de 2 jours après l'injection et persiste pendant une durée médiane de 4 jours.
Dans une étude ouverte comparant la biodisponibilité d'aripiprazole lors de l'administration d'Abilify Maintena dans le muscle deltoïde ou fessier, les réactions liées au site d'injection étaient légèrement plus fréquentes lors de l'injection dans le muscle deltoïde. Ces réactions étaient généralement légères et se sont améliorées lors des injections ultérieures.
Leucopénie
Des cas de neutropénie ont été rapportés au cours du développement clinique d'Abilify Maintena; elle commence généralement vers le 16ème jour après la première injection et persiste pendant une durée médiane de 18 jours.
Symptômes extrapyramidaux
Dans des études réalisées chez des patients stables présentant une schizophrénie, Abilify Maintena a été associé à une fréquence de symptômes extrapyramidaux supérieure (18,4%) à celle observée avec l'aripiprazole oral (11,7%). L'acathésie était le symptôme le plus fréquemment observé (8,2%); elle apparaissait généralement vers le 10ème jour après la première injection et persistait pendant une durée médiane de 56 jours. Les patients atteints d'acathésie ont généralement reçu un traitement par un anticholinergique, principalement le mésylate de benztropine et le trihexyphénidyle. Des médicaments tels que le propranolol et les benzodiazépines (clonazépam et diazépam) ont également été administrés pour contrôler l'acathésie, mais moins souvent. En termes de fréquence, le parkinsonisme arrivait en seconde position (respectivement 6,9% dans le groupe Abilify Maintena, 4,15% dans le groupe aripiprazole oral 10 à 30 mg et 3,0% dans le groupe placebo).
Dystonie
Effet de classe: des symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées d'un groupe musculaire, peuvent survenir pendant les premiers jours de traitement chez les patients prédisposés. Les symptômes dystoniques incluent des spasmes des muscles de la nuque qui peut progresser vers une oppression de la gorge, des difficultés de déglutition, des difficultés respiratoires et/ou une protrusion de la langue. Ces symptômes peuvent se manifester avec de faibles doses, mais ils s'observent plus fréquemment et sous une forme plus grave avec des doses plus élevées d'antipsychotiques de première génération et très puissants. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les humains et les patients jeunes.
Poids
Pendant la phase en double aveugle contrôlée par médicament actif de l'étude à long terme d'une durée de 38 semaines, l'incidence d'une prise de poids ≥7% entre le début de l'étude et la dernière visite a été de 9,5% pour Abilify Maintena et de 11,7% pour aripiprazole oral 10 à 30 mg. L'incidence d'une perte de poids ≥7% entre le début de l'étude et la dernière visite a été de 10,2% pour Abilify Maintena et de 4,5% pour aripiprazole oral 10 à 30 mg.
Pendant la phase en double aveugle contrôlée versus placebo de l'étude à long terme d'une durée de 52 semaines, l'incidence d'une prise de poids ≥7% entre le début de l'étude et la dernière visite a été de 6,4% pour Abilify Maintena et de 5,2% pour placebo. L'incidence d'une perte de poids ≥7% entre le début de l'étude et la dernière visite a été de 6,4% pour Abilify Maintena et de 6,7% pour placebo. Pendant le traitement en double aveugle, la variation moyenne du poids corporel entre le début de l'étude et la dernière visite a été de -0,2 kg pour Abilify Maintena et de -0,4 kg pour le placebo (p = 0,812).
Prolactine
Dans la phase en double aveugle contrôlée par médicament actif de l'étude de 38 semaines, une réduction moyenne du taux de prolactine (-0,33 ng/ml) a été observée dans le groupe Abilify Maintena, contre une augmentation moyenne (+0,79 ng/ml) dans le groupe aripiprazole oral 10 à 30 mg (p <0,01). L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (upper limit normal range (ULN)) constaté lors d'une mesure effectuée à n'importe quelle visite était de 5,4% chez les patients ayant reçu Abilify Maintena, contre 3,5% chez les patients ayant reçu 10 à 30 mg d'aripiprazole oral. Dans chaque groupe de traitement, l'incidence était généralement plus élevée chez les hommes que chez les femmes.
Dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de l'étude de 52 semaines, une réduction moyenne du taux de prolactine ( -0,38 ng/ml) a été observée entre le début de l'étude et la dernière visite dans le groupe Abilify Maintena, contre une augmentation moyenne dans le groupe placebo (1,67 ng/ml). L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (upper limit normal range (ULN)) était de 1,9% chez les patients sous Abilify Maintena, contre 7,1% chez les patients sous placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage associé à des effets indésirables n'a été rapporté dans les études cliniques sur Abilify Maintena. Abilify Maintena doit être administré avec prudence afin d'éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin. Une surveillance étroite du patient est nécessaire après tout surdosage accidentel confirmé ou suspecté/administration intraveineuse involontaire. En cas d'apparition de signes ou de symptômes cliniques potentiellement graves, une surveillance incluant une surveillance électrocardiographique continue, est requise. Le suivi médical et la surveillance doivent se poursuivre jusqu'au rétablissement du patient.
Une simulation de libération massive du principe actif a montré que la concentration médiane estimée d'aripiprazole atteint un pic de 4'500 ng/ml, soit environ 9 fois la limite supérieure de la fourchette thérapeutique. En cas de libération massive du principe actif, les concentrations d'aripiprazole devraient chuter rapidement à la limite supérieure de la fenêtre thérapeutique en 3 jours environ. Jusqu'au 7ème jour, les concentrations médianes d'aripiprazole continuent de baisser jusqu'à atteindre des concentrations similaires à celles obtenues après une administration à libération prolongée sans libération massive du principe actif.
Bien qu'un surdosage soit moins probable avec les médicaments parentéraux qu'avec les médicaments oraux, les données au surdosage d'aripiprazole oral sont présentées ci-dessous.
Signes et symptômes
Dans les études cliniques et après la commercialisation, des surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, d'aripiprazole seul à des doses estimées allant jusqu'à 1'260 mg (41 fois la dose maximale quotidienne d'aripiprazole recommandée) ont été rapportés chez des patients adultes, sans issue fatale.
Les signes et symptômes cliniques potentiellement importants observés incluaient léthargie, augmentation de la pression artérielle, somnolence, tachycardie, nausées, vomissements et diarrhées.
Par ailleurs, des cas de surdosage accidentel d'aripiprazole seul (à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés incluaient somnolence, perte de connaissance transitoire et symptômes extrapyramidaux.
Traitement
La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation, et la prise en charge des symptômes. La possibilité d'une influence d'autres médicaments doit être envisagée. Par conséquent, une surveillance cardio-vasculaire doit être instaurée immédiatement, laquelle doit comprendre une surveillance permanente des paramètres électrocardiographiques en vue de déceler d'éventuelles arythmies. Après tout surdosage confirmé ou suspecté avec l'aripiprazole, une surveillance médicale étroite doit être poursuivie jusqu'au rétablissement du patient.
Hémodialyse
Bien qu'il n'existe pas d'information sur l'effet de l'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC
N05AX12
Mécanisme d'action
On suppose que l'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie est due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1A et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole fait preuve d'une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 et sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A, et d'une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2C et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine, mais n'a pas montré d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques cholinergiques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.
Des doses orales d'aripiprazole allant de 0,5 à 30 mg, administrées en une prise quotidienne à des volontaires sains pendant deux semaines, ont entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand du récepteur D2/D3, détectée par tomographie par émission de positrons, au niveau du noyau caudé et du putamen.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Traitement d'entretien de la schizophrénie chez l'adulte
L'efficacité d'Abilify Maintena dans le traitement d'entretien de la schizophrénie a été établie dans deux études à long terme randomisées et en double aveugle.
La première étude était randomisée, en double aveugle, contrôlée par médicament actif, d'une durée de 38 semaines; elle a été conçue pour comparer l'efficacité, la sécurité et la tolérance d'injections mensuelles d'Abilify Maintena à celles de l'aripiprazole oral administré en dose unique de 10 à 30 mg par jour, dans le traitement d'entretien des patients adultes atteints de schizophrénie. Cette étude comportait une phase de sélection et 3 phases de traitement: phase de conversion, phase de stabilisation orale et phase en double aveugle contrôlée par médicament actif.
662 patients éligibles à la phase en double aveugle versus produit actif ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:2:1 dans un des 3 groupes de traitement en double aveugle: 1) Abilify Maintena, 2) aripiprazole oral en dose de stabilisation de 10-30 mg, ou 3) aripiprazole injectable à libération prolongée à la dose de 50 mg/25 mg. Le bras aripiprazole 50 mg/25 mg injectable à libération prolongée a été prévu en tant que groupe aripiprazole à faible dose afin de tester la sensibilité de l'analyse de non-infériorité.
L'analyse des résultats du critère principal d'efficacité, le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la semaine 26 de la phase en double aveugle contrôlée par médicament actif, a démontré la non-infériorité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg par rapport à l'aripiprazole oral 10 à 30 mg.
Le taux de rechute estimé à la fin de la semaine 26 était de 7,12% pour Abilify Maintena et de 7,76% pour aripiprazole oral 10 à 30 mg/jour, soit une différence de -0,64%. L'intervalle de confiance (IC) à 95% (-5,26; 3,99) de la différence du pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 excluait la marge de non-infériorité prédéfinie, à savoir 11,5%. En conséquence, Abilify Maintena a démontré une non-infériorité en termes d'efficacité versus aripiprazole orale (10 à 30 mg).
Le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 dans le groupe Abilify Maintena était de 7,12%, et donc sur le plan statistique significativement inférieur par rapport au groupe aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (21,80%; p = 0,0006). La supériorité d'Abilify Maintena par rapport à l'aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg a donc été établie et le schéma de l'étude validé.
L'analyse du critère d'efficacité secondaire, le temps écoulé jusqu'à une rechute imminente, n'a pas montré de différence entre le groupe Abilify Maintena et le groupe aripiprazole oral 10 à 30 mg (Log Rank Test, p = 0.9920), tandis que pour le groupe Abilify Maintena le temps jusqu'à la rechute imminente était significativement plus long (c.-à-d. amélioré) en comparaison avec le groupe aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (Log Rank Test, p <0,0001).
En outre, la non-infériorité d'Abilify Maintena par rapport à l'aripiprazole oral 10-30 mg est étayée par les résultats de l'analyse du score PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale Score), voir tableau plus bas.
La deuxième étude conduite chez des patients adultes schizophrènes a évalué la prophylaxie d'une rechute; l'étude était en double aveugle, randomisée d'une durée de 52 semaines. Cette étude comportait une phase de sélection et 4 phases de traitement: conversion, stabilisation orale, stabilisation sous Abilify Maintena et phase en double aveugle contrôlée versus placebo. Les patients répondant aux critères de stabilisation orale pendant la phase de stabilisation orale ont été répartis pour recevoir Abilify Maintena en simple aveugle et ont commencé une phase de stabilisation sous Abilify Maintena d'une durée minimale de 12 semaines et d'une durée maximale de 36 semaines. Les patients éligibles à la phase en double aveugle contrôlée versus placebo ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:1 pour recevoir respectivement en double aveugle un traitement par Abilify Maintena ou par placebo.
L'analyse d'efficacité finale incluait 403 patients randomisés; 80 patients présentaient une exacerbation des symptômes psychotiques/une rechute imminente.
Dans le groupe placebo, 39,6% des patients avaient progressé vers une rechute, alors que dans le groupe Abilify Maintena une rechute était observée chez 10% des patients; les patients du groupe placebo avaient donc un risque 5 fois supérieur de présenter une rechute que les patients du groupe Abilify Maintena.
La supériorité d'Abilify Maintena versus placebo est encore soutenue par les résultats de l'analyse du score PANSS.
Tableau: PANSS score global – modification de la valeur initiale jusqu'au LOCF, échantillon d'efficacité randomiséa

Valeur initiale moyenne
(SD)

Modification moyenne
(SD)

Valeur p

Etude en double aveugle, contrôlée par médicament actif d'une durée de 38 semaines

Abilify Maintena
400 mg/300 mg (n = 263)

57,9 (12,94)

-1,8 (10,49)

N/A

Aripiprazole oral
10-30 mg/jour (n = 266)

56,6 (12,65)

0,7 (11,60)

0,0272

Aripiprazole injectable à libération prolongée
50 mg/25 mg (n = 131)

56,1 (12,59)

3,2 (14,45)

0,0002

Etude en double aveugle, d'une durée de 52 semaines sur la prophylaxie de rechute

Abilify Maintena
400 mg/300 mg (n = 266)

54,4 (11,96)

1,43 (10,82)

N/A

Placebo (n = 134)

54,4 (11,59)

11,6 (15,21)

<0,0001

SD = déviation standard
N/A = not applicable
a Remarque: Uniquement les patients ayant une valeur initiale (baseline) et au moins une autre valeur (post-baseline) ont été inclus.
Les valeurs p proviennent de la comparaison du changement de la valeur initiale dans le modèle d'analyse de covariance avec le traitement comme terme et la valeur initiale en covariable.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Abilify Maintena dans toutes les classes d'âge de population pédiatrique pour la schizophrénie.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de l'aripiprazole dans la circulation systémique après l'administration d'Abilify Maintena est lente et prolongée en raison de la faible solubilité des particules d'aripiprazole. La demi-vie d'absorption moyenne d'Abilify Maintena est de 28 jours. L'absorption de l'aripiprazole à partir de la forme intramusculaire à libération prolongée a été complète par rapport à la forme intramusculaire standard à libération immédiate. Les valeurs Cmax ajustées pour dosage pour la forme à libération prolongée ont été d'environ 5% de la Cmax de la forme intramusculaire standard.
Après l'administration d'une dose unique dans les muscles deltoïde et fessier, l'étendue de l'absorption (ASC) était similaire pour les deux sites d'injection. Cependant, le taux d'absorption (Cmax) était environ 31% plus élevé après l'administration dans le muscle deltoïde.
Après plusieurs administrations intramusculaires, les concentrations plasmatiques d'aripiprazole augmentent progressivement, jusqu'à une concentration plasmatique maximale en un Tmax médian de 4 jours pour le muscle deltoïde et de 7 jours pour le muscle fessier.
Chez les patients souffrant de schizophrénie, les concentrations à l'état d'équilibre étaient atteintes avec la quatrième dose pour les deux sites d'administration.
Après des injections mensuelles de 300 mg et de 400 mg d'Abilify Maintena, des augmentations des concentrations et des paramètres de l'ASC d'aripiprazole et de déhydro-aripiprazole inférieures à l'augmentation proportionnelle de la dose ont été observées.
Distribution
Sur la base des résultats des études réalisées avec l'aripiprazole oral, celui-ci est largement distribué dans l'organisme, avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg, indiquant une importante distribution extravasculaire. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99% aux protéines sériques, principalement à l'albumine.
Métabolisme
L'aripiprazole est largement métabolisé dans le foie, principalement par trois mécanismes de biotransformation: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation. Les études in vitro montrent que les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-désalkylation étant catalysée par CYP3A4. L'aripiprazole est la principale fraction du médicament présente dans la circulation systémique.
Après administration de plusieurs doses d'Abilify Maintena, le déhydro-aripiprazole, le métabolite actif, représente environ 29,1-32,5% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.
Élimination
Après administration de plusieurs doses de 400 mg ou de 300 mg d'Abilify Maintena, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'aripiprazole est respectivement de 46,5 et 29,9 jours, vraisemblablement en raison d'une cinétique limitée par la vitesse de résorption.
Après administration orale unique d'aripiprazole marqué au 14C, environ 27% de la radioactivité administrée se retrouve dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18% ont été retrouvés inchangés dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Après administration orale, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, une analyse pharmacocinétique de population d'une étude clinique réalisée chez des patients schizophrènes avec Abilify Maintena n'a pas mis en évidence un effet cliniquement pertinent lié au sexe.
Tabagisme
L'évaluation pharmacocinétique de population de l'aripiprazole oral n'a pas révélé d'effets cliniquement pertinents du tabagisme sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
Origine ethnique
L'évaluation pharmacocinétique de population avec Abilify Maintena n'a pas montré de différences liées à l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
Troubles de la fonction hépatique
Une étude comportant l'administration orale d'une seule dose d'aripiprazole chez des patients présentant différents degrés de cirrhose hépatique (classes A, B et C de Child-Pugh) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydroaripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus seulement 3 patients présentant une cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude de dose unique avec administration orale d'aripiprazole, les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole se sont avérées similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.
Patients âgés
Après administration orale, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets adultes sains âgés et jeunes. De même, une analyse pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence un effet détectable de l'âge sur la pharmacocinétique d'Abilify Maintena chez des patients atteints de schizophrénie.
Polymorphismes génétiques
Métaboliseurs lents pour le CYP2D6
Sur la base de l'évaluation pharmacocinétique de population d'Abilify Maintena, la clairance corporelle totale a été de 3,71 l/h chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6 et d'environ 1,88 l/h (inférieure d'environ 50%) chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6 (pour les recommandations de dose, voir Posologie/Mode d'emploi).

Données précliniques

Le profil toxicologique de l'aripiprazole administré à des animaux de laboratoire par injection intramusculaire est généralement similaire à celui observé après une administration orale à des concentrations plasmatiques comparables. En cas d'injection intramusculaire, une réponse inflammatoire a toutefois été observée au site d'injection; elle consistait en une inflammation granulomateuse, des foyers (dépôt médicamenteux), des infiltrats cellulaires, un œdème (gonflement) et, chez le singe, une fibrose. Ces effets ont partiellement régressé après l'arrêt de l'administration.
Les données précliniques de l'aripiprazole administré par voie orale issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse potentielle et de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque potentiel particulier pour l'humain.
Pour l'aripiprazole oral, des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou des expositions largement supérieures à la dose ou l'exposition maximale chez l'humain, ce qui indique que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études à dose répétée menées chez le chien juvénile, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte.
Dans des études à dose répétée menées chez le rat juvénile, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte. Il a cependant été observé que l'exposition chez l'animal juvénile était augmentée par rapport à l'animal adulte, que les effets sur le SNC dans la phase de récupération n'étaient pas entièrement réversibles et que la maturité sexuelle a été retardée chez les rats juvéniles.
En outre, une lithiase du cholédoque a été observée à la suite de la précipitation de dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile de singes après administration orale répétée de doses de 25 à 125 mg/kg/jour, soit environ 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l'humain exprimée en mg/m2. Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, soit 30 mg par jour, n'étaient pas plus de 6% des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et bien en deçà (6%) de leurs limites de solubilité in vitro.
Carcinogénicité
Dans les études de cancérogenèse, l'aripiprazole n'a pas causé de tumeurs chez les souris ou les rats mâles.
Chez les souris femelles, l'incidence d'adénomes hypophysaire et d'adénocarcinomes ainsi que d'adénocanthome de la glande mammaire était augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0,1 à 0,9 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de l'ASC, et 0,5 à 5 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de mg/m2 de surface corporelle). Chez les rats femelles l'incidence de fibroadénomes de la glande mammaire était augmentée après administration orale de 10 mg/kg/jour (0,1 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de l'ASC, et 3 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de mg/m2 de surface corporelle). De même, l'incidence de carcinomes adrénocorticaux et d'adénomes/carcinomes adrénocorticaux combinés était augmentée lors d'une administration orale journalière de 60 mg/kg (10 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de l'ASC, et 19,5 x la dose maximale recommandée chez l'humain, calculé à base de mg/m2 de surface corporelle).
Toxicité sur la reproduction
L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité concernant la reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retard dose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats à des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins à des doses correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'humain. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La suspension reconstituée doit être utilisée immédiatement. Elle peut être conservée après reconstitution dans le flacon pour un maximum de 4 heures à une température inférieure à 25°C.
Agiter vigoureusement le flacon pendant au moins 60 secondes pour remettre le contenu en état de suspension avant l'injection. Ne pas conserver la suspension reconstituée dans la seringue.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Précautions particulières d'élimination d'un médicament utilisé ou de ses déchets
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Remarques concernant la manipulation
Uniquement pour injection intramusculaire profonde dans le muscle deltoïde ou fessier. Ne pas utiliser par voie intraveineuse ou sous-cutanée. À injecter immédiatement après reconstitution. À utiliser une fois par mois.
Étape 1: Préparation avant la reconstitution de la poudre.
Disposer les composants énumérés ci-dessous et vérifier qu'il n'en manque aucun:
·Flacon de poudre
·Flacon de solvant de 2 ml
Important: Le flacon de solvant contient un surplus de produit.
·Seringue Luer Lock de 3 ml avec aiguille 21G de 38 mm préfixée avec dispositif de protection
·Seringue pour usage unique de 3 ml avec embout Luer Lock
·Adaptateur pour le flacon
·Aiguille d'injection 23G de 25 mm avec dispositif de protection
·Aiguille d'injection 22G de 38 mm avec dispositif de protection
·Aiguille d'injection 21G de 51 mm avec dispositif de protection
Étape 2: Reconstitution de la poudre
(a) Enlever les capuchons des flacons de solvant et de poudre et essuyer la partie supérieure des flacons avec un tampon stérile imbibé d'alcool.
(b) Utiliser la seringue avec l'aiguille préfixée pour aspirer le volume prédéfini de solvant du flacon de solvant dans la seringue.
Flacon à 400 mg:
Ajouter 1,9 ml de solvant pour reconstituer la poudre.
Flacon à 300 mg:
Ajouter 1,5 ml de solvant pour reconstituer la poudre.
Une petite quantité de solvant résiduel restera dans le flacon après le retrait. Tout surplus doit être éliminé.

(c) Injecter lentement le solvant dans le flacon contenant la poudre.
(d) Enlever l'air pour équilibrer la pression dans le flacon en tirant légèrement sur le piston.

(e) Retirer ensuite l'aiguille du flacon. Mettre en place le dispositif de protection de l'aiguille à l'aide d'une seule main. Appuyer doucement la gaine contre une surface plate jusqu'à ce que l'aiguille soit fermement engagée dans la gaine de protection. Vérifier visuellement que l'aiguille est complètement engagée dans la gaine de protection et la jeter.

(f) Agiter vigoureusement le flacon pendant 30 secondes jusqu'à ce que la suspension prenne un aspect uniforme.

(g) Vérifier visuellement la suspension reconstituée pour rechercher l'absence de particules et de décoloration avant l'administration. L'Abilify Maintena reconstitué est une suspension liquide de couleur blanc à blanc cassé. À ne pas utiliser si la suspension reconstituée contient des particules ou présente une décoloration quelconque.
(h) Si l'injection n'est pas pratiquée immédiatement après la reconstitution, conserver le flacon à une température inférieure à 25°C pour un maximum de 4 heures et l'agiter vigoureusement pendant au moins 60 secondes pour remettre son contenu en état de suspension avant l'injection.
(i) Ne pas conserver la suspension reconstituée dans la seringue.
Étape 3: Préparation avant l'injection
(a) Retirer la pellicule protectrice de l'emballage en y laissant l'adaptateur dedans.
(b) En utilisant l'emballage de protection de l'adaptateur fixer la seringue Luer Lock à l'adaptateur.

(c) Utiliser la seringue Luer Lock pour retirer l'adaptateur de son emballage et jeter cet emballage. Ne toucher à aucun moment l'embout à pointe de l'adaptateur.

(d) Déterminer le volume recommandé pour l'injection.
Volume de suspension reconstituée d'Abilify Maintena à injecter:

Flacon de 400 mg

Flacon de 300 mg

Dose

Volume à injecter

Dose

Volume à injecter

400 mg

2,0 ml

---

---

300 mg

1,5 ml

300 mg

1,5 ml

200 mg

1,0 ml

200 mg

1,0 ml

160 mg

0,8 ml

160 mg

0,8 ml

(e) Essuyer la partie supérieure du flacon de suspension reconstituée avec un tampon stérile imbibé d'alcool.
(f) Poser le flacon de suspension reconstituée sur une surface dure et tenir en place. Fixer l'ensemble adaptateur-seringue au flacon en tenant la partie extérieure de l'adaptateur et en poussant fermement la pointe de l'adaptateur dans le bouchon en caoutchouc, jusqu'à ce qu'un clic indique que le raccord est bien en place.
(g) Aspirer lentement le volume recommandé du flacon dans la seringue Luer Lock de façon à pouvoir l'injecter.
Une petite quantité de produit en surplus restera dans le flacon.

Étape 4: Procédure d'injection
(a) Détacher la seringue Luer Lock contenant le volume recommandé de suspension reconstituée d'Abilify Maintena du flacon.
(b) Sélectionner une des aiguilles d'injection suivantes en fonction du site d'injection et du poids du patient et fixer l'aiguille à la seringue Luer Lock contenant la suspension injectable. S'assurer, en la poussant et en la tournant légèrement dans le sens des aiguilles d'une montre, que l'aiguille repose fermement sur le dispositif de protection, puis retirer le capuchon de l'aiguille.

Type corporel

Site d'injection

Taille d'aiguille

Non obèse

Deltoïde

25 mm 23G

Fesse

38 mm 22G

Obèse

Deltoïde

38 mm 22G

Fesse

51 mm 21G

(c) Injecter lentement le volume recommandé dans le muscle deltoïde ou fessier en une seule injection intramusculaire. Ne pas masser le site d'injection. Veiller à éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin. Ne pas injecter dans une zone présentant des signes d'inflammation, de lésion cutanée, d'induration et/ou de bleu.
Uniquement pour injection intramusculaire profonde dans le muscle deltoïde ou fessier.

Penser à alterner le point d'injection entre les deux muscles deltoïdes ou fessiers. Surveiller les signes ou symptômes d'administration intraveineuse accidentelle.
Étape 5: Procédures après injection
(a) Mettre en place le dispositif de sécurité de l'aiguille comme décrit à l'étape 2 (e). Éliminer conformément aux procédures appropriées les flacons, l'adaptateur, les aiguilles et la seringue après l'injection.
Les flacons de poudre et de solvant sont à usage unique.

Numéro d’autorisation

63177 (Swissmedic).

Présentation

Abilify Maintena 400 mg: emballage mensuel [B] (Actuellement non commercialisés en Suisse)
Abilify Maintena 300 mg: emballage mensuel [B]
Chaque emballage individuel contient un flacon de poudre, un flacon de solvant de 2 ml, une seringue de 3 ml avec aiguille 38 mm 21G préfixée et dispositif de protection pour la reconstitution, une seringue à usage unique de 3 ml avec aiguille Luer-Lock, un adaptateur de flacon, et trois aiguilles: une aiguille 25 mm 23G, une aiguille 38 mm 22G et une aiguille 51 mm 21G.
Poudre:
Flacon 10 ml de type I en verre avec bouchon en caoutchouc laminé et scellé par un capuchon flip-off en aluminium.
Solvant:
Flacon 2 ml de type I en verre avec bouchon en caoutchouc laminé et scellé par un capuchon flip-off en aluminium.

Titulaire de l’autorisation

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon

Mise à jour de l’information

Septembre 2021
21102021FI
Avertissements pour les aiguilles de sécurité avec dispositif de protection:
Avertissement
·Faire attention pour éviter toute piqûre d'aiguille.
·Le dispositif de protection ne doit pas être remis après l'utilisation.
·À usage unique. Éliminer immédiatement en respectant les recommandations en vigueur en matière de sécurité.
Attention
·Une aiguille courbée ou endommagée ne doit pas être détordue et le produit ne doit pas être utilisé.
·N'essayer en aucun cas de désactiver le dispositif de sécurité en retirant de force le capuchon de l'aiguille
·À usage unique. Ne pas réutiliser. Ne pas re-stériliser.
Précautions d'emploi
·Garder les mains toujours derrière l'aiguille lors de l'utilisation ou de l'élimination.
·Respecter les précautions universelles pour tous les patients.
·Ne pas utiliser le produit, si l'emballage ou le produit est endommagé ou contaminé.
·Conserver le médicament à l'abri des températures extrêmes et d'une humidité excessive. Eviter une exposition à la lumière directe du soleil.

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