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Information professionnelle sur Entyvio®:Takeda Pharma AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Védolizumab.
Excipients
L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, saccharose, polysorbate 80, pro vitro.

Indications/Possibilités d’emploi

Colite ulcéreuse
Entyvio est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par un antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα).
Maladie de Crohn
Entyvio est indiqué pour le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par un antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Entyvio doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments fabriqués par biotechnologie, il est conseillé de noter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
Posologie usuelle
Adultes (≥18 ans)
Le schéma posologique recommandé pour le traitement par Entyvio est de 300 mg en perfusion intraveineuse aux semaines zéro, deux et six, puis toutes les huit semaines. Cette posologie s'applique aussi bien à la colite ulcéreuse qu'à la maladie de Crohn.
Les patients présentant une diminution de réponse au traitement peuvent bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration en passant à 300 mg toutes les quatre semaines.
Les patients atteints de la maladie de Crohn chez lesquels aucune réponse n'a été observée peuvent bénéficier d'une dose supplémentaire d'Entyvio à la 10ème semaine (rubrique «Propriétés/Effets»). A partir de la 14ème semaine, le traitement devra être poursuivi toutes les huit semaines chez les patients répondeurs.
Entyvio doit être arrêté chez les patients ne présentant aucun bénéfice thérapeutique à la 14e semaine.
Au cours du traitement par Entyvio, les corticostéroïdes administrés de façon concomitante peuvent être réduits ou arrêtés en tenant compte de la réponse clinique.
Concernant l'efficacité des médicaments concomitants voir la description des études cliniques (rubrique: «Propriétés/Effets»).
Reprise du traitement et dose(s) oubliée(s)
Pour la reprise du traitement par Entyvio, il n'existe aucune donnée contrôlée (voir rubrique «Efficacité clinique» et «Effets indésirables»).
Instructions posologiques particulières
En cas de survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion, notamment d'une réaction anaphylactique, il convient d'arrêter immédiatement l'administration d'Entyvio et d'instaurer un traitement adapté (p.ex. adrénaline et antihistaminiques).
En cas de réaction d'intensité légère à modérée liée à la perfusion, la perfusion doit être ralentie ou arrêtée et un traitement adapté doit être instauré. Lorsque la réaction à la perfusion légère ou modérée a disparu, la perfusion peut être poursuivie. Un prétraitement (p.ex. par des antihistaminiques, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol) doit être envisagé avant la perfusion suivante chez les patients ayant présenté une réaction légère à modérée liée à la perfusion.
Patients insuffisants rénaux ou hépatiques
Entyvio n'a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Patients âgés
Les données sur les patients âgés de >65 ans sont limitées. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont fait apparaître aucun effet de l'âge (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Entyvio chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Entyvio est administré par voie intraveineuse uniquement. Entyvio doit être reconstitué puis dilué avant l'administration intraveineuse; pour les instructions correspondantes, voir la rubrique «Remarques particulières».
Entyvio est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Ne pas administrer par injection intraveineuse ni par bolus. Une surveillance continue des patients s'impose pendant chaque perfusion. Pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion.
Entyvio doit être administré par un médecin qui maîtrise parfaitement la prise en charge des réactions d'hypersensibilité, telles que l'anaphylaxie. Lors de l'administration d'Entyvio, une surveillance et un soutien médical appropriés doivent être disponibles.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Infections actives sévères, telles que tuberculose, septicémie, infection à cytomégalovirus, listériose et infections opportunistes telles que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Avant de débuter le traitement, tous les patients doivent être informés des risques associés au traitement et des précautions à prendre pour utiliser Entyvio en toute sécurité. En outre, une carte d'alerte patient doit leur être délivrée.
Infections
Le védolizumab est un antagoniste de l'intégrine sélectif de l'intestin (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique») qui module la fonction défensive de l'intestin.
Les médecins doivent être informés de la possibilité d'un risque accru d'infections opportunistes ou d'infections pour lesquelles l'intestin constitue une barrière défensive (p.ex. colite à CMV et listériose, voir rubrique «Effets indésirables»). Une prudence particulière s'impose lors de l'utilisation d'Entyvio chez des patients présentant une infection chronique sévère ou des infections récidivantes sévères. Il convient d'assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler d'éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Des infections sévères actives telles que tuberculose, septicémie (certaines d'issue fatale), infection à cytomégalovirus et listériose ont été observées avec Entyvio.
Avant de débuter un traitement par Entyvio, un dépistage de la tuberculose et le cas échéant un traitement doivent être réalisés conformément aux recommandations locales.
Certains antagonistes de l'intégrine et quelques immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (virus JC). Aucun effet immunosuppresseur systémique n'est connu pour Entyvio. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes neurologiques, il convient de faire appel à un neurologue pour effectuer les démarches diagnostiques ultérieures. Entyvio doit être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement doit être arrêté de façon permanente. Les signes et symptômes typiques de la LEMP varient d'un cas à l'autre et durent de quelques jours à plusieurs semaines; ils comprennent la faiblesse progressive unilatérale du corps, la maladresse des membres corporelles, la vision floue et l'altération des facultés mentales telles que la pensée, la mémoire et l'orientation qui entraînent un état confusionnel et des changements de la personnalité. En principe, la progression de ces déficits entraîne au bout de quelques semaines ou mois soit un décès soit une invalidité grave.
Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité
Une surveillance continue de tous les patients s'impose pendant chaque perfusion. En outre, pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité y compris des réactions anaphylactiques ont été observées au cours des études cliniques. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée (voir rubrique «Effets indésirables»). Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la mise sur le marché.
Immunogénicité
Comme avec tous les produits biologiques, il existe un risque d'immunogénicité (voir la rubrique «Effets indésirables»).
L'incidence des événements (tels que maladie de Crohn, colite ulcéreuse, douleurs abdominales ou vomissements) a été plus élevée chez les patients présentant des anticorps anti-védolizumab (AAV) que chez les patients sans AAV. Le nombre de patients est cependant trop limité pour permettre une évaluation définitive.
Vaccinations
La réponse immunitaire à la vaccination de patients sous traitement au long cours par Entyvio n'a pas été étudiée.
Il est conseillé de procéder à des rappels de vaccination conformément au calendrier vaccinal recommandé pour tous les patients avant d'instaurer un traitement par Entyvio. Les vaccins inactivés restent utilisables aussi, en principe, pendant un traitement par Entyvio. Le bénéfice et le risque des vaccins vivants chez les patients traités par Entyvio ne sont pas connus.
Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, après une dose unique d'Entyvio, la réponse immunitaire a été diminuée après une vaccination anticholérique orale inactive; en revanche, il n'y a pas eu de réduction de la réponse immunitaire suite à une vaccination antihépatique B administrée par voie intramusculaire.
Utilisation antérieure et concomitante d'autres produits biologiques
Aucune donnée issue des études cliniques portant sur Entyvio n'est disponible pour les patients précédemment traités par natalizumab ou rituximab.
Aucune donnée issue des études cliniques portant sur le védolizumab n'est disponible sur l'usage concomitant d'immunosuppresseurs biologiques et d'Entyvio. Par conséquent, l'utilisation d'Entyvio n'est pas recommandée chez ces patients.

Interactions

Entyvio a été étudié chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse et de maladie de Crohn recevant une administration concomitante de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et d'aminosalicylés. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'administration concomitante d'immunosuppresseurs tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine ou le méthotrexate n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du védolizumab. Inversement, l'effet du védolizumab sur la pharmacocinétique des immunosuppresseurs co-administrés n'a pas été étudié à ce jour.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation d'Entyvio chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
Entyvio ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus l'emportent clairement sur le risque potentiel pour la mère et le fœtus.
Il est vivement recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Entyvio et pendant au moins les 18 semaines suivant son arrêt.
Allaitement
Le védolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du védolizumab sur les nourrissons est inconnu. En conséquence, il est nécessaire de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Entyvio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant en regard du bénéfice du traitement pour la femme. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de védolizumab dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»).
Un risque pour le nouveau-né/enfant ne peut pas être exclu.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets d'Entyvio sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l'homme et chez la femme n'ont pas fait l'objet d'évaluations formelles dans les études chez l'animal (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Entyvio peut affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines, un état vertigineux ayant été signalé (voir rubrique «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Le védolizumab a été étudié dans trois études cliniques contrôlées contre placebo chez des patients atteints de colite ulcéreuse (GEMINI I) ou de la maladie de Crohn (GEMINI II et III). Dans deux études contrôlées (GEMINI I et II), 620 patients atteints de colite ulcéreuse et 814 patients atteints de la maladie de Crohn ont reçu 300 mg de védolizumab à la semaine 0 et la semaine 2, puis à partir de la semaine 6 toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines pendant une période allant jusqu'à 52 semaines, et 297 patients (149 atteints de colite ulcéreuse et 148 patients atteints de maladie de Crohn) ont reçu un placebo pendant 52 semaines.
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, des effets indésirables ont été observés chez 80% des patients traités par Entyvio et chez 77% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 12% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 11% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 6% sous Entyvio et de 11% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteint de colite ulcéreuse ont été: céphalées, rhinopharyngite, arthralgie, infections des voies aériennes supérieures, toux, douleurs abdominales, fatigue et grippe.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des effets indésirables ont été observés chez 87% des patients traités par Entyvio et 80% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 24% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 16% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 11% sous Entyvio et de 9% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteint de la maladie de Crohn ont été: arthralgie, fièvre, rhinopharyngite, nausées, fatigue et dorsalgie.
Tous les patients (n = 1822; 704 patients atteints de colite ulcéreuse et 1118 de la maladie de Crohn) inclus auparavant dans les études de phase II ou III portant sur le védolizumab ont eu la possibilité de participer à une étude en ouvert, en cours, dans laquelle ils ont été traités par 300 mg d'Entyvio toutes les quatre semaines.
Effets indésirables
La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l'expérience dans les études cliniques et après la mise sur le marché et elle est établie par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10) et occasionnels (≥1/1000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquents: rhinopharyngite (11%).
Fréquents: bronchite, gastroentérite, infections des voies aériennes supérieures, grippe, sinusite, pharyngite.
Occasionnels: infections des voies aériennes, candidose vulvovaginale, candidose buccale.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: anaphylaxie, réactions anaphylactiques*.
* observées après la mise sur le marché
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (12%).
Fréquents: paresthésie.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: douleurs oropharyngées, congestion nasale, toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: abcès anal, fissure anale, nausée, dyspepsie, constipation, distension abdominale, flatulence, hémorroïdes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit, eczéma, érythème, sueurs nocturnes, acné.
Occasionnels: folliculite.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (12%).
Fréquents: spasmes musculaires, dorsalgie, faiblesse musculaire, fatigue.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fièvre.
Occasionnels: réaction au point de la perfusion (notamment: douleur et irritation au point de la perfusion), réactions liées à la perfusion, frissons, sensation de froid.
Description de certains effets indésirables
Infections
Dans les études contrôlées GEMINI I et II, le taux d'infections était de 0,85 par patient-année chez les patients traités par Entyvio et de 0,70 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Les infections les plus fréquentes étaient rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, sinusite et infections des voies urinaires. La plupart des patients ont continué à prendre Entyvio une fois l'infection enrayée. Le taux d'infections graves était de 0,07 par patient-année chez les patients traités par Entyvio et de 0,06 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Aucune augmentation significative du taux d'infections graves n'a été observée au cours du temps.
Dans les études contrôlées et en ouvert chez les adultes traités par Entyvio, des infections graves ont été signalées dont la tuberculose, la septicémie (certaines fatales), la septicémie à salmonelles, la méningite à listeria et la colite à cytomégalovirus.
Tumeurs malignes
Le risque de cancer est plus élevé chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes.
Dans les études GEMINI I et II, des tumeurs malignes (sans dysplasie et carcinome basocellulaire) ont été rapportées chez 6 des 1434 patients traités par Entyvio (0,4%); celles-ci comprennent le cancer du côlon (n = 2), le carcinome urothélial (n = 1), le cancer du sein (n = 1), le carcinoïde appendiculaire (n = 1) et le carcinome épidermoïde (n = 1). Des tumeurs malignes ont été signalées chez l'un des 297 patients traités par placebo (0,3%) (carcinome épidermoïde). Des dysplasies du côlon sont survenues chez quatre patients.
Globalement, les résultats du programme d'études cliniques ne suggèrent pas, à ce jour, de risque accru de cancer lors d'un traitement par Entyvio; cependant, le nombre de tumeurs malignes a été faible et l'exposition à long terme limitée. Des études de la tolérance à long terme sont en cours.
Réactions liées à la perfusion
Dans les études contrôlées GEMINI I et II, 4% des patients traités par Entyvio et 3% des patients traités par placebo ont présenté un événement indésirable défini par l'investigateur comme étant une réaction liée à la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Ces événements indésirables incluaient typiquement nausées, céphalées, prurit, vertiges, fatigue, fièvre, urticaire et vomissements. La majorité des réactions liées à la perfusion sont survenues au cours des deux premières heures; elles ont été d'intensité légère à modérée et moins de 1% d'entre elles ont conduit à l'arrêt du traitement.
Une réaction sévère liée à la perfusion a été observée chez un patient atteint de la maladie de Crohn au cours de la seconde perfusion (les symptômes rapportés ont été dyspnée, bronchospasme, urticaire, rougeur cutanée, exanthème et augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque); cette réaction a été contrôlée avec succès par l'interruption de la perfusion et un traitement par un antihistaminique et de l'hydrocortisone par voie intraveineuse. Chez les patients ayant reçu Entyvio aux semaines 0 et 2 avant de recevoir le placebo, aucune augmentation du taux de réactions liées à la perfusion n'a été observée lors de la reprise du traitement.
Immunogénicité
Les études contrôlées GEMINI I et II ont fait apparaître un taux d'immunogénicité de 4% pour le védolizumab (56 des 1434 patients ayant reçu un traitement continu par le védolizumab ont présenté des anticorps anti-védolizumab à un moment ou à un autre du traitement). La présence des anticorps a été persistante pour 9 de ces 56 patients (présence d'anticorps anti-védolizumab lors de deux visites de l'étude ou plus) et des anticorps anti-védolizumab neutralisants sont apparus chez 33 patients.
La fréquence de détection des anticorps anti-védolizumab après la dernière dose du médicament de l'étude (à 18 semaines, soit environ cinq demi-vies après la dernière dose) a été d'environ 10% chez les patients ayant participé aux études GEMINI I et II.
Dans les études contrôlées GEMINI I et II, la présence d'anticorps anti-védolizumab a été persistante chez 5% (3 sur 61) des patients qui avaient présenté un événement indésirable défini par l'investigateur comme étant une réaction liée à la perfusion. Sur les 4 patients ayant eu une réaction liée à la perfusion conduisant à l'arrêt de l'étude, 2 présentaient des anticorps anti-védolizumab.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée dans les études cliniques. Des doses atteignant 10 mg/kg (soit environ 2,5 fois la dose recommandée) ont été administrées dans les études cliniques. Aucun cas de surdosage n'a été observé dans ces études cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA33
Mécanisme d'action
Le védolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui exerce un effet immunomodulateur sélectif dans l'intestin, se lie à l'intégrine α4β7 sur les lymphocytes pathogènes soumis à l'écotaxie intestinale et inhibe sélectivement l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). Le védolizumab ne se lie pas aux intégrines α4β1 et αEβ7 ni n'en inhibe la fonction. A dose thérapeutique la molécule ciblée est saturée.
Pharmacodynamique
L'intégrine α4β7 est exprimée à la surface d'une quantité discrète de lymphocytes T à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal. La MAdCAM-1 est principalement exprimée par les cellules endothéliales de l'intestin et joue un rôle primordial dans l'immigration des lymphocytes T dans le tissu lymphatique intestinal. L'interaction entre la αβ7 et la MAdCAM-1 est considérée comme un facteur important de l'inflammation chronique qui caractérise la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le védolizumab a entraîné une amélioration de l'inflammation intestinale, détectable également histologiquement et à l'endoscopie. En outre, le védolizumab inhibe la réponse immunitaire de la muqueuse intestinale à une provocation antigénique gastro-intestinale, mais non à une provocation antigénique intramusculaire chez les volontaires sains.
Chez les sujets sains, les patients atteints de colite ulcéreuse ou les patients atteints de la maladie de Crohn, le védolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B, de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans la circulation périphérique.
Le védolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4+ et CD8+ dans le SNC, comme l'atteste la constance du rapport CD4+/CD8+ dans le liquide céphalorachidien avant et après l'administration de védolizumab chez les volontaires sains. L'influence du védolizumab sur le comportement migratoire des cellules inflammatoires lors du processus d'inflammations et/ou d'infections dans le SNC n'a pas été étudiée chez l'homme.
Efficacité clinique
Colite ulcéreuse
La tolérance et l'efficacité du védolizumab dans le traitement des patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI I). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'un ou de plusieurs antagonistes du TNFα (incluant les non-répondeurs primaires, les non-répondeurs secondaires et les patients présentant une intolérance). L'administration orale concomitante de doses stables d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs était autorisée.
Au début de l'étude, le score Mayo moyen était de 8,6; 37% des patients présentaient une pancolite et 41% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Les patients de GEMINI I ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert en cours GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.
Induction:
Pour l'évaluation des critères à la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥3 points et de ≥30% par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6. Le tableau 1 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
Tableau 1. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI I

Critère d'évaluation

Placebo
n = 149

Entyvio
n = 225

Réponse clinique

n (%)

38 (26%)

106 (47%)

IC à 95%

(19%, 33%)

(41%, 54%)

Valeur de p

p<0,0001

Rémission clinique§

n (%)

8 (5%)

38 (17%)

IC à 95%

(2%, 9%)

(12%, 22%)

Valeur de p

0,0009

Cicatrisation de la muqueuse

n (%)

37 (25%)

92 (41%)

IC à 95%

(18%, 32%)

(35%, 47%)

Valeur de p

0,0012

§ Rémission clinique: score Mayo total ≤2 points et aucun sous-score individuel >1 point
¶ Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo endoscopique ≤1 point
Tableau 2. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI I

Critère d'évaluation

Placebo
n = 126*

Entyvio
toutes les 8 semaines
n = 122

Entyvio
toutes les 4 semaines
n = 125

Rémission clinique

n (%)

20 (16%)

51 (42%)

56 (45%)

IC à 95%

(10%, 22%)

(33%, 51%)

(35%, 54%)

Valeur de p

<0,0001

<0,0001†

Réponse clinique durable

n (%)

30 (24%)

69 (57%)

65 (52%)

IC à 95%

(16%, 31%)

(48%, 65%)

(43%, 61%)

Valeur de p

<0,0001

<0,0001

Cicatrisation de la muqueuse

n (%)

25 (20%)

63 (52%)

70 (56%)

IC à 95%

(13%, 27%)

(43%, 61%)

(43%, 61%)

Valeur de p

<0,0001

<0,0001

Rémission clinique durable#

n (%)

11 (9%)

25 (20%)

30 (24%)

IC à 95%

(4%, 14%)

(13%, 28%)

(17%, 32%)

Valeur de p

0,0079

0,0009

Rémission clinique sans corticostéroïdes§

(n = 72)

(n = 70)

(n = 73)

n (%)

10 (14%)

22 (31%)

33 (45%)

IC à 95%

(6%, 22%)

(21%, 42%)

(34%, 57%)

Valeur de p

0,0120

<0,0001

* Le groupe placebo comprend les participants ayant reçu Entyvio à la semaine 0 et à la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
¶ Réponse clinique durable: réponse clinique à la semaine 6 et à la semaine 52
# Rémission clinique durable: rémission clinique à la semaine 6 et à la semaine 52
§ Rémission clinique sans corticostéroïdes: les patients qui prenaient des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion ont arrêté ceux-ci à partir de la semaine 6 et étaient en rémission clinique à la semaine 52.
Environ 40% de la population totale de GEMINI I avait reçu un traitement préalable par des antagonistes du TNFα sans succès. L'effet bénéfique d'Entyvio concernant la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé non seulement chez des patients naïfs d'antagonistes du TNFα mais aussi chez ceux en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα, par rapport au placebo.
Dans des analyses exploratoires de sous-populations à la semaine 6 chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 53% des patients traités par Entyvio et 34% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 1-37%). A la semaine 6, des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 49% des patients traités par Entyvio et 30% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 6-33%).
Entretien:
Pendant la période d'induction de GEMINI I, deux cohortes de patients ont reçu Entyvio à la semaine 0 et la semaine 2: les patients de la cohorte 1 (n = 374) ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit 300 mg de védolizumab soit un placebo; les patients de la cohorte 2 (n = 521) ont été traités en ouvert par Entyvio 300 mg. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, les 373 patients sur les 746 (50%) patients des cohortes 1 et 2 regroupées, qui avaient été traités par Entyvio et i avaient présenté une réponse clinique (diminution du score Mayo total de ≥3 points et ≥30% par rapport au score initial accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou du score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle selon un ratio 1/1/1 pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6: Entyvio 300 mg toutes les huit semaines, Entyvio 300 mg toutes les quatre semaines ou un placebo toutes les quatre semaines. Les patients ayant reçu le placebo dans la période d'induction ont continué de prendre le placebo jusqu'à la semaine 52.
À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le tableau 2 montre un résumé des résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires de la période d'entretien.
Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations de l'étude. Environ un tiers des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37% de ceux recevant Entyvio toutes les huit semaines, 35% de ceux recevant Entyvio toutes les quatre semaines et 5% de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (respectivement, intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les taux de rémission clinique par rapport au placebo: 10-51%; 7-49%).
Une rémission sans corticostéroïdes et une cicatrisation de la muqueuse ont été observées chez 23%, 32% et 4%, et chez 42%, 48% et 8% des patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα, après administration d'Entyvio toutes les 8 semaines, d'Entyvio toutes les 4 semaines ou d'un placebo.
Dans des analyses exploratoires de sous-populations chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 44% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 20% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au placebo: 6-43%; 9-45%). Des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 36% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 51% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 15% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au groupe placebo: 7-34%; 21-50%).
La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a également été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) et par les questionnaires généraux SF-36 et EQ-5D. Des améliorations cliniquement significatives ont été observées à la semaine 6 et à la semaine 52 pour les groupes Entyvio, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).
Les données de l'étude d'extension en ouvert avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne les sous-scores Mayo, la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. L'étude d'extension en ouvert a inclus 675 patients atteints de colite ulcéreuse provenant de Gemini I.
Réponse retardée:
Les patients traités par Entyvio ou par placebo n'ayant pas présenté de réponse à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont poursuivi le traitement par Entyvio ou placebo toutes les quatre semaines. A la semaine 10 et la semaine 14, la proportion de patients présentant une réponse clinique selon les sous-scores Mayo traités par Entyvio (32% et 39%) était supérieure à celle des patients du groupe placebo (15% et 21%).
Reprise de la thérapie:
Les patients traités par Entyvio présentant une réponse clinique à la semaine 6 et ensuite randomisés dans le groupe placebo, ayant une perte de la réponse pouvaient entrer dans l'extension de l'étude GEMINI OLE, où ils recevaient Entyvio toutes les quatre semaines. 45% de ces patients ont atteint une rémission clinique après la semaine 28, et 36% après la semaine 52.
Escalade de dose:
Les patients qui, après une réponse initiale à Entyvio toutes les huit semaines, ont présenté une perte de réponse, ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert, où ils ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. Une rémission clinique a été observée chez 25% de ces patients à la semaine 28 et à la semaine 52.
Hospitalisations, interventions chirurgicales et colectomies:
Dans l'étude GEMINI I, jusqu'à la semaine 52, en cas de traitement par Entyvio toutes les 8 semaines, toutes les quatre semaines ou en cas de prise d'un placebo, le taux d'hospitalisations liées à la colite ulcéreuse, de colectomies et d'opérations liées à la colite ulcéreuse a atteint 2.8%, 4.1% et 8.9% chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et 4.7%, 5.0% et 7.9% chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα.
Au cours de l'étude GEMINI OLE ouverte à tous les patients traités par Entyvio, quel que soit leur statut dans l'étude GEMINI I, l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux d'hospitalisations liées à la CU, de colectomies et d'opérations liées à la CU chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα était respectivement de 5.0% et 15.0% à un an, et respectivement de 8.2% et 17.8% à deux ans. Sur un total de 657 patients, 39% des patients inclus dans GEMINI I étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 40% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6.
Maladie de Crohn
La tolérance et l'efficacité d'Entyvio chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans deux études (GEMINI II et III). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). L'administration orale concomitante de doses stables de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et/ou d'antibiotiques était autorisée. Au début de l'étude, le score CDAI moyen dans les deux études regroupées était de 319; 14% des patients avaient une fistule avec drainage et 63% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Les patients de l'étude GEMINI II ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.
Induction:
L'étude GEMINI II était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 52. Un traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez près de 50% de l'ensemble de la population de l'étude GEMINI II. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les deux critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique («enhanced clinical response», définie comme une baisse ≥100 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6. Les critères d'évaluation principaux et secondaires sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI II

Critère d'évaluation
Étude GEMINI II

Placebo
n = 148

Entyvio
n = 220

Rémission clinique, semaine 6

n (%)

10 (7%)

32 (15%)

IC à 95%

(3%, 11%)

(10%, 19%)

Valeur de p

0,0206

Amélioration de la réponse clinique («enhanced clinical response»), semaine 6

n (%)

38 (26%)

69 (31%)

IC à 95%

(19%, 33%)

(25%, 38%)

Valeur de p

0,2322

Modification de la CRP sérique entre le début de l'étude et la semaine 6

médiane

-0,5

-0,9

10e et 90e percentiles

(-27,6, 12,1)

(-20,6, 10,3)

Valeur de p

0.9288

Tableau 4. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI II

Placebo
n = 153*

Entyvio
toutes les 8 semaines
n = 154

Entyvio
toutes les 4 semaines
n = 154

Rémission clinique

n (%)

33 (22%)

60 (39%)

56 (36%)

IC à 95%

(15%, 28%)

(31%, 47%)

(29%, 44%)

Valeur de p

0,0007

0,0042

Amélioration de la réponse clinique («enhanced clinical response»),

n (%)

46 (30%)

67 (44%)

70 (45%)

IC à 95%

(23%, 38%)

(36%, 51%)

(38%, 53%)

Valeur de p

0,0132

0,0053

Rémission clinique sans corticostéroïdes§

n (%)

13 (16%)

26 (32%)

23 (29%)

IC à 95%

(8%, 24%)

(22%, 42%)

(19%, 39%)

Valeur de p

0,0154

0,0450

Rémission clinique durable

n (%)

22 (14%)

33 (21%)

25 (16%)

IC à 95%

(9%, 20%)

(15%, 28%)

(10%, 22%)

Valeur de p

0,1036

0,6413

* Le groupe placebo comprend les participants ayant reçu Entyvio à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
§ Rémission clinique sans corticostéroïdes: les patients qui prenaient des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ont arrêté ceux-ci à partir de la semaine 6 et étaient en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 placebo, n = 82 Entyvio toutes les huit semaines et n = 80 Entyvio toutes les quatre semaines.
¶ Rémission clinique durable: rémission clinique à ≥80% des visites de l'étude y compris la visite finale (semaine 52)
Environ 50% de la population de la phase d'induction de GEMINI II avait reçu un traitement préalable sans succès par des antagonistes du TNFα. De ces patients, 10% de ceux traités par Entyvio et 4% de ceux sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo: -9%-21%).
Chez les patients recevant des immunomodulateurs en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 13% des patients traités par Entyvio et 8% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -12%-23%). Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 20% des patients traités par Entyvio et 6% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -1%-29%), contre 10% pour ceux traités par Entyvio et 8% pour ceux sous placebo chez les patients sans traitement concomitant par corticostéroïdes.
Entretien:
Pendant la période d'induction de GEMINI II, deux cohortes de patients ont reçu Entyvio à la semaine 0 et à la semaine 2: les patients de la cohorte 1 (n = 368) ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit Entyvio 300 mg soit un placebo; les patients de la cohorte 2 (n = 747) ont été traités en ouvert par Entyvio 300 mg. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, les 461 patients sur les 967 (48%) patients des cohortes 1 et 2 regroupées, qui avaient été traités par Entyvio et avaient présenté une réponse clinique (définie comme une baisse ≥70 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6: Entyvio 300 mg toutes les huit semaines, Entyvio 300 mg toutes les quatre semaines ou un placebo toutes les quatre semaines. Les patients ayant reçu le placebo dans la période d'induction ont continué de prendre le placebo jusqu'à la semaine 52. Les patients présentant une réponse clinique avérée à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires de la période d'entretien sont résumés dans le tableau 4.
Entyvio a été supérieur au placebo en termes de rémission clinique non seulement chez les patients naïfs d'antagonistes du TNFα, mais aussi chez les patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations de l'étude. Le traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez environ 50% des patients de GEMINI II. Parmi ces patients, 28% de ceux traités par Entyvio toutes les huit semaines, 27% de ceux traités par Entyvio toutes les quatre semaines et 13% de ceux ayant reçu un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (intervalle de confiance à 95% pour la différence avec le groupe placebo: 3-28% respectivement 2-27%). Une rémission sans corticostéroïdes a été observée chez respectivement 24%, 16% et 0% des patients ayant reçu Entyvio toutes les 8 semaines, Entyvio toutes les 4 semaines et le placebo.
Chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 46% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 31% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -4%;-34% respectivement -2%;-35%).Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 39% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 35% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 17% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique avec le groupe placebo 9-35% respectivement 5-31%).
Des améliorations cliniquement significatives ont été observées sous Entyvio à la semaine 52 et ont été significativement supérieures à celles du groupe placebo pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.
Les données de l'étude d'extension en cours en ouvert GEMINI OLE avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. Cette étude d'extension ouverte a inclus 726 patients atteints de la maladie de Crohn provenant de GEMINI II et 384 patients de GEMINI III.
Réponse retardée:
Les patients de GEMINI II n'ayant pas présenté de réponse à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. À la semaine 10 et à la semaine 14, une plus grande proportion de patients traités par Entyvio (16% et 22%) que de patients du groupe placebo (7% et 12%) présentait une amélioration de la réponse clinique.
Reprise de la thérapie:
Les patients traités par Entyvio présentant une réponse clinique à la semaine 6 et ensuite re-randomisés dans le groupe placebo, ayant une perte de la réponse pouvaient entrer dans l'extension de l'étude GEMINI OLE, où ils recevaient Entyvio toutes les quatre semaines. 46% de ces patients ont atteint une rémission clinique après la semaine 28, et 41% après la semaine 52.
Escalade de dose:
Les patients de GEMINI II qui, après une réponse initiale à Entyvio toutes les huit semaines ont présenté une perte de réponse, ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE où ils ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. Une rémission clinique a été observée chez 23% de ces patients à la semaine 28 et chez 32% de ces patients à la semaine 52.
Hospitalisations, interventions chirurgicales et résections intestinales:
Dans l'étude GEMINI II, jusqu'à la semaine 52, en cas de traitement par Entyvio toutes les 8 semaines, toutes les quatre semaines ou en cas de prise d'un placebo, le taux d'hospitalisations, d'interventions chirurgicales et de résections intestinales liées à la maladie de Crohn a atteint 12.1%, 12.7% et 12.07% chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et 11.0%, 5.2% et 11.5% chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα. Au cours de l'étude GEMINI OLE ouverte à tous les patients traités par Entyvio, quel que soit leur statut dans l'étude GEMINI II, l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de d'hospitalisations, d'interventions chirurgicales et de résections intestinales liées à maladie de Crohn chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα était respectivement de 12.4% et 18.4% à un an, et respectivement de 18.2% et 23.4% à deux ans. Sur un total de 700 patients inclus dans GEMINI II, 53% des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 39% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6. Sur un total de 372 patients inclus dans GEMINI III, 75% des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 45% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6.
Autres informations
L'étude GEMINI III (n = 416) était une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 10 chez des patients en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα. La population de l'étude était identique à celle de GEMINI II, excepté le fait que 75% des patients inclus étaient en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα. Les patients ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Ce critère principal a été atteint chez 15% des patients traités par Entyvio et 12% des patients sous placebo, sans atteindre de différence significative. Ainsi les analyses suivantes des critères d'évaluations secondaires ne sont à considérer que comme exploratoires.
Dans la sous-population de patients en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα de l'étude GEMINI III, une rémission clinique a été obtenue après dix semaines de traitement par Entyvio chez 27% des patients, contre 12% des patients ayant reçu le placebo; une amélioration de la réponse clinique à la semaine 6 et à la semaine 10 a été obtenue chez respectivement 39% et 47% des patients sous Entyvio et chez 22% et 25% des patients sous placebo. Dans la population totale de l'étude, une rémission clinique a été obtenue après six et dix semaines de traitement par Entyvio chez respectivement 19% et 29% des patients, contre 12% et 13% des patients ayant reçu le placebo; une amélioration de la réponse clinique a été obtenue chez respectivement 39% et 48% des patients sous Entyvio et chez 23% et 24% des patients sous placebo.
Étude d'extension
Dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE en cours, 675 patients de GEMINI I, 726 patients de GEMINI II et 384 patients de GEMINI III ont été inclus. Des résultats intermédiaires sont décrits indépendamment concernant la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.

Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de védolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une colite ulcéreuse ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. Le profil pharmacocinétique du védolizumab et les effets de différentes covariables ont été caractérisés dans un modèle de cinétique de population.
Des propriétés pharmacocinétiques comparables ont été observées dans les populations de patients atteints de colite ulcéreuse et dans les populations de patients atteints de la maladie de Crohn. À des concentrations sériques supérieures à 1 µg/ml, le védolizumab présente une pharmacocinétique linéaire. Chez les patients ayant reçu 300 mg de védolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 μg/ml (ET ± 15,51) dans la colite ulcéreuse et de 26,8 μg/ml (ET ± 17,45) dans la maladie de Crohn. À partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de védolizumab toutes les huit ou quatre semaines. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 11,2 μg/ml (ET ± 7,24) et de 38,3 μg/ml (ET ± 24,43). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 13,0 μg/ml (ET ± 9,08) et de 34,8 μg/ml (ET ± 22,55).
Distribution
Le volume de distribution du védolizumab a été estimé à environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du védolizumab n'a pas été évalué.
Une dose de 450 mg d'Entyvio administrée par voie intraveineuse n'a pas été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains.
Métabolisme

Élimination
La clairance a été estimée à environ 0,157 l/jour et la demi-vie plasmatique à 25 jours. Le mécanisme d'élimination exact n'est cependant pas connu. Un poids corporel élevé et la présence d'anticorps anti-védolizumab semblent accroître la clairance.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans le modèle de cinétique de population, l'âge n'a pas eu d'influence sur la clairance. Aucune étude formelle n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du védolizumab.

Données précliniques

L'inhibition spécifique de la voie de signalisation α4β7/MAdCAM entraîne un effet sélectif dans l'intestin in vivo. Elle atténue l'inflammation gastro-intestinale chez le singe sans influencer la réponse immunitaire à la provocation antigénique dermique ou l'immunosurveillance du SNC.
Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans les études de toxicité, l'administration répétée de védolizumab a entraîné une déplétion lymphoïde des plaques de Peyer. Il n'est pas exclu qu'il y ait un lien entre l'administration répétée de védolizumab et la gastrite lymphoplasmocytique, incomplètement réversible, accompagnée d'une régénération accrue de la muqueuse, observée dans les études de toxicité chez le singe. La pertinence de l'origine des glioses observées de manière isolée chez 2 lapins et un singe aux doses maximales utilisées est considérée comme minime pour l'être humain.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du védolizumab n'a pas été étudié dans des études à long terme chez l'animal, dans la mesure où il n'existe pas de modèle pharmacologiquement pertinent. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singes cynomolgus) n'ont mis en évidence aucune preuve d'hyperplasie cellulaire ou d'immunomodulation systémique susceptibles d'être associées à une oncogenèse. En outre, aucun effet du védolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d'une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l'intégrine α4β7 n'a été observé.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude préclinique spécifique de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec le védolizumab.
Chez le singe cynomolgus, l'administration de védolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation (notamment entre le 20e et le 140e jour; la durée de gestation moyenne est de 160 jours) n'a fait apparaître aucun effet sur la tératogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les jeunes animaux jusqu'à l'âge de 6 mois. Les modifications squelettiques (hypertrophie costale, côtes surnuméraires, déformation du sternum) observées à des doses ≥30 mg/kg toutes les deux semaines n'ont pas été considérées comme pertinentes sur le plan toxicologique, car elles se situaient dans les limites des témoins historiques. De faibles concentrations (<300 μg/l) de védolizumab ont été détectées au 28e jour du post-partum dans le lait de guenons cynomolgus traitées par 100 mg/kg de védolizumab toutes les 2 semaines, mais aucune trace n'a été retrouvée chez les animaux traités par 10 mg/kg. Il est probable qu'il existe un lien entre l'administration répétée de védolizumab et l'atrophie de la muqueuse intestinale et l'atrophie lymphoïde des plaques de Peyer, observées chez la progéniture d'une mère traitée par de fortes doses (100 mg/kg toutes les deux semaines), laquelle a dû être sortie prématurément de l'étude. La marge de sécurité basée sur l'exposition systémique (AUC) au NOAEL de 30 mg/kg toutes les deux semaines est 18 fois supérieure à la marge de sécurité basée sur les études de toxicité chez le singe.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
La solution reconstituée ou diluée ne contient pas de conservateurs. La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% diluée a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (15–25 °C) et pendant 24 heures à 2–8 °C. La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée ou diluée avec une solution de Ringer lactate a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 2 et 8° C. Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, mais ne doivent pas dépasser 24 heures au total. La durée de stockage cumulée de la solution reconstituée et de la solution diluée (solution pour perfusion) ne doit pas dépasser 12 heures à température ambiante (15-25 °C) ou 24 heures à 2-8 °C. Les durées de conservation maximales sont détaillées ci-après.

Conditions de conservation

Entre 2 °C et 8 °C

Entre 15 °C et 25 C

Solution reconstituée dans le flacon

8 heures

Ne pas stocker et jeter

Solution diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%

24 heures 1, 2

12 heures1

Solution diluée avec une solution de Ringer lactate

8 heures 1

Ne pas stocker et jeter

1 Cette durée suppose que la solution reconstituée est immédiatement diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de Ringer lactate et conservée exclusivement dans la poche à perfusion. La durée pendant laquelle la solution reconstituée a été conservée dans le flacon doit être soustraite de la durée pendant laquelle elle pourra être conservée dans la poche à perfusion.
2 Cette période peut durer jusqu'à 12 heures à une température comprise entre 15 °C et 25 °C.
Ne pas congeler la solution reconstituée ou diluée.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique «Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
Chaque flacon est à usage unique. Ne pas conserver le reste non utilisé de solution reconstituée ou de solution pour perfusion en vue de la réutilisation.
Reconstitution
Entyvio doit être reconstitué à 20-25 °C.
Utiliser une technique aseptique lors de la préparation d'Entyvio solution pour perfusion intraveineuse. Retirer la capsule amovible du flacon et essuyer le flacon avec un tampon imbibé d'alcool. Reconstituer le védolizumab avec 4,8 ml d'eau stérile pour préparations injectables, à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 gauge.
Introduire l'aiguille dans le flacon à travers le centre du bouchon et diriger le jet de liquide vers la paroi du flacon afin d'éviter une formation excessive de mousse.
Agiter délicatement le flacon pendant 15 secondes minimum. Ne pas le secouer vigoureusement ou le retourner.
Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à une température ambiante afin de permettre la reconstitution et de faire retomber éventuellement la mousse; pendant ce temps, le flacon peut être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n'est pas complète après 20 minutes, attendre 10 minutes supplémentaires. Ne pas utiliser flacon si le médicament ne s'est pas dissous au bout de 30 minutes.
Avant l'administration, inspecter visuellement la solution reconstituée avant dilution supplémentaire afin de rechercher la présence de particules ou une coloration anormale. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée ayant une couleur anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée.
Préparation de la solution pour perfusion
Avant de prélever la solution reconstituée du flacon, retourner doucement le flacon 3 fois.
Prélever 5 ml (300 mg) d'Entyvio reconstitué à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 gauge.
Ajouter les 5 ml (300 mg) d'Entyvio reconstitué dans 250 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0.9% ou 250 ml de solution de Ringer lactate et mélanger doucement la poche de perfusion (il n'est pas nécessaire de retirer 5 ml de solution de la poche avant d'y ajouter d'Entyvio). Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion prête à l'emploi ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse. Administrer la solution pour perfusion pendant une durée ne dépassant pas la durée recommandée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
A la fin de la perfusion, rincer avec 30 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% ou 30 ml de solution de Ringer lactate stérile.
Jeter tout reste non utilisé de la solution pour perfusion.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

63285 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 300 mg: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.

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