Composition

Doxorubicin-Acino-HCl
Principe actif (lyophilisat): Doxorubicini hydrochloridum.
Excipients: Lactosum monohydricum.
Doxorubicin-Acinoliposomes
Lecithinum ex ovo, Cholesterolum, Acidum citricum monohydricum, Natrii hydricum, Aqua ad iniectabilia qs ad solutionem.
Doxorubicin-Acinosolution tampon
Natrii carbonas anhydricus, Aqua ad iniectabilia qs ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solutions servant à la fabrication d’un concentré pour dispersion liposomale pour perfusion avec 50 mg de chlorhydrate (HCl) de doxorubicine.
Le médicament reconstitué contient environ 108 mg de sodium dans une dose de 50 mg de doxorubicine-HCl.

Indications/Possibilités d’emploi

Doxorubicin-Acino, en association au cyclophosphamide, est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique de la femme adulte.

Posologie/Mode d’emploi

L’utilisation de Doxorubicin-Acino est réservée à des services spécialisés dans l’administration des chimiothérapies cytotoxiques; il ne doit être administré que sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie.
Lorsque Doxorubicin-Acino est administré en association au cyclophosphamide (600 mg/m²), la dose initiale recommandée de Doxorubicin-Acino est de 60- 75 mg/m² toutes les trois semaines. Doxorubicin-Acino doit être administré en perfusion intraveineuse lente d’une heure.
Doxorubicin-Acino ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée, ni être injecté en bolus.
Ajustement posologique dû à la toxicité
Hématotoxicité

L’expérience étant limitée pour le traitement à partir d’une dose cumulée de doxorubicine >550 mg/m² de surface corporelle, la fonction cardiaque et notamment la FEVG devront être contrôlées avec une méthode appropriée en cas de dose cumulée de doxorubicine supérieure à 550 mg/m2.
Stomatite
En cas de survenue d’une stomatite, le traitement ne peut être poursuivi qu’après guérison complète des lésions. Les doses suivantes devront être ensuite réduites de moitié.
Instructions spéciales pour la posologie
Patientes présentant une insuffisance hépatique
La dose doit être réduite de 50% chez les patients présentant une hyperbilirubinémie inférieure à 51 µmol/l et de 75% en cas de bilirubine comprise entre 51 et 81 µmol/l. Doxorubicin-Acino est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère.
Patientes présentant une insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (ClCr<10 ml/min) ne doivent cependant recevoir que 75% de la dose maximale.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Doxorubicin-Acino ne sont pas démontrées chez l’enfant et l’adolescent.
Mode d’administration
Doxorubicin-Acino doit être reconstitué avant l’administration (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»). Une concentration finale comprise entre 0,4 et 1,2 mg/ml de doxorubicine HCl est nécessaire.

Contre-indications

−Hypersensibilité au principe actif, aux pré-mélanges ou à l’un des autres composants;
−présence d’une dépression médullaire;
−altération sévère de la fonction hépatique;
−insuffisance cardiaque sévère;
−infarctus du myocarde récent;
−cardiomyopathies inflammatoires aigües;
−arythmies sévères;
−patients déjà prétraités par des doses cumulées maximales de doxorubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones;
−infections florides;
−grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Dépression médullaire
Doxorubicin-Acino ne doit pas être administré à des patientes présentant un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 1 500 cellules/µl ou un nombre de plaquettes inférieur à 100 000/µl avant le prochain cycle. Une surveillance hématologique étroite (comprenant numération leucocytaire et plaquettaire et hémoglobine) est nécessaire pendant le traitement par Doxorubicin-Acino. En cas de survenue d’une toxicité hématologique, la dose devra être réduite ou reportée (voir rubrique Posologie/Mode d’emploi).
Toxicité cardiaque
La doxorubicine et les autres anthracyclines sont cardiotoxiques. Le risque de toxicité augmente avec des doses cumulées croissantes de ce médicament et est plus élevé chez les patientes ayant des antécédents d’irradiation médiastinale ou de cardiopathie préexistante.
Avant l’instauration du traitement par Doxorubicin-Acino, une mesure de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est recommandée, par MUGA (Multiple Gated Arteriography) ou par échocardiographie.
La fraction d’éjection ventriculaire gauche doit être surveillée pendant le traitement et ce dernier doit être arrêté dès les premiers signes d’une altération de la fonction. Si, dans des cas isolés, la dose cumulée d’anthracycline dépasse 550 mg/m2, la réalisation d’un tel examen est obligatoire avant chaque nouvelle administration. En outre, il convient de mettre soigneusement en balance le risque croissant de cardiotoxicité et le bénéfice potentiel de la poursuite du traitement. Les facteurs de risque d’une cardiotoxicité sont des maladies cardiovasculaires, une radiothérapie antérieure ou simultanée de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d’autres anthracyclines ou des anthracènediones et une administration concomitante de médicaments susceptibles d’altérer la contraction cardiaque.
En cas de diminution importante de la FEVG par rapport aux valeurs de base, p. ex. de plus de 20 points avec une valeur finale >50% ou de plus de 10 points avec une valeur finale
<50%, le traitement par Doxorubicin-Acino doit être arrêté en raison du risque d’atteinte cardiaque irréversible. Il faut cependant prendre en considération le test le plus pertinent pour déceler l’atteinte myocardique induite par l’anthracycline.
En outre, toutes les patientes recevant Doxorubicin-Acino doivent systématiquement faire l’objet d’une surveillance ECG. Des modifications transitoires de l’ECG, telles qu’un aplatissement des ondes T, une dépression du segment ST et des arythmies bénignes, ne sont pas considérées comme des indications formelles pour l’arrêt du traitement par Doxorubicin-Acino. Par contre, une réduction du complexe QRS est plutôt un indice de toxicité cardiaque.
Une insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie peut apparaître soudainement et peut également être observée après l’arrêt du traitement.
Réactions au site d’injection
Doxorubicin-Acino peut être administré par une veine centrale ou périphérique. Des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation. La perfusion doit être immédiatement arrêtée en cas de survenue d’une extravasation. De la glace peut être appliquée sur la zone concernée pendant env. 30 minutes. Les perfusions suivantes de Doxorubicin-Acino doivent être effectuées dans une autre veine.
Réactions liées à la perfusion
Doxorubicin-Acino doit être perfusé lentement pendant une heure. Des réactions aigües (sensation de chaleur, dyspnée, fièvre, gonflements du visage, céphalées, dorsalgies, frissons, sensation d’oppression dans la poitrine, sensation de gorge serrée et/ou hypotension) ont été rapportées lors d’une perfusion rapide.
Autres
Comme avec d’autres anthracyclines et préparations à base de doxorubicine, les patientes ayant reçu une radiothérapie peuvent présenter une réaction inflammatoire au niveau des régions préalablement irradiées (Radiation Recall).
L’efficacité et l’innocuité de Doxorubicin-Acino n’ont pas été établies dans le traitement adjuvant du cancer du sein.

Interactions

Aucune étude spécifique d’interactions avec d’autres médicaments n’a été réalisée avec Doxorubicin-Acino. Les concentrations plasmatiques de doxorubicine et de son métabolite, le doxorubicinol, peuvent être augmentées en cas d’association avec la cyclosporine, le vérapamil, le paclitaxel ou d’autres principes actifs inhibant la glycoprotéine (P-gp). Des interactions entre la doxorubicine et la streptozocine, le phénobarbital, la phénytoïne et la warfarine ont également été rapportées. La doxorubicine peut accentuer les effets toxiques d’autres produits antinéoplasiques. L’administration concomitante de substances cardiotoxiques ou agissant sur le myocarde (p. ex. antagonistes du calcium) peut augmenter le risque de cardiotoxicité. Un traitement concomitant par d’autres médicaments contenant des liposomes ou des complexes lipidiques ou des émulsions lipidiques intraveineuses peut modifier le profil pharmacocinétique de Doxorubicin-Acino.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par Doxorubicin-Acino et jusqu’à 6 mois après la fin/l’interruption du traitement.
Grossesse
En raison des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques connues de la doxorubicine, Doxorubicin-Acino est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir Contre-indications).
Allaitement
Les patientes recevant Doxorubicin-Acino ne doivent pas allaiter (voir Contre-indications).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Doxorubicin-Acino peut provoquer des vertiges. Les patientes souffrant de sensations vertigineuses ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été: nausées/vomissements (73%), leucopénie (70%), alopécie (66%), neutropénie (46%), asthénie/fatigue (46%), stomatite/mucite (42%), thrombocytopénie (31%) et anémie (30%).
Les effets indésirables suivants de Doxorubicin-Acino ont été rapportés au cours des études cliniques et après l’autorisation de mise sur le marché. Les effets indésirables sont mentionnés ci-dessous selon le terme préféré dans MedDRA, par classes de système d’organes et par fréquence (les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1’000 et <1/100), inconnus (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: neutropénie fébrile (grade 3, 12.4%), infections
Occasionnels: zona, septicémie, infections au site d’injection
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: neutropénie (grade 3, 40.1%), thrombocytopénie (grade 3; 21.5%), anémie (grade 3, 10.3%), leucopénie (grade 3, 59.8%)
Fréquents: lymphopénie, pancytopénie
Occasionnels: septicémie neutropénique, purpura
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie
Fréquents: déshydratation, hypokaliémie
Occasionnels: hyperglycémie
Troubles psychiatriques
Occasionnels: agitation
Troubles du système nerveux
Fréquents: insomnie
Occasionnels: troubles de la marche, dysphonie, somnolence
Troubles cardiaques
Fréquents: arythmie, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive
Occasionnels: épanchement péricardique
Troubles vasculaires
Fréquents: bouffées de chaleur (flush)
Occasionnels: hypotension
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: douleurs thoraciques, dyspnée, épistaxis
Occasionnels: hémoptysie, pharyngite, épanchement pleural, pneumonie
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées et vomissements (grade 3, 10%), stomatite/mucite, diarrhée
Fréquents: constipation, oesophagite
Occasionnels: ulcère gastroduodénal
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: augmentation des transaminases
Occasionnels: augmentation des phosphatases alcalines sanguines, ictère, augmentation de la bilirubine sanguine
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: alopécie
Fréquents: éruption, maladies des ongles
Occasionnels: prurit, folliculite, peau sèche
Inconnus : érythro-dysesthésie palmo-plantaire
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquents: dorsalgies, myalgie
Occasionnels: faiblesse musculaire
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels: cystite hémorragique, oligurie
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquents: asthénie/fatigue, fièvre, douleurs, rigidité
Fréquents: vertiges, céphalées, perte de poids
Occasionnels: réactions au site d’administration, sensation de maladie généralisée

Surdosage

Le traitement d’un surdosage aigu doit se concentrer sur le traitement de soutien de la toxicité attendue.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01DB01
Pharmacodynamique
Le principe actif de Doxorubicin-Acino est la doxorubicine HCl. La doxorubicine peut exercer ses effets antitumorigènes et toxiques selon plusieurs mécanismes, dont l’inhibition de la topoisomérase II, l’intercalation entre les polymérases de l’ADN et de l’ARN, la formation de radicaux libres et la fixation sur les membranes. En comparaison à la doxorubicine conventionnelle, la doxorubicine encapsulée dans des liposomes ne s’est pas montrée plus active dans les lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine in vitro. Chez l’animal, la doxorubicine encapsulée dans des liposomes a diminué la distribution dans le coeur et la muqueuse gastro-intestinale, en comparaison à la doxorubicine conventionnelle, alors que l’efficacité antitumorale a été maintenue dans les tumeurs expérimentales.
Efficacité clinique
Doxorubicin-Acino 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2(CPA) a été comparé à la doxorubicine conventionnelle 60 mg/m2 + CPA, et Doxorubicin-Acino 75 mg/m2 + CPA a été comparé à l’épirubicine 75 mg/m2 + CPA. Dans une troisième étude, Doxorubicin-Acino 75 mg/m2 a été comparé à la doxorubicine 75 mg/m2. Le taux de réponse et la survie sans progression observés dans le bras Doxorubicin-Acino ont été comparables à ceux observés dans le bras témoin (non infériorité).

Pharmacocinétique

Distribution
Volume de distribution
La pharmacocinétique de la doxorubicine présente une grande variabilité. Les concentrations plasmatiques de la doxorubicine liée aux liposomes sont plus élevées avec Doxorubicin-Acino qu’avec le traitement par la doxorubicine, tandis que les concentrations plasmatiques de la doxorubicine libre sont plus faibles avec Doxorubicin-Acino qu’avec la doxorubicine habituelle. Les données pharmacocinétiques disponibles ne permettent pas de tirer de conclusion sur le lien entre les concentrations plasmatiques de doxorubicine totale/libre et son influence sur l’efficacité et l’innocuité de Doxorubicin-Acino.
Métabolisme et élimination
La clearance totale de la doxorubicine a été de 5,1 ± 4,8 l/h et le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) de 56,6 ± 61,5 l, alors qu’après l’administration de doxorubicine habituelle, la clearance et le Vd ont été respectivement de 46,7 ± 9,6 l/h et 1.451 ± 258 l. Le principal métabolite circulant de la doxorubicine, le doxorubicinol, est formé par l’aldocéto-réductase. Les concentrations plasmatiques maximales de doxorubicinol sont atteintes plus tardivement avec Doxorubicin-Acino qu’avec la doxorubicine habituelle.
La pharmacocinétique de Doxorubicin-Acino n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez des patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique. On sait que la doxorubicine est éliminée en grande partie par le foie. Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique, une réduction de la dose de Doxorubicin-Acino s’est avérée appropriée (Recommandations posologiques voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Il est démontré que les substances qui inhibent la glycoprotéine P (P-gp) modifient la distribution de la doxorubicine et du doxorubicinol (voir «Interactions»).

Données précliniques

Aucune étude de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité de reproduction n’a été réalisée avec Doxorubicin-Acino. On sait cependant que la doxorubicine est mutagène et carcinogène et peut avoir des effets toxiques sur la reproduction (voir Contre-indications).

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments que ceux mentionnés sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
La stabilité physico-chimique de la préparation a été démontrée sur une durée allant jusqu’à 8 heures à 25 ºC et jusqu’à 5 jours à 2 °C − 8 °C.
D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être administré immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate de Doxorubicin-Acino, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Le produit reconstitué ne doit normalement pas être conservé plus de 24 heures à une température de 2 °C − 8 °C, sauf si la reconstitution a été faite dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C − 8 °C).
Conditions de conservation du médicament reconstitué, voir «Remarques particulières/Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
Préparation de Doxorubicin-Acino
Observer une technique strictement aseptique pendant la manipulation de Doxorubicin-Acino, car il ne contient pas de conservateur.
Manipuler et préparer Doxorubicin-Acino avec précaution. Le port de gants est obligatoire.
Étape 1: Préparation
Deux méthodes de chauffage différentes peuvent être utilisées: un bloc chauffant ou un bain-marie.
• Mettre en marche le bloc chauffant et régler le régulateur à 75 °C − 76 °C. Vérifier la température en utilisant le thermomètre sur chaque module du bloc chauffant.
• En cas d’utilisation d’un bain-marie, mettre le bain-marie à chauffer et le laisser se stabiliser à 58 °C (55°C -60°C). Vérifier la température en utilisant le thermomètre.
Remarque: Bien que les régulateurs du bloc chauffant et du bain-marie soient réglés
à des degrés de température différents, la température du contenu du flacon se situe
dans la même plage (55 °C – 60 °C).
• Sortir le carton contenant les composants de Doxorubicin-Acino du réfrigérateur.
Étape 2: Reconstitution de la doxorubicine HCl
• Prélever 20 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0,9%) (non fourni dans l’emballage) et les injecter dans chaque flacon de doxorubicine HCl Doxorubicin-Acino, prévu pour la préparation.
• Retourner le flacon et bien mélanger son contenu en le secouant, afin d’assurer une dissolution complète de la doxorubicine.
Étape 3: Chauffage au bain-marie ou dans le bloc chauffant
• Chauffer le flacon de doxorubicine HCl Doxorubicin-Acino reconstituée dans le bloc chauffant à une température de 75 °C – 76 °C (affichage du thermomètre sur le bloc chauffant) pendant 10 minutes (ne pas dépasser 15 minutes).
• En cas d’utilisation du bain-marie, chauffer le flacon de doxorubicine HCl Doxorubicin-Acino reconstituée à une température de 55 °C − 60 °C (vérifier sur le thermomètre) pendant 10 minutes (ne pas dépasser 15 minutes).
• Pendant le chauffage, passer à l’étape 4.
Étape 4: Ajustement du pH des liposomes
• Prélever 1,9 ml de liposomes Doxorubicin-Acino. Injecter les liposomes dans le flacon de solution tampon Doxorubicin-Acino pour ajuster le pH des liposomes. L’augmentation de la pression peut nécessiter l’utilisation d’une prise d’air.
• Bien secouer.
Étape 5: Ajout des liposomes à pH ajusté à la doxorubicine
• Avec une seringue, prélever entièrement les liposomes à pH ajusté du flacon de solution tampon Doxorubicin-Acino.
• Retirer le flacon contenant la doxorubicine HCl Doxorubicin-Acino reconstituée du bain-marie ou du bloc chauffant. SECOUER VIGOUREUSEMENT. Insérer avec précaution un dispositif de prise d’air équipé d’un filtre hydrophobe. Puis injecter IMMÉDIATEMENT (dans les 2 minutes) les liposomes à pH ajusté dans le flacon de doxorubicine HCl Doxorubicin-Acino reconstituée et chauffée. Retirer le dispositif de prise d’air.
• SECOUER VIGOUREUSEMENT.
• ATTENDRE au moins 10 MINUTES avant l’utilisation, tout en maintenant le médicament à température ambiante.
La préparation de Doxorubicin-Acino ainsi reconstituée contient 50 mg de doxorubicine HCl dans 25 ml de dispersion liposomale (2 mg/ml). Ceci correspond à une concentration de 2 mg/ml.
Les 50 mg de doxorubicine HCl/25 ml de dispersion liposomale (2 mg/ml) doivent ensuite être dilués avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou avec une solution injectable de glucose à 5% afin d’obtenir un volume final de 40 ml à 120 ml. Cette dilution permet d’obtenir une concentration finale comprise entre 0,4 mg/ml et 1,2 mg/ml de doxorubicine HCl.
La dispersion liposomale ainsi préparée contient de la doxorubicine encapsulée dans des liposomes.
Cette dispersion doit être rouge orangé, opaque et homogène. Inspecter visuellement toutes les solutions parentérales avant leur administration, afin de déceler toute particule en suspension et coloration. Ne pas utiliser le produit en présence de particules étrangères.
Remarque pour les cytostatiques
Lors de la manipulation de Doxorubicin-Acino 50 mg, de la préparation de la solution injectable et de l’élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être respectées.

Numéro d’autorisation

65224 (Swissmedic)

Présentation

Doxorubicin-Acino 50 mg est disponible dans des emballages contenant 2 sets des trois composants. [A]
Doxorubicine-HCl
Flacons en verre de type I, scellés par un bouchon en caoutchouc butyle gris et une capsule orange flip-off en aluminium, contenant 50 mg de doxorubicine HCl lyophilisée.
Doxorubicin-Acinoliposomes
Flacons tubulaires en verre flint de type I, scellés par un bouchon gris siliconé et une capsule verte flip-off en aluminium, contenant au moins 1,9 ml de liposomes.
Doxorubicin-Acinosolution tampon
Flacons en verre, scellés par un bouchon gris siliconé et une capsule bleue flip-off en aluminium, contenant au moins 3 ml de solution tampon.

Titulaire de l’autorisation

Acino Pharma AG, Liesberg

Mise à jour de l’information

Février 2014