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Information professionnelle sur Viekirax®:AbbVie AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AP53
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Viekirax avec Exviera (dasabuvir) constitue une combinaison de trois virostatiques à action directe, dont chacun a un mécanisme d'action propre et dont les profils de résistance ne se recouvrent pas. Le but du traitement combiné est de cibler le VHC à différents stades de son cycle de vie. Les informations relatives aux propriétés pharmacologiques d'Exviera se trouvent dans l'information professionnelle de ce dernier.
Le ritonavir n'est pas efficace contre le VHC. Le ritonavir est un potentialisateur pharmacocinétique, qui augmente les concentrations plasmatiques maximales et minimales du paritaprévir et l'exposition totale (autrement dit l'AUC ou «area under the curve») à la substance.
Ombitasvir
L'ombitasvir inhibe le NS5A du VHC, un facteur essentiel à la réplication virale. Dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons, l'ombitasvir a eu des valeurs de CE50 de 14,1 et 5,0 pM contre les génotypes 1a et 1b du VHC.
Paritaprévir
Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, nécessaire à la protéolyse de la polyprotéine codée par le VHC (dans les formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle à la réplication virale. Dans un test biochimique, le paritaprévir a inhibé l'activité protéolytique des enzymes protéasiques recombinantes NS3/4A des génotypes 1a et 1b du VHC avec des valeurs de CI50 de 0,18 et 0,43 nM.
Dasabuvir
Le dasabuvir est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN-polymérase ARN-dépendante du VHC, codée par le gène NS5B et nécessaire à la réplication du génome viral. Dans un test biochimique, le dasabuvir a inhibé l'activité de la polymérase des enzymes NS5B recombinantes des génotypes 1a et 1b du VHC avec des valeurs de CI50 de 2,8 et 10,7 nM.
Activité en culture cellulaire et/ou dans les études biochimiques
Ombitasvir
La CE50 de l'ombitasvir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 14,1 et 5 pM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité de l'ombitasvir était 11 à 13 fois plus faible. La CE50 moyenne de l'ombitasvir contre les réplicons contenant NS5A d'un panel d'isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,66 pM (intervalle: 0,35 à 0,88 pM; n=11) resp. 1,03 pM (intervalle: 0,74 à 1,5 pM; n=11). Les taux de CE50 de l'ombitasvir contre les lignées cellulaires de réplicons construites par NS5A à partir d'isolats individuels des génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a ont été de 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 et 366 pM.
Paritaprévir
La CE50 du paritaprévir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 1,0 et 0,21 nM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité du paritaprévir était 24 à 27 fois plus faible. La CE50 moyenne du paritaprévir contre les réplicons contenant NS3 dans un panel d'isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,86 nM (intervalle de 0,43 à 1,87 nM; n=11) et 0,06 nM (intervalle de 0,03 à 0,09 nM; n=9). Le paritaprévir présentait une CE50 de 5,3 nM contre la lignée cellulaire de réplicons 2a-JFH-1 et des CE50 de 19; 0,09 et 0,68 nM contre les lignées cellulaires de réplicons contenant NS3 dans des isolats individuels des génotypes 3a, 4a et 6a. Dans un test biochimique, le paritaprévir a inhibé l'activité des enzymes NS3/4A d'isolats individuels des génotypes 2a, 2b, 3a et 4a avec des valeurs de CE50 de 2,4; 6,3; 14,5 et 0,16 nM. Le ritonavir n'a pas eu d'effet virostatique direct sur la réplication de réplicons subgénomiques du VHC et la présence du ritonavir n'a pas eu d'influence sur l'activité virostatique du paritaprévir in vitro.
Dasabuvir
La CE50 du dasabuvir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b constatée dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 7,7 et 1,8 nM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité du dasabuvir sur les réplicons était 12 à 13 fois plus faible. La CE50 moyenne du dasabuvir contre les réplicons contenant NS5B du panel des isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,77 nM (intervalle de 0,4 à 2,1 nM; n=11) et de 0,46 nM (intervalle de 0,2 à 2 nM; n=10). Dans des tests biochimiques, le dasabuvir a inhibé un panel de polymérases des génotypes1a et 1b avec une valeur moyenne de la CI50 de 4,2 nM (intervalle de 2,2 à 10,7 nM; n=7).
Action combinée in vitro
Toutes les combinaisons de deux substances impliquant le paritaprévir, l'ombitasvir, le dasabuvir et la ribavirine ont induit une inhibition additive à synergique du réplicon du génotype 1 du VHC à la plupart des concentrations testées dans les tests sur cultures cellulaires de brève durée. Des études de survie de longue durée des réplicons ont testé la capacité de cellules résistantes au principe actif à former des colonies en présence d'un seul principe actif ou d'une combinaison de principes actifs. Lors de l'utilisation de paires de substances impliquant le paritaprévir, l'ombitasvir, le dasabuvir à des concentrations 10 fois supérieures à leurs CE50 respectives, le nombre de colonies était réduit de plus de 100 fois par rapport à l'utilisation du principe actif seul respectif. Lorsque les trois substances sont combinées à des concentrations 5 fois supérieures à leurs CE50 respectives, aucune colonie résistante au principe actif n'a survécu.
Résistances
En culture cellulaire
Génotype 1
On a procédé à une caractérisation phénotypique des résistances au paritaprévir, à l'ombitasvir et au dasabuvir transmises par des variantes de NS3, de NS5A ou de NS5B, sélectionnées dans des cultures cellulaires ou identifiées lors d'essais cliniques de phases 2b et 3, dans des réplicons des génotypes 1a et 1b (Tableaux 6-8).
Dans le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T et D168A/H/V/Y dans le NS3 du VHC ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Les substitutions V36A/M, V55I, Y56H, Q80K ou E357K dans le génotype 1a n'ont pas eu d'effets significatifs (diminution au maximum de trois fois) sur l'activité du paritaprévir. Les variantes doubles, y compris les combinaisons de V36M, Y56H ou E357K avec R155K ou d'une substitution sur D168, ont réduit l'activité du paritaprévir d'un facteur supplémentaire de 2 à 3 par rapport à la substitution isolée R155K ou à une substitution sur D168. Dans le génotype 1b, les substitutions R155Q, D168H, D168V et Y56H en combinaison avec D168V dans le NS3 du VHC ont induit une réduction de la sensibilité au paritaprévir.
Tableau 6. Résistance au paritaprévir dans NS3

Acides aminés dans NS3 (variante)

Génotype 1a

Génotype 1b

Résistance au paritaprévir multipliée par

Pouvoir de réplication§

Résistance au paritaprévir multipliée par

Pouvoir de réplication*

36

(V36A)

3

130%

-

-

(V36M)

2

81%

-

-

43

(F43L)

20

17%

-

-

55

(V55I)

1

81%

-

-

56

(Y56H)

3

3.5%

-

<0.5%

80

(Q80K)

3

91%

-

-

155

(R155K)

37

31%

-

-

(R155Q)#

-

-

-

<0.5%

156

(A156T)†

17

5.2%

-

-

168

(D168A)

50

35%

-

-

(D168H)#

62

24%

76

108%

(D168V)

96

1.5%

159

157%

(D168Y)

219

3.5%

-

-

357

(E357K)

2

131%

-

-

(V36M+R155K)

79

29%

-

-

(Y56H+D168A)

352

46%

-

-

(Y56H+D168V)

561

15%

2472

22%

(Y56H+D168Y)

451

1.1%

-

-

(D168V+E357K)

411

24%

-

-

(D168Y+E357K)

349

8.2%

-

-

§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage.
* Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage.
† Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement.
# Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement.
Dans le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30R, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R dans le NS5A du VHC ont réduit la sensibilité à l'ombitasvir. Dans le génotype 1b, la substitution L31F/V ainsi que Y93H seule ou combinée avec la substitution L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans le NS5A du VHC ont induit une réduction de la sensibilité à l'ombitasvir.
Tableau 7. Résistance à l'ombitasvir dans NS5A

Position d'acides aminés dans NS5A (variante)

Génotype 1a

Génotype 1b

Résistance à l'ombitasvir multipliée par

Pouvoir de réplication§

Résistance à l'ombitasvir multipliée par

Pouvoir de réplication*

28

(M28T)

8965

100%

-

-

(M28V)

58

87%

-

-

30

(Q30R)

800

60%

-

-

31

(L31F)#

-

-

10

127%

(L31V)#

-

-

8

86%

58

(H58D)

243

66%

-

-

93

(Y93C)†

1675

24%

-

-

(Y93H)†

41383

18%

77

73%

(Y93N)

66740

25%

-

-

(M28V+Q30R)

42802

17%

-

-

(L28M+Y93H)#

-

-

415

104%

(R30Q+Y93H)#

-

-

284

60%

(L31F+Y93H)#

-

-

10272

35%

(L31M+Y93H)#

-

-

142

11%

(L31V+Y93H)#

-

-

12328

24%

(P58S+Y93H)#

-

-

1401

34%

§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage.
* Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage.
† Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement.
# Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement.
Les substitutions C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R et Y561H dans le NS5B du génotype 1a du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. Les substitutions C316N, C316Y, M414T, Y448H et S556G dans le NS5B du génotype 1b du VHC ont provoqué un affaiblissement de la sensibilité au dasabuvir. L'activité du dasabuvir contre les réplicons est restée entièrement préservée lors de substitutions S282T sur le site de liaison des nucléosides, M423T dans le domaine inférieur du «pouce» et P495A/S, P496S ou V499A dans le domaine supérieur du «pouce».
Tableau 8. Résistance au dasabuvir dans NS5B

Position d'acides aminés dans NS5B (variante)

Génotype 1a

Génotype 1b

Résistance au dasabuvir multipliée par

Pouvoir de réplication§

Résistance au dasabuvir multipliée par

Pouvoir de réplication*

316

(C316Y)

1472

82%

1569

96%

(C316N)

-

-

5

154%

414

(M414T) #

32

110%

47

31%

448

(Y448H)†,#

975

41%

46

58%

553

(A553T)

152

66%

-

-

554

(G554S)

198

22%

-

-

556

(S556G)

30

59%

11

62%

(S556R)

261

74%

-

-

558

(G558R)

-

<0.5%

-

-

559

(D559G)

-

<0.5%

-

-

(D559N)

-

<0.5%

-

-

561

(Y561H)

21

31%

-

-

§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage.
* Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage.
† Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement.
# Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement.
Génotype 4
Une caractérisation phénotypique des résistances au paritaprévir ou à l'ombitasvir transmises par des variantes de NS3 ou de NS5A sélectionnées dans des cultures cellulaires a été réalisée pour le génotype 4a. Les substitutions R155C, A156T/V et D168H/V dans le NS3 du VHC ont réduit la sensibilité au paritaprévir d'un facteur 40 à 323. Les substitutions L28V dans le NS5A du VHC ont réduit la sensibilité à l'ombitasvir d'un facteur 21.
Effets des polymorphismes/substitutions du VHC présents au début de l'étude sur le résultat thérapeutique
Une analyse cumulée des patients infectés par un VHC de génotype 1 inclus dans des essais cliniques de phase 2b et 3 et traités par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (RBV) a examiné l'association entre des substitutions/polymorphismes de NS3/4A, NS5A ou NS5B présents au début de l'étude et le résultat thérapeutique de ces traitements recommandés.
Les variantes les plus souvent associées à une résistance lors de l'analyse de plus de 500 échantillons initiaux du génotype 1a étaient M28V (7,4%) dans NS5A et S556G (2,9%) dans NS5B. Q80K est certes un polymorphisme de forte prévalence dans NS3 (41,2% des échantillons), mais il n'induit qu'une résistance minimale au paritaprévir. Les variantes associées à des résistances sur les positions d'acides aminés R155 et D168 dans NS3 ont été rarement observées au début de l'étude (moins de 1%). Les variantes les plus souvent associées à une résistance lors de l'analyse des plus de 200 échantillons initiaux du génotype 1b étaient Y93H (7,5%) dans NS5A et C316N (17%) et S556G (15%) dans NS5B. Compte tenu des faibles taux d'échecs virologiques sous les schémas thérapeutiques recommandés chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC, la présence initiale des variantes semble peu influencer la probabilité d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS) (Sustained Virologic Response, SVR).
Dans les études cliniques
Des 2'510 patients infectés par le VHC de génotype 1, inclus dans les essais cliniques des phases 2b et 3 et traités par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (durant 8, 12 ou 24 semaines), 74 patients au total (3%) ont présenté un échec virologique (essentiellement des récidives survenues après la fin du traitement). Le Tableau 9 présente les variantes associées au traitement et leur prévalence dans les groupes de patients avec échec virologique. Des 67 patients infectés par le génotype 1a, 50 avaient des variantes de NS3, 46 des variantes de NS5A, 37 des variantes de NS5B et 30 des variantes associées au traitement des trois cibles thérapeutiques. Parmi les 7 patients infectés par le génotype 1b, des variantes de NS3 associées au traitement ont été détectées chez 4 patients, des variantes de NS5A chez 2 patients et des variantes NS3 et de NS5A chez respectivement 1 patient. Aucun des patients infectés par le génotype 1b ne présentait des variantes associées au traitement des trois cibles thérapeutiques.
Tableau 9. Substitutions d'acides aminés associées au traitement dans l'analyse cumulée de schémas thérapeutiques comportant Viekirax et Exviera avec ou sans RBV dans les essais cliniques de phases 2b et 3 (N=2510)

Objectif

Substitutions d'acides aminés associées au traitementa

Génotype 1a
N=67b
% (n)

Génotype 1b
N=7
% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

Y56Hc

9 (6)

42,9 (3)d

I132Vc

6 (4)

R155K

13,4 (9)

D168A

6 (4)

D168V

50,7 (34)

42,9 (3)d

D168Y

7,5 (5)

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

≤5%

NS5A

M28T

20,9 (14)

M28Ve

9 (6)

Q30Re

40,3 (27)

Y93H

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

≤5%

NS5B

A553T

6,1 (4)

S556G

33,3 (22)

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H

≤5%

a Observé chez au moins 2 patients porteurs du même sous-type.
b N=66 pour la cible NS5B.
c Des substitutions ont été constatées en combinaison avec d'autres substitutions associées au traitement en position R155 de NS3 ou D168.
d Observé en combinaison chez les patients infectés par le génotype 1b.
e Observé en combinaison chez 6% (4/67) des patients.
Remarque: Les variantes suivantes ont été sélectionnées en culture cellulaire, mais n'étaient pas associées au traitement: variantes A156T de NS3 dans le génotype 1a et R155Q et D168H dans le génotype 1b; variantes Y93C/H de NS5A dans le génotype 1a et L31F/V ou Y93H en combinaison avec L28M, L31F/V ou P58S dans le génotype 1b; et variantes Y448H de NS5B dans le génotype 1a et M414T et Y448H dans le génotype 1b.
Persistance des substitutions associées à une résistance
Dans les études de phase 2b, la persistance de substitutions d'acides aminés en NS3, NS5A et NS5B associées à une résistance contre le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir a été évaluée chez des patients infectés par le génotype 1a du VHC. Chez 47 patients, les variantes V36A/M, R155K ou D168V de NS3 ont été détectées en rapport avec le traitement par le paritaprévir. Chez 32 patients, les variantes M28T, M28V ou Q30R de NS5A ont été détectées en rapport avec le traitement par l'ombitasvir. Chez 34 patients, les variantes M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de NS5B ont été détectées en rapport avec le traitement par le dasabuvir.
Les variantes V36A/M et R155K de NS3 et les variantes M414T et S556G de NS5B étaient encore détectables à la 48e semaine après le traitement, ce qui n'était pas le cas pour la variante D168V de NS3 ni pour toutes les autres variantes de NS5B. Toutes les variantes de NS5A associées au traitement étaient encore détectables à la 48e semaine après le traitement. Compte tenu des taux élevés de RVS dans le génotype 1b, on n'a pas pu déceler de tendance particulière en termes de persistance des variantes associées au traitement dans ce génotype.
Le fait qu'il n'y avait pas de virus détectable avec substitution associée à une résistance ne signifie pas obligatoirement l'absence de virus résistants à des concentrations cliniquement significatives. L'influence clinique à long terme de la survenue ou de la persistance d'un virus avec des substitutions associées à une résistance à Viekirax et Exviera n'est pas connue.
Résistances croisées
Il faut s'attendre à des résistances croisées de type effet de classe pour les inhibiteurs du NS5A, les inhibiteurs de la protéase NS3/4A et les inhibiteurs non-nucléosidiques du NS5B. L'effet d'un traitement préalable par l'ombitasvir, le paritaprévir ou le dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs du NS5A, d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A ou d'autres inhibiteurs du NS5B n'a pas été étudié.
Modifications de l'électrocardiogramme
L'effet d'une combinaison d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir et de dasabuvir sur l'intervalle QTc a fait l'objet d'une étude du QT, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (400 mg de moxifloxacine), en quadruple crossover chez 60 volontaires sains après prise de paritaprévir, de ritonavir, d'ombitasvir et de dasabuvir. Dans cette étude, des doses suprathérapeutiques de 50 mg d'ombitasvir, de 350 mg de paritaprévir, de 150 mg de ritonavir et de 500 mg de dasabuvir n'ont pas induit d'allongement cliniquement significatif du QT. Ces doses conduisent à des concentrations correspondant approximativement à 6, 1,8 et 2 fois les concentrations thérapeutiques de paritaprévir, d'ombitasvir et de dasabuvir.
Efficacité clinique et sécurité
Études cliniques chez des patients infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1
L'efficacité et la sécurité de Viekirax associé à Exviera avec ou sans ribavirine ont été évaluées dans sept essais cliniques randomisés de phase 3 (dont deux études uniquement chez des patients avec cirrhose de degré de sévérité Child-Pugh A) chez plus de 2'300 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 (aperçu dans le tableau 10).
Tableau 10. Études de phase 3 multicentriques, globales, randomisées sur Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine (RBV)

Étude1

Nombre de patients traités2

Génotype du VHC (GT)

APERÇU DU DESIGN DE L’ÉTUDE3

Non prétraités4, sans cirrhose

SAPPHIRE-I

631

GT1

Groupe A: Viekirax et Exviera + RBV
Groupe B: placebo

PEARL-III

419

GT1b

Groupe A: Viekirax et Exviera+ RBV
Groupe B: Viekirax et Exviera

PEARL-IV

305

GT1a

Groupe A: Viekirax et Exviera+ RBV
Groupe B: Viekirax et Exviera

Prétraités5, sans cirrhose

SAPPHIRE-II

394

GT1

Groupe A: Viekirax et Exviera + RBV
Groupe B: placebo

PEARL-II (ouverte)

179

GT1b

Groupe A: Viekirax et Exviera+ RBV
Groupe B: Viekirax et Exviera

Non prétraités et prétraités, avec cirrhose

TURQUOISE-II (ouverte)

380

GT1

Groupe A: Viekirax et Exviera + RBV (12 semaines)
Groupe B: Viekirax et Exviera + RBV (24 semaines)

TURQUOISE-III (ouverte)

60

GT1b

Viekirax et Exviera (12 semaines)

1 Double aveugle, sauf autre indication
2 Le terme «traité» désigne les patients qui ont reçu au minimum une dose de Viekirax et d'Exviera après la randomisation.
3 La durée du traitement était de 12 semaines dans tous les groupes, sauf dans TURQUOISE-II, qui comprenait un groupe traité durant 24 mois.
4 Le terme «non prétraité» désigne les patients non prétraités contre l'infection à VHC.
5 Les patients prétraités étaient définis de la manière suivante: les patients ayant précédemment souffert d'une récidive (patients chez qui on ne détectait certes plus d'ARN-VHC à la fin d'un traitement par pegIFN/RBV d'au moins 36 semaines ou immédiatement après son arrêt, mais chez qui le virus était réapparu dans les 52 semaines après la fin de la thérapie) ou les patients avec réponse antérieure seulement partielle (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 20 semaines et réduction de l'ARN-VHC à la semaine 12 d'au moins 2 log10 UI/ml, mais sans réduction de l'ARN-VHC au-dessous de la limite de détection jusqu'à la fin de la période de traitement) ou encore les patients précédemment répondeurs nuls (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 12 semaines sans réduction de l'ARN-VHC de 2 log10 UI/ml à la semaine 12 ou traitement par pegIFN/RBV d'au moins 4 semaines et réduction de l'ARN-VHC de <1 log10 UI/ml à la semaine 4. L’étude TURQUOISE-III incluait aussi des patients ayant présenté un échec moins bien caractérisé d’un traitement par pegIFN/RBV.
Dans les sept études, Viekirax a été donné à la dose de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour et Exviera à la dose de 250 mg deux fois par jour. Les patients traités par la ribavirine ont reçu une dose journalière de 1000 mg de ribavirine lorsqu'ils pesaient moins de 75 kg et de 1200 mg pour un poids corporel égal ou supérieur à 75 kg.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le principal critère d'évaluation dans les études de phase 3 pour déterminer le taux de guérison du VHC et était définie par la présence d'un ARN-VHC non quantifiable ou non détectable 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement était fixée dans chaque étude et ne dépendait pas des concentrations d'ARN-VHC chez les patients (algorithme indépendant de la réponse). Pour la mesure des concentrations plasmatiques de l'ARN-VHC au cours des essais cliniques, on a eu recours au test de VHC COBAS TaqMan (version 2.0) avec le High Pure System. Le test avait une limite de quantification inférieure (Lower Limit Of Quantification, LLOQ) de 25 UI par ml.
Études cliniques chez les adultes non prétraités
SAPPHIRE-I – Patients infectés par le génotype 1 du VHC et non prétraités
SAPPHIRE-I était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée chez 631 patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1, sans cirrhose et non prétraités. Les patients ont reçu Viekirax et Exviera en combinaison avec la ribavirine durant 12 semaines. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo durant 12 semaines, puis un traitement ouvert par Viekirax et Exviera combinés à la ribavirine durant 12 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=631) était de 52 ans (intervalle: 18 à 70); 54,5% étaient des hommes; 5,4% étaient de race noire; 16,2% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 15,2% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 69,3% avaient un génotype IL28B-non-CC; 79,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 15,4% avaient une fibrose portale (F2) et 8,7% une fibrose en pont (F3); 67,7% étaient infectés par le VHC de génotype 1a; 32,3% étaient infectés par le VHC de génotype 1b.
Le Tableau 11 montre les taux de RVS12 chez les patients non prétraités, infectés par le VHC de génotype 1 au cours du traitement par Viekirax et Exviera combinés avec la ribavirine durant 12 semaines dans l'étude SAPPHIRE-I.
Tableau 11. RVS12 chez les patients infectés par VHC de génotype 1 et non prétraités dans SAPPHIRE-I

Résultat du traitement

Viekirax et Exviera avec RBV durant
12 semaines

n/N

%

IC à 95%

RVS12 totale

456/473

96,4

94,7; 98,1

VHC de génotype 1a

308/322

95,7

93,4; 97,9

VHC de génotype 1b

148/151

98,0

95,8; 100,0

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementa

1/473

0,2

Récidiveb

7/463

1,5

Autresc

9/473

1,9

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le génotype 1b du VHC; un patient infecté par le génotype 1b du VHC a développé une récidive.
On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (352/363 = 97%) dans le groupe traité par Viekirax et Exviera que dans le groupe placebo (18/114=15,8%).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera plus ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus interféron pégylé et ribavirine (pegIFN/RBV)) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 70%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: sous-type de génotype 1, charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: Sexe, appartenance ethnique, âge, allèle de l'IL28B, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, stade de fibrose.
Les patients avec un IMC initial ≥30 kg/m2 ont en revanche atteint un taux de RVS12 de 91,5% (IC à 95%: 85,1, 98,0) contre un taux de RVS12 de 98,0% (IC à 95%: 95,4, 98,7) chez les patients avec un IMC ≤30 kg/m2.
PEARL-III – Patients infectés par le génotype 1b du VHC et non prétraités
PEARL-III était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée, menée chez 419 patients adultes non prétraités atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1b, sans cirrhose. Les patients ont été répartis par randomisation dans un rapport de 1:1 dans des groupes traités par Viekirax et Exviera soit avec, soit sans ribavirine durant 12 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=419) était de 50 ans (intervalle: 19 à 70); 45,8% étaient des hommes; 4,8% étaient de race noire; 16,5% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 9,3% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 79,0% étaient porteurs d'un génotype IL28B-non-CC; 73,3% avaient une concentration d'ARN-VHC au début de l'étude d'au moins 800'000 UI/ml; 20,3% avaient une fibrose portale (F2) et 10,0% une fibrose en pont (F3).
Le Tableau 12 montre les taux de RVS12 chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC, non prétraités, sous traitement par Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine durant 12 semaines dans l'étude PEARL-III. Cette étude a trouvé des taux de RVS12 sous l'association Viekirax et Exviera sans ribavirine semblables (100,0%) à ceux sous Viekirax et Exviera plus ribavirine (99,5%).
Tableau 12. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b du VHC et non prétraités dans PEARL-III

Résultat du traitement

Viekirax et Exviera pendant 12 semaines

Avec RBV

Sans RBV

n/N

%

IC à 95%

n/N

%

IC à 95%

RVS12 totale

209/210

99,5

98,6; 100,0

209/209

100,0

98,2; 100,0

Résultats chez les patients sans RVS

EV pendant le traitementa

1/210

0,5

0/209

0

Récidiveb

0/210

0

0/209

0

Autresc

0/210

0

0/209

0

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 73%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: Charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: Sexe, appartenance ethnique, âge, allèle de l'IL28B, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, stade de fibrose.
PEARL-IV – Patients infectés par le génotype 1a du VHC et non prétraités
PEARL-IV était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée, menée chez 305 patients adultes non prétraités atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1a, sans cirrhose. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:2 dans des groupes traités par Viekirax et Exviera soit avec, soit sans ribavirine durant 12 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=305) était de 54 ans (intervalle: 19 à 70); 65,2% étaient des hommes; 11,8% étaient de race noire; 19,7% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 20,7% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 69,2% étaient porteurs d'un génotype IL28B-non-CC; 86,6% avaient une concentration d'ARN-VHC au début de l'étude d'au moins 800'000 UI/ml; 18,4% avaient une fibrose portale (F2) et 17,7% une fibrose en pont (F3).
Le Tableau 13 montre les taux de RVS12 chez des patients infectés par le génotype 1a du VHC, non prétraités, sous traitement par Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine durant 12 semaines dans l'étude PEARL-IV.
Tableau 13. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1a du VHC et non prétraités dans PEARL-IV

Résultat du traitement

Viekirax et Exviera pendant 12 semaines

Avec RBV

Sans RBV

n/N

%

IC à 95%

n/N

%

IC à 95%

RVS 12 totale

97/100

97,0

93,7; 100,0

185/205

90,2

86,2; 94,3

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementa

1/100

1,0

6/205

2,9

Récidiveb

1/98

1,0

10/194

5,2

Autresc

1/100

1,0

4/205

2,0

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1a du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Concernant le taux de RVS12, l'analyse d'efficacité secondaire n'a pas permis de mettre en évidence la non-infériorité (non-inferiority) de Viekirax et d'Exviera sans ribavirine par rapport à Viekirax et Exviera avec ribavirine.
Un pourcentage numériquement plus élevé de patients du groupe Viekirax et Exviera sans ribavirine que de patients du groupe Viekirax et Exviera avec ribavirine a présenté un échec virologique et une récidive.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 65%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: Charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: Sexe, appartenance ethnique, âge, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse.
Dans le groupe Viekirax et Exviera sans ribavirine, un taux de RVS12 statistiquement inférieur a été enregistré chez les patients avec un génotype non CC de l'IL28B par rapport aux patients avec un génotype CC de l'IL28B. Dans ce groupe, un taux plus faible de RVS12 a également été mis en évidence chez des patients avec un stade de fibrose F2 ou supérieur.
Études cliniques chez les adultes prétraités
SAPPHIRE-II – Patients infectés par le génotype 1 du VHC et prétraités
SAPPHIRE-II était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée chez 394 patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C chronique de génotype 1, sans cirrhose et n'ayant pas atteint une RVS ou qui ont présenté une récidive après atteinte d'une RVS lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Le traitement par la combinaison Viekirax plus Exviera avec ribavirine a été administré durant 12 semaines. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo durant 12 semaines, puis un traitement par Viekirax et Exviera combinés à la ribavirine durant 12 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=394) était de 54 ans (intervalle: 19 à 71); 49,0% des patients étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 21,8% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 29,2% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 57,6% étaient des hommes; 8,1% étaient de race noire; 19,8% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 20,6% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 89,6% avaient un génotype IL28B-non-CC; 87,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 17,8% avaient une fibrose portale (F2) et 14,5% une fibrose en pont (F3); 58,4% étaient infectés par le VHC de génotype 1a; 41,4% étaient infectés par le VHC de génotype 1b.
Le Tableau 14 montre les taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC, prétraités sous Viekirax et Exviera combinés avec la ribavirine durant 12 semaines dans l'étude SAPPHIRE-II.
Tableau 14. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC et prétraités dans SAPPHIRE-II

Résultat du traitement

Viekirax et Exviera avec RBV durant 12 semaines

n/N

%

IC à 95%

RVS12 totale

286/297

96,3

94,1; 98,4

VHC de génotype 1a

166/173

96,0

93,0; 98,9

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0; 99,8

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

36/36

100

100,0; 100,0

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

47/50

94,0

87,4; 100,0

VHC de génotype 1b

119/123

96,7

93,6; 99,9

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3; 100,0

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

28/28

100

100,0; 100,0

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

35/36

97,2

91,9; 100,0

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementa

0/297

0

Récidiveb

7/293

2,4

Autresc

4/297

1,3

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le VHC de génotype 1b; 2 patients infectés par le VHC de génotype 1b ont développé une récidive. Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (217/224 = 96,9%) dans le groupe traité par Viekirax et Exviera plus ribavirine que dans le groupe placebo (10/78=12,8%). On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez des patients prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 60%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: Sous-type de génotype 1.
·Facteurs de l'hôte: Réponse au traitement antérieur par pegIFN/RBV, sexe, appartenance ethnique, âge, allèle de l'IL28B, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, stade de fibrose.
PEARL-II – Patients infectés par le génotype 1b du VHC et prétraités
PEARL-II était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, menée chez 179 patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C chronique de génotype 1b, sans cirrhose et n'ayant pas atteint une RVS lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Les patients ont été répartis par randomisation dans un rapport de 1:1 dans des groupes traités par Viekirax et Exviera soit avec, soit sans ribavirine durant 12 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=179) était de 57 ans (intervalle: 26 à 70); 35,2% étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 28,5% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 36,3% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 54,2% étaient des hommes; 3,9% étaient de race noire; 21,8% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 12,8% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 90,5% avaient un génotype IL28B-non-CC; 87,7% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 17,9% avaient une fibrose portale (F2) et 14,0% une fibrose en pont (F3).
Le Tableau 15 montre les taux de RVS12 chez des patients prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC, sous traitement par Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine durant 12 semaines dans l'étude PEARL-II. Viekirax et Exviera sans ribavirine n'était pas inférieur à Viekirax et Exviera avec ribavirine.
Tableau 15. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b du VHC et prétraités dans PEARL-II

Résultat du traitement

Viekirax et Exviera pendant 12 semaines

Avec RBV

Sans RBV

n/N

%

IC à 95%

n/N

%

IC à 95%

RVS12 totale

86/88

97,7

94,6; 100

91/91

100

95,9; 100,0

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

30/31

96,8

90,6; 100

32/32

100

89,3; 100,0

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

24/25

96,0

88,3; 100,0

26/26

100

87,1; 100,0

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

32/32

100

89,3; 100,0

33/33

100

89,6; 100,0

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementa

0/88

0

0/91

0

Récidiveb

0/88

0

0/91

0

Autresc

2/88

2,3

0/91

0

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients prétraités avec infection par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 64%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: Charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: Réponse au traitement antérieur par pegIFN/RBV, sexe, appartenance ethnique, âge, allèle de l'IL28B, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, stade de fibrose.
Études cliniques chez des patients avec cirrhose
TURQUOISE-II – Patients prétraités ou non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et avec cirrhose
TURQUOISE-II était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, ayant inclus exclusivement 380 patients infectés par le génotype 1 du VHC, avec cirrhose (Child-Pugh A) sans traitement antérieur ou sans RVS après un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Le traitement par la combinaison Viekirax plus Exviera avec ribavirine a été administré durant 12 ou 24 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=380) était de 58 ans (intervalle: 21 à 71); 42,1% n'avaient pas reçu de traitement antérieur; 36,1% étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 8,2% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 13,7% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 70,3% étaient des hommes; 3,2% étaient de race noire; 28,4% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 14,7% avaient une numération plaquettaire inférieure à 90× 109/l; 49,7% avaient une albuminémie inférieure à 40 g/l; 86,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 81,8% avaient un génotype IL28Bnon-CC; 24,7% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 68,7% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 31,3% étaient infectés par le VHC de génotype 1b.
Le Tableau 16 montre les taux de RVC12 chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC avec cirrhose sans traitement antérieur ou avec traitement antérieur par pegIFN/RBV.
Tableau 16. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 avec cirrhose sans traitement antérieur ou avec traitement antérieur par pegIFN/RBV

Résultat du traitement

Viekirax et Exviera avec RBV

12 semaines

24 semaines

n/N

%

ICa

n/N

%

ICa

RVS12 totale

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

VHC de génotype 1a

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

Non prétraités

59/64

92,2

53/56

94,6

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

40/50

80,0

39/42

92,9

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

11/11

100

10/10

100

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

14/15

93,3

13/13

100

VHC de génotype 1b

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

100

93,0; 100

Non prétraités

22/22

100

18/18

100

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

25/25

100

20/20

100

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

6/7

85,7

3/3

100

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

14/14

100

10/10

100

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementb

1/208

0,5

3/172

1,7

Récidivec

12/203

5,9

1/164

0,6

Autresd

4/208

1,9

2/172

1,2

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a Des intervalles de confiance à 97,5% sont utilisés pour les critères d'efficacité principaux (taux global de RVS12); les intervalles de confiance à 95% sont utilisés pour les critères d'évaluation supplémentaires (taux de RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et 1b).
b L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
c La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 ou 22 semaines (correspondant à l'attribution d'un traitement sur 12 ou 24 semaines).
d «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, le traitement par Viekirax et Exviera plus ribavirine durant 12 ou 24 semaines s'est avéré supérieur au contrôle historique (basé sur les taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, avec cirrhose et non prétraités ou traités antérieurement par pegIFN/RBV. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur par pegIFN/RBV, le taux de RVS12 après 12 semaines de traitement était nettement plus faible qu’après 24 semaines de traitement (80% contre 92,9%).
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 43%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: sexe, âge, allèle de l'IL28B, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, numération des plaquettes au début de l'étude, albuminémie au début de l'étude.
TURQUOISE-III – Patients infectés par le génotype 1b du VHC, avec cirrhose compensée, traités sans ribavirine
L'étude TURQUOISE-III est une étude multicentrique, en ouvert, à un bras, de phase 3b, évaluant l'efficacité et la sécurité d'un traitement de 12 semaines par Viekirax et Exviera chez des patients adultes infectés par le VHC de GT1b et présentant une cirrhose compensée. Les patients étaient naïfs de traitement ou avaient déjà reçu un traitement par pegIFN/RBV. Les patients traités dans le cadre de l'étude (N = 60) avaient un âge médian de 60,5 ans (26 à 78 ans). 45% étaient naïfs de traitement et 55% avaient déjà été traités par pegIFN/RBV (y compris 12 non-répondeurs ou répondeurs partiels, 3 patients ayant subi une récidive et 18 patients ayant présenté un échec moins bien décrit du pegIFN/RBV). Autres caractéristiques: 25,0% avaient ≥65 ans, 61,7% étaient de sexe masculin, 11,7% étaient noirs et 5,0% d'origine hispanique ou latino-américaine, 28% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2, 21,7% avaient un taux plaquettaire inférieur à 90× 109 par litre, 16,7% présentaient un taux d'albumine inférieur à 35 g/l, 91,7% avaient des valeurs initiales d'ARN du VHC d'au moins 800'000 UI par millilitre et 83,3% présentaient un génotype d'IL28B non-CC.
Le tableau 17 indique les taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b avec cirrhose compensée, naïfs de traitement ou prétraités par pegIFN/RBV.
Tableau 17. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b avec cirrhose compensée, naïfs de traitement ou prétraités par pegIFN/RBV

Résultat du traitement

Viekirax et Exviera sans RBV
12 semaines

% (n/N)

SVR12 au total

100% (60/60)

Naïfs de traitement

100% (27/27)

sous traitement antérieur par pegIFN/RBV

100% (33/33)

Résultat chez les patients sans RVS12

EV au cours du traitementa

0

Récidiveb

0

Autresc

0

EV = échec virologique
a L'EV au cours du traitement était défini comme des concentrations confirmées ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après ARN-VHC <25 UI/ml au cours du traitement, une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml par rapport au nadir, ou des concentrations de l’ARN-VHC ≥25 UI/ml persistant sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b Une récidive était définie comme des concentrations confirmées ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après le traitement – avant ou pendant la fenêtre de RVS12 – chez les patients ayant atteint <25 UI d'ARN du VHC par ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
c «Autres» désigne les patients n'ayant pas atteint de RVS12, mais n'ayant subi ni EV au cours du traitement, ni récidive (p.ex. taux manquants d'ARN du VHC dans la fenêtre de RVS12).
Étude clinique auprès de patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1
Une étude clinique en ouvert (l'étude TURQUOISE-I) a évalué la sécurité et l'efficacité du traitement de 12 ou de 24 semaines par Viekirax, le dasabuvir et la ribavirine chez 63 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 avec co-infection par le VIH-1. Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques concernant les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1.
Les patients recevaient un traitement antirétroviral (ART) continu contre le VIH-1, comprenant le raltégravir ou l'atazanavir boosté par le ritonavir en association avec le ténofovir plus emtricitabine ou lamivudine, et présentaient une suppression virale stable (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml).
L'âge médian des patients traités (n = 63) était de 51 ans (entre 31 et 69 ans); 24% des patients étaient noirs; 81% des patients présentaient un génotype d'IL28B non-CC; 19% des patients avaient une cirrhose compensée; 67% des patients étaient naïfs de traitement anti-VHC; 33% des patients avaient subi un échec thérapeutique sous pegIFN/RBV; 89% des patients étaient co-infectés par le VHC de génotype 1a.
Le tableau 18 indique les taux de RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec co-infection par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I.
Tableau 18. RVS12 chez les patients co-infectés par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I

Critère

Groupe A
12 semaines
n = 31

Groupe B
24 semaines
n = 32

RVS12, n/N (%) [IC à 95%]

29/31 (93,5) [79,3, 98,2]

29/32 (90,6) [75,8, 96,8]

Résultat chez les patients n'ayant pas atteint une RVS12

Échec virologique au cours du traitementa

0

1b

Récidive après le traitementc

1d

2e

Autresf

1

0

a L'échec virologique au cours du traitement était défini comme une charge virale confirmée ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après l'obtention précédente d'une charge virale <25 UI/ml au cours du traitement, une augmentation confirmée de 1 log10 UI/ml de la charge en ARN du VHC au nadir, ou une charge en ARN du VHC ≥25 UI/ml persistant sur au moins 6 semaines de traitement.
b Patient infecté par le génotype 1a et présentant une cirrhose compensée, non-répondeur à un traitement précédent par l'interféron (IFN) et la ribavirine (répondeur nul)
c Une récidive était définie comme une charge virale confirmée ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après le traitement – avant ou pendant la fenêtre de RVS12 – chez les patients ayant atteint <25 UI d'ARN du VHC par ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
d Patient infecté par le génotype 1a et présentant une cirrhose compensée, en récidive après un traitement précédent par l'interféron (IFN) et la ribavirine (rechute)
e D'après les analyses d'échantillons faites au début de l'étude et après l'échec virologique, il semble que ces cas d'échec virologique étaient dus à une réinfection.
f «Autres» inclut les patients n'ayant pas atteint une RVS12, mais chez lesquels il ne s'agissait ni d'un échec virologique au cours du traitement, ni d'une récidive (par exemple taux d'ARN du VHC manquants dans la fenêtre de RVS12).
Dans l'étude TURQUOISE-I, les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 étaient en accord avec les taux de RVS12 observés dans les études de phase III chez les patients infectés uniquement par le VHC. 7 sur 7 patients infectés par le génotype 1b et 51 sur 56 patients infectés par le génotype 1a ont atteint une RVS12. Dans chacun des groupes de l'étude, 5 sur 6 patients présentant une cirrhose compensée ont atteint une RVS12.
Étude clinique auprès de patients greffés du foie et infectés par le VHC de génotype 1
L'étude CORAL-I a évalué la sécurité et l'efficacité de Viekirax en association avec Exviera et la ribavirine sur 24 semaines chez 34 patients infectés par le VHC de génotype 1 qui avaient reçu une greffe du foie au moins 12 mois avant l'inclusion à l'étude et étaient naïfs de traitement. La dose initiale de ribavirine était choisie par le médecin investigateur; la plupart des patients ont commencé par une dose comprise entre 600 et 800 mg par jour et la plupart des patients recevaient encore une dose de 600 à 800 mg à la fin du traitement.
34 patients (29 infectés par le VHC de génotype 1a et 5 infectés par le VHC de génotype 1b) ont été inclus à l'étude. Ces patients greffés n'avaient pas encore reçu de traitement contre l'infection par VHC et leur score de fibrose METAVIR était de F2 ou inférieur. 33 des 34 patients (97,1%) ont atteint une RV12 (96,6% [28/29] des patients infectés par le génotype 1a et 100% [5/5] des patients infectés par le génotype 1b). Un des patients infectés par le VHC de génotype 1a a subi une récidive après le traitement.
Étude clinique auprès de patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4
L'efficacité et la sécurité de Viekirax sans Exviera, avec ou sans ajout de ribavirine, ont été évaluées dans deux études cliniques auprès de patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4 (GT4). Dans les deux études l'ombitasvir/le paritaprévir/le ritonavir ont été utilisés sur 12 semaines aux doses de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour avec un repas, avec et sans ajout d'une dose de ribavirine définie en fonction du poids du patient. La dose de ribavirine était de 1000 mg par jour chez les patients pesant moins de 75 kg et de 1200 mg par jour chez les patients pesant au moins 75 kg.
Dans les deux études, le critère primaire était la réponse virologique soutenue (RVS), définie comme une concentration d'ARN du VHC inférieure au seuil inférieur de quantification (<Lower Limit Of Quantification [LLOQ]) 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). Les concentrations d'ARN du VHC ont été déterminées avec un seuil (LLOQ) de 25 UI/ml à l'aide du COBAS TaqMan HCV-test (version 2.0) avec le High Pure System. Les patients traités auparavant par des virostatiques anti-VHC à action directe étaient exclus.
Étude PEARL-I – génotype 4, patients naïfs de traitement ou traités auparavant par peginterféron + ribavirine, sans cirrhose
PEARL-I était une étude multicentrique internationale, randomisée, en ouvert, auprès de 135 adultes atteints d'hépatite C chronique de génotype 4 sans cirrhose, naïfs de traitement ou n'ayant pas atteint de RVS sous un traitement précédent par pegIFN/RBV. Les patients naïfs de traitement ont été randomisés en proportions de 1:1 pour recevoir un traitement de 12 semaines par l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir avec ou sans ajout de ribavirine. Les patients prétraités par PegIFN/RBV ont reçu l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir avec ajout de ribavirine pendant 12 semaines.
Les patients traités (n = 135) avaient un âge médian de 51 ans (spectre de 19 à 70 ans); 63,7% étaient naïfs de traitement, 17,0% étaient des répondeurs nuls à un traitement précédent par pegIFN/RBV, 6,7% étaient des répondeurs partiels à un traitement précédent par pegIFN/RBV, 12,6% avaient subi une récidive après un traitement précédent par pegIFN/RBV; 65,2% étaient de sexe masculin; 8,9% étaient noirs, 14,1% avaient un IMC d'au moins 30 kg/m2; 69,6% avaient des valeurs initiales d'ARN du VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 78,5% avaient un IL28B de génotype non-CC; 6,7% avaient une fibrose septale (F3).
Le tableau 19 indique les taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 4 – naïfs de traitement ou prétraités par pegIFN/RBV – qui ont été traités 12 semaines dans l'étude PEARL-I par l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir avec ou sans ajout de ribavirine.
Tableau 19. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 4 – naïfs de traitement ou prétraités par pegIFN/RBV – traités dans l'étude PEARL-I.

Résultat thérapeutique

Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir* pendant 12 semaines

Naïfs de traitement
Avec RBV

Naïfs de traitement
Sans RBV

Prétraités par pegIFN
+ RBV
Avec RBV

n/N

%

n/N

%

n/N

%

SVR12 au total

42/42

100%

40/44

90,9%

49/49

100%

Résultats chez les patients sans RVS12

·EV au cours du traitementa

0/42

0

1/44

2,3%

0/49

0

·Récidiveb

0/42

0

2/44

4,5%

0/49

0

·Autresc

0/42

0

1/44

2,3%

0/49

0

EV = échec virologique
a L'échec virologique au cours du traitement était défini comme une charge virale confirmée ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après l'obtention précédente d'une charge virale <25 UI/ml au cours du traitement, une augmentation confirmée de 1 log10 UI/ml de la charge en ARN du VHC au nadir, ou une charge en ARN du VHC ≥25 UI/ml persistant sur au moins 6 semaines de traitement.
b Une récidive était définie comme une charge virale confirmée ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après le traitement – avant ou pendant la fenêtre de RVS12 – chez les patients ayant atteint <25 UI d'ARN du VHC par ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
c «Autres» inclut les patients n'ayant pas atteint une RVS12, mais chez lesquels il ne s'agissait ni d'un échec virologique au cours du traitement, ni d'une récidive (par exemple taux d'ARN du VHC manquants dans la fenêtre de RVS12).
* Les comprimés d'ombitasvir, les comprimés de paritaprévir et les capsules de ritonavir étaient administrés séparément.
Les données concernant la réponse virologique 24 semaines après le traitement étaient disponibles pour 129 des 131 patients ayant atteint une RVS12 de leur hépatite C chronique de génotype 4 dans l'étude PEARL-I. Ces données montrent que la réponse s'est maintenue chez 129/129 patients (100%) jusqu'à la semaine 24 après le traitement (RVS24).
Voir également la discussion sur les données de sécurité de l'étude PEARL-I dans le chapitre «Effets indésirables».
AGATE-I – génotype 4, patients naïfs de traitement ou prétraités par peginterféron + ribavirine, avec cirrhose compensée
AGATE-I était une étude multicentrique internationale, randomisée, en ouvert, auprès de patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 4 avec cirrhose compensée, naïfs de traitement ou n'ayant pas atteint de RVS sous un traitement précédent par pegIFN/RBV.
Les patients traités avaient un âge médian de 56 ans (spectre de 21 à 71 ans); 51% étaient naïfs de traitement; 29% étaient des répondeurs nuls à un traitement précédent par pegIFN/RBV; 8% étaient des répondeurs partiels à un traitement précédent par pegIFN/RBV; 12% avaient subi une récidive après un traitement précédent par pegIFN/RBV; 76% étaient de sexe masculin; 17% étaient noirs; 29% avaient un IMC d'au moins 30 kg/m2; 76% avaient des valeurs initiales d'ARN du VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 86% avaient un IL28B de génotype non-CC; 12% avaient un taux plaquettaire inférieur à 90× 109/l; 5% avaient un taux d'albumine inférieur à 3,5 g/dl.
Le tableau 20 indique les taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 4 avec cirrhose compensée.
Tableau 20. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 4 avec cirrhose compensée

Résultat thérapeutique

Viekirax avec RBV sur 12 semaines

n/N

%

SVR12 au total

57/59

97%

Résultats chez les patients sans RVS12

·EV au cours du traitementa

1/59

2

·Récidiveb

0/57

0

·Autresc

1/59

2

EV = échec virologique
a L'EV au cours du traitement était défini comme une charge virale confirmée ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après l'obtention précédente d'une charge virale <25 UI/ml au cours du traitement, une augmentation confirmée de 1 log10 UI/ml de la charge en ARN du VHC versus valeur minimale, ou une charge en ARN du VHC ≥25 UI/ml persistant sur au moins 6 semaines de traitement.
b Une récidive était définie comme une charge virale confirmée ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après le traitement – avant ou pendant la fenêtre de RVS12 – chez les patients ayant atteint <25 UI d'ARN du VHC par ml lors de la dernière observation au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» inclut les patients n'ayant pas atteint une RVS12, mais chez lesquels il ne s'agissait ni d'un EV au cours du traitement, ni d'une récidive (par exemple patients perdus de vue au cours du suivi).
Analyses cumulées d'études cliniques effectuées chez des patients infectés par le VHC de génotype 1
Durée de la réponse
Au total, ce sont les données de 660 patients qui ont été disponibles sur l'ARN-VHC pour les temps RVS12 et RVS24 dans les essais cliniques de phase 2 et 3. La valeur prédictive positive de RVS12 et de RVS24 était de 99,8% chez ces patients.
Analyse d'efficacité cumulée
1088 patients infectés par le VHC de génotype 1 (dont 194 patients avec cirrhose) ont reçu dans le cadre d'études de phase 3 la thérapie recommandée pour leur sous-type de génotype 1 du VHC, leur statut cirrhotique et leur réponse à un traitement antérieur. Le Tableau 21 montre les taux de RVS de ces patients.
97% des patients ayant reçu la thérapie recommandée correspondante ont présenté une RVS (95% des 202 patients avec cirrhose ont atteint une RVS), tandis qu'un échec virologique est survenu chez 0,6% des patients et que 1,5% d'entre eux ont développé une récidive après le traitement.
Tableau 21. Taux de RVS12 sous les traitements recommandés en fonction des groupes de patients

VHC de génotype 1b

VHC de génotype 1a

Sans cirrhose Viekirax et Exviera

Avec cirrhose Viekirax et Exviera

Sans cirrhose Viekirax et Exviera avec RBV

Avec cirrhose Viekirax et Exviera avec RBV

12 semaines

12 semaines

12 semaines

12 semaines*

Non prétraités

100% (210/210)

100% (27/27)

96% (403/420)

92% (61/66)

Prétraités

100% (91/91)

100% (33/33)

96% (166/173)

94% (64/68)*

Récidive après traitement antérieur

100% (33/33)

100% (3/3)

94% (47/50)

93% (14/15)

Réponse partielle à un traitement antérieur

100% (26/26)

100% (5/5)

100% (36/36)

100% (11/11)

Réponse nulle à un traitement antérieur

100% (32/32)

100% (7/7)

95% (83/87)

93% (39/42)
(24 semaines)

Autres échecs du traitement antérieur

0

100% (18/18)†

0

0

TOTAL

100% (301/301)

100% (60/60)

96% (569/593)

93% (125/134)*

* Tous les patients ont reçu un traitement de 12 semaines; seuls les patients infectés par le génotype 1a du VHC, avec cirrhose et n'ayant pas répondu à un traitement antérieur ont été traités durant 24 semaines.
† Les autres échecs du traitement antérieur comprennent une non-réponse moins bien documentée, une récidive/un rebond virologique ou une autre forme d'échec.
Influence de l'adaptation de la dose de ribavirine sur la probabilité de RVS
Chez 91,5% des patients infectés par le VHC de génotype 1 qui étaient inclus dans les essais cliniques de phase 3, aucune adaptation des doses de ribavirine n'a été nécessaire. Chez les 8,5% de patients dont la dose de ribavirine a été changée pendant le traitement, le taux de RVS (98,5%) a été comparable à celui des patients dont la dose initiale de ribavirine a été maintenue pendant toute la durée du traitement.

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