Données précliniques

Ombitasvir
L'ombitasvir et ses principaux métabolites inactifs chez l'homme (M29, M36) n'ont pas eu d'effet génotoxique dans de nombreux essais in vitro et in vivo, par exemple dans le cadre d'études de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes de sang périphérique humain et des tests du micronoyau in vivo chez la souris.
Dans une étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, l'ombitasvir n'a pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (150 mg/kg/jour; cette dose correspondait à une exposition 26 fois plus élevée (AUC) que celle observée chez l'homme après la dose recommandée en clinique de 25 mg). De même, dans une étude de 2 ans chez le rat, l'ombitasvir à la plus forte dose testée (30 mg/kg/jour) n'a pas eu d’effet carcinogène. Les expositions à l'ombitasvir étaient environ 16 fois supérieures à celles obtenues chez l'homme après l'administration d'une dose de 25 mg.
L'ombitasvir n'a eu aucun effet chez la souris sur la survie embryofœtale ni sur la fertilité et il n'a pas eu d'effet tératogène chez la souris et le lapin. Dans ces études, les valeurs de l'AUC de l'ombitasvir ont été 25 à 28 fois (souris) et 4 fois (lapin) plus élevées que celles observées après la dose recommandée en clinique chez l'homme. Les principaux métabolites inactifs de l'ombitasvir chez l'homme n'ont pas eu non plus d'effet tératogène après une exposition environ 26 fois plus élevée que celle observée après la dose recommandée en clinique chez l'homme.
On a principalement trouvé de l'ombitasvir inchangé dans le lait des rates allaitant, sans avoir pu mettre en évidence d'effet sur les petits allaités. Chez les rates gravides, on a constaté un passage transplacentaire minime de produits du métabolisme de l'ombitasvir.
Paritaprévir/ritonavir
À des expositions au paritaprévir largement supérieures aux expositions cliniques correspondantes, la vésicule biliaire a constitué un organe cible chez la souris et chez le chien.
Le paritaprévir a présenté des résultats positifs dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro chez l'homme. Le paritaprévir a présenté des résultats négatifs dans un test de mutation bactérienne et dans deux essais de toxicologie génétique in vivo (test du micro-noyau sur moelle osseuse de rat et tests des comètes sur foie de rat).
Dans une étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, le paritaprévir/ritonavir n'ont pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (300 mg/30 mg/kg/jour; cette dose correspondait à une exposition au paritaprévir 38 fois plus élevée (AUC) que celle observée chez l'homme après la dose recommandée de 150 mg). Dans une étude sur 2 ans chez des rats, le paritaprévir/ritonavir n'a pas non plus eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (300 mg/30 mg/kg/jour; cette dose correspondait à une exposition au paritaprévir 8 fois plus élevée (AUC) que celle observée chez l'homme après la dose de 150 mg).
Le paritaprévir/ritonavir n'ont eu aucun effet chez le rat sur la survie embryofœtale ni sur la fertilité et n'ont pas eu d'effet tératogène chez le rat et la souris. Dans ces études, les valeurs de l'AUC du paritaprévir étaient 2 à 8 fois (rat) et 98 fois (souris) plus élevées que celles observées après la dose recommandée en clinique chez l'homme.
On a principalement trouvé du paritaprévir inchangé et son produit d'hydrolyse M13 dans le lait des rates allaitant, sans avoir pu mettre en évidence d'effet sur les petits allaités. Chez les rates gravides, on a constaté un passage transplacentaire minime de produits du métabolisme du paritaprévir.