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Effets indésirables

La liste ci-dessous décrit les effets indésirables rapportés sous le traitement combiné par Viekirax et Exviera ou par Viekirax et Exviera plus ribavirine. Se reporter aussi à l'information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Viekirax.
Résumé du profil de sécurité
Patients infectés par le VHC de génotype 1
Le résumé du profil de sécurité repose sur les données cumulées d'études cliniques de phase 2 et 3 chez plus de 2'600 patients ayant reçu Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine.
Dans le cadre d'une étude clinique, Pearl III, des taux d'hémoglobine avec levée de l'aveugle ont été signalés chez certains patients. Il n'est pas exclu que, dans les deux bras de l'étude, l'aveugle n'ait pas pu être garanti au cours de l'étude. Ainsi, les résultats de sécurité de cette étude n'ont pas été regroupés avec ceux des autres études dans le résumé du profil de sécurité et ont été présentés séparément.
Viekirax et Exviera plus ribavirine chez les patients atteints d'une infection au virus de l'hépatite C de génotype 1 (y compris des patients avec cirrhose)
La fatigue et les nausées ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20% des patients) au cours du traitement par Viekirax et Exviera plus ribavirine. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables a été de 1,2% (25/2'044). Chez 1,3% (27/2'044) des patients, des événements indésirables ont entraîné une interruption du traitement. Chez 7,7% (158/2'044) des patients, la dose de ribavirine a été réduite en raison d'événements indésirables.
Le profil de sécurité de la combinaison de Viekirax et d'Exviera avec la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose était comparable à celui documenté chez des patients sans cirrhose.
Viekirax et Exviera sans ribavirine chez les patients atteints d'une infection au virus de l'hépatite C de génotype 1
La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables a été de 0,3% (2/588). Chez 0,5% (3/588) des patients, des événements indésirables ont entraîné une interruption du traitement.
Tableau résumant les effets indésirables
Le Tableau 4 liste les effets indésirables survenus sous Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine, ou sous placebo. Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000).
Tableau 4. Effets indésirables identifiés sous traitement combiné Viekirax plus Exviera avec ou sans ribavirine

Classe de systèmes d'organes selon la terminologie MedDRA

Exviera et Viekirax + ribavirine*
N=1834
N (%)

Placebo
N=255
N (%)

Exviera et Viekirax*
N=379
N (%)

Pearl III
Exviera et Viekirax + ribavirine
N=210
N (%)

Pearl III
Exviera et Viekirax
N=209
N (%)

Infections

Fréquents

Infections urinaires

49 (2,7)

2 (0,8)

13 (3,4)

1 (0,5)

3 (1,4)

Rhinopharyngite

126 (6,9)

15 (5,9)

17 (4,5)

3 (1,4)

10 (4,8)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents

Anémie

125 (6,8)

0

1 (0,3)

14 (6,7)

1 (0,5)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents

Baisse de l'appétit

124 (6,8)

7 (2,7)

14 (3,7)

7 (3,3)

7 (3,3)

Affections psychiatriques

Très fréquents

Insomnie**

276 (15,0)

19 (7,5)

25 (6,6)

19 (9,0)

7 (3,3)

Fréquents

Agitation

20 (1,1)

1 (0,4)

1 (0,3)

1 (0,5)

0

Troubles du sommeil

71 (3,9)

5 (2,0)

3 (0,8)

1 (0,5)

1 (0,5)

Anxiété

104 (5,7)

9 (3,5)

14 (3,7)

8 (3,8)

6 (2,9)

Labilité émotionnelle

18 (1,0)

0

2 (0,5)

1 (0,5)

1 (0,5)

Affections du système nerveux

Très fréquents

Céphalées

540 (29,4)

76 (29,8)

95 (25,1)

51 (24,3)

49 (23,4)

Troubles de l'attention

52 (2,8)

4 (1,6)

5 (1,3)

2 (1,0)

2 (1,0)

Fréquents

Obnubilation

128 (7,0)

11 (4,3)

20 (5,3)

9 (4,3)

9 (4,3)

Dépression

72 (3,9)

6 (2,4)

14 (3,7)

4 (1,9)

5 (2,4)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents

Vertiges

28 (1,5)

3 (1,2)

5 (1,3)

2 (1,0)

0

Affections vasculaires

Fréquents

Hypertension

35 (1,9)

2 (0,8)

6 (1,6)

5 (2,4)

2 (1,0)

Bouffées vasomotrices

21 (1,1)

0

3 (0,8)

1 (0,5)

0

Affections respiratoires

Fréquents

Dyspnée

163 (8,9)

14 (5,5)

9 (2,4)

7 (3,3)

3 (1,4)

Toux

162 (8,8)

13 (5,1)

21 (5,5)

19 (9,0)

5 (2,4)

Dyspnée d'effort

99 (5,4)

8 (3,1)

2 (0,5)

2 (1,0)

0

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Diarrhée

243 (13,2)

23 (9,0)

58 (15,3)

9 (4,3)

13 (6,2)

Nausée**

379 (20,7)

38 (14,9)

45 (11,9)

23 (11,0)

9 (4,3)

Fréquents

Vomissement

95 (5,2)

6 (2,4)

9 (2,4)

4 (1,9)

3 (1,4)

Dyspepsie

98 (5,3)

10 (3,9)

10 (2,6)

14 (6,7)

9 (4,3)

Douleur abdominale

64 (3,5)

7 (2,7)

10 (2,6)

4 (1,9)

8 (3,8)

Douleur épigastrique

95 (5,2)

11 (4,3)

8 (2,1)

11 (5,2)

6 (2,9)

Troubles gastro-intestinaux

35 (1,9)

2 (0,8)

6 (1,6)

3 (1,4)

2 (1,0)

Affections hépato-biliaires

Fréquents

Ictère

41 (2,2)

0

0

7 (3,3)

1 (0,5)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents

Prurit**

267 (14,6)

11 (4,3)

23 (6,1)

25 (11,9)

11 (5,3)

Éruption cutanée

187 (10,2)

15 (5,9)

17 (4,5)

12 (5,7)

8 (3,8)

Fréquents

Sécheresse cutanée

109 (5,9)

4 (1,6)

7 (1,8)

6 (2,9)

5 (2,4)

Alopécie

43 (2,3)

5 (2,0)

5 (1,3)

3 (1,4)

4 (1,9)

Eczéma

18 (1,0)

0

2 (0,5)

0

0

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents

Spasmes musculaires

76 (4,1)

5 (2,0)

6 (1,6)

4 (1,9)

2 (1,0)

Douleurs musculosquelettiques

28 (1,5)

1 (0,4)

3 (0,8)

1 (0,5)

0

Troubles généraux et anomalies liés au site d'administration

Très fréquents

Fatigue**

615 (33,5)

67 (26,3)

103 (27,2)

45 (21,4)

48 (23,0)

Asthénie**

213 (11,6)

17 (6,7)

14 (3,7)

22 (10,5)

11 (5,3)

Fréquents

Frissons

41 (2,2)

2 (0,8)

4 (1,1)

1 (0,5)

2 (1,0)

Investigations

Fréquents

Diminution du taux d'hémoglobine

47 (2,6)

0

1 (0,3)

4 (1,9)

0

* Le set de données contient tous les patients infectés par le génotype 1 issus des études de phase II et III, y compris les patients cirrhotiques (sauf les données d’étude Pearl III).
** Effets indésirables pour lesquels un rapport de causalité éventuel avec l’administration de Viekirax et Exviera et ribavirine est suspecté, compte tenu d’une fréquence >5% par rapport au placebo (SAPPHIRE I et II).
L'intensité de la plupart des effets indésirables mentionnés dans le Tableau 4 a correspondu au degré de sévérité 1 pour les traitements par Viekirax et Exviera. Le profil de sécurité de Viekirax et Exviera plus ribavirine a été corrélé avec le profil de sécurité connu de la ribavirine.
Anomalies des examens de laboratoire
Le Tableau 5 présente les modifications observées pour certains paramètres de laboratoire. Pour simplifier la présentation, les valeurs ont été placées côte à côte. Aucune comparaison directe ne doit être faite entre les études, dont les designs sont différents.
Tableau 5. Anomalies d'examens de laboratoire sélectionnées, observées sous traitement

Paramètres de laboratoire

SAPPHIRE I et II

PEARL II, III et IV

TURQUOISE II (patients cirrhotiques)

Viekirax et Exviera + RBV
12 sem N=770
n (%)

Placebo
12 sem
N=255
n (%)

Viekirax et Exviera + RBV
12 sem
N=401
n (%)

Viekirax et Exviera
12 sem
N=509
n (%)

Viekirax et Exviera + RBV
12 ou 24 sem
N=380
n (%)

ALAT

>5-20× LSN* (grade 3)

6/765 (0,8%)

10/254 (3,9%)

3/401 (0,7%)

1/509 (0,2%)

4/380 (1,1%)

>20× LSN (grade 4)

3/765 (0,4%)

0

0

0

2/380 (0,5%)

Hémoglobine

<10-8 g/dl (grade 2)

41/765 (5,4%)

0

23/401 (5,7%)

0

30/380 (7,9%)

<8-6,5 g/dl (grade 3)

1/765 (0,1%)

0

2/401 (0,5%)

0

3/380 (0,8%)

<6,5 g/dl (grade 4)

0

0

0

0

1/380 (0,3%)

Bilirubine totale**

>3-10× LSN (grade 3)

19/765 (2,5%)

0

23/401 (5,7%)

2/509 (0,4%)

37/380 (9,7%)

>10× LSN (grade 4)

1/765 (0,1%)

0

0

0

0

* LSN: limite supérieure de la normale dans le laboratoire d’analyse.
** Voir paragraphe «Augmentation des taux sériques de la bilirubine».
Augmentation des taux sériques d'ALAT
Dans les études cliniques menées avec Viekirax et Exviera avec et sans ribavirine, moins de 1% des patients ne recevant pas simultanément de préparations contenant de l'éthinylestradiol ont présenté à la suite de l'instauration du traitement des augmentations passagères de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) des taux sériques d'ALAT (voir «Contre-indications»). Ces augmentations ont été asymptomatiques et sont survenues en règle générale pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs se sont à nouveau normalisées lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux d'ALAT ne se sont généralement pas accompagnées d'une augmentation des taux de bilirubine. La cirrhose ne constituait pas un facteur de risque d'augmentation des taux d'ALAT (voir «Mises en garde et précautions»).
Augmentation des taux sériques de la bilirubine
Des augmentations passagères du taux sérique de bilirubine (principalement de la bilirubine indirecte, autrement dit non conjuguée) ont été rapportées sous Viekirax et Exviera avec la ribavirine, ce qui était en rapport avec l'inhibition du transporteur de la bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la ribavirine. L'augmentation des taux de bilirubine est survenue après le début du traitement et a atteint son maximum durant la 1ère semaine de l'étude, les taux se normalisant en général lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux de bilirubine n'étaient pas associées à une augmentation de l'amino-transférase. Chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine, la fréquence des augmentations de la bilirubine indirecte était plus basse.
Patients infectés par le VHC de génotype 4
Viekirax a été évalué dans deux études en ouvert. Une étude (PEARL-I) a inclus 135 patients infectés par le VHC de génotype 4 sans cirrhose, dont 91 ont été traités 12 semaines une fois par jour par 25 mg d'ombitasvir, 150 mg de paritaprévir et 100 mg de ritonavir (sous forme d'un comprimé de 25 mg d'ombitasvir, de trois comprimés de 50 mg de paritaprévir et d'une capsule de 100 mg de ritonavir) en association avec de la ribavirine, tandis que 44 ont été traités pendant 12 semaines une fois par jour par 25 mg d'ombitasvir, 150 mg de paritaprévir et 100 mg de ritonavir sans ribavirine. La deuxième étude (AGATE-I) a inclus 60 patients présentant une cirrhose compensée qui ont été traités 12 semaines une fois par jour par 25 mg d'ombitasvir, 150 mg de paritaprévir et 100 mg de ritonavir.
Le profil de sécurité de Viekirax en association avec la ribavirine chez les patients infectés par le VHC de génotype 4 était en accord avec le profil de sécurité observé sous Viekirax en association avec Exviera et la ribavirine dans les études cliniques de phase III chez les patients infectés par le VHC de génotype 1. Dans l'étude AGATE-I, un patient avec une cirrhose compensée a subi une hépatotoxicité qui a régressé après l'arrêt du traitement et a été évaluée par le médecin investigateur comme étant éventuellement en rapport avec la prise de virostatiques anti-VHC à action directe.
Co-infection par le VHC et le VIH-1
Le profil de sécurité des patients présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 était globalement similaire à celui des patients infectés uniquement par le VHC de génotype 1. Des augmentations transitoires du taux de bilirubine totale à >3× la LSN (augmentations dues surtout à la bilirubine indirecte) ont été observées chez 17 patients (27,0%), dont 15 recevaient de l'atazanavir. Aucun des ces patients hyperbilirubinémiques n'a présenté une augmentation simultanée des taux d'aminotransaminases.
Viekirax avec Exviera sans ribavirine chez les patients infectés par le VHC de GT1b avec cirrhose compensée
Le traitement par Viekirax avec Exviera sans ribavirine a été évalué chez 60 patients infectés par le VHC de génotype 1b et présentant une cirrhose compensée. Ces patients ont été traités pendant 12 semaines (étude TURQUOISE-III) (voir «Efficacité clinique et sécurité»). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits (chez 20% des patients ou plus) étaient la fatigue et les diarrhées. Un patient (2%) a présenté après le début de l'étude une diminution de grade 2 du taux d’hémoglobine et 12 patients (20%) ont présenté une augmentation de grade 2 du taux de bilirubine totale. Aucun patient n’a présenté après le début de l’étude une diminution du taux d’hémoglobine ou une augmentation du taux de bilirubine totale de grade 3 ou supérieur. Un patient (2%) a présenté une augmentation de grade 3 du taux d’ALAT.
Un patient (2%) a présenté des effets indésirables graves (hypotension et syncope). Le traitement a été interrompu en raison d’un effet indésirable chez un patient (2%). Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’effets indésirables.
Effets indésirables post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre du traitement par Viekirax avec ou sans Exviera, après la commercialisation du médicament.
Affections du système immunitaire: des réactions anaphylactiques et d’autres reactions d'hypersensibilité (y compris gonflement de la langue et des lèvres) ont été observées.
Affections hépatobiliaires: décompensation hépatique et insuffisance hépatique aiguë, y compris avec transplantation du foie et issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: érythème polymorphe a été observé.
Risque d’une réactivation du virus de l’hépatite B
Après l’introduction sur le marché, des cas de réplication accrue des virus de l’hépatite B (VHB) pendant ou après un traitement par virostatiques VHC à action directe (AAD) ont été rapportés. Lors d’une réactivation du VHB, des tests de la fonction hépatique anormaux peuvent être observés, c.-àd. une augmentation du taux d’aminotransférase et, dans les cas sévères, du taux de bilirubine, une défaillance hépatique ou un décès (voir «Mises en garde et précautions»).

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