Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale d'Harvoni chez des patients infectés par le VHC, le pic plasmatique médian du lédipasvir a été observé 4,0 heures après l'administration de la dose. Le sofosbuvir a été rapidement absorbé et les pics plasmatiques médians ont été atteints ~1 heure après l'administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS-331007 a été atteint 4 heures après l'administration de la dose.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le lédipasvir (n = 2113), le sofosbuvir (n = 1542) et le GS-331007 (n = 2113) étaient respectivement de 7290, 1320 et 12'000 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient comparables chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux volontaires sains (n = 191), l'ASC0-24 et la Cmax du lédipasvir étaient inférieures de 24% et 32%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L'ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Des expositions comparables ont été atteintes après l'administration d'une dose de 100 mg et de 360 mg de lédipasvir. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.
Effets de la prise de nourriture
Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique d'Harvoni avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir d'un facteur 2 environ, mais n'a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n'ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Harvoni peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est >99,8%. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir chez des volontaires sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.
La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61-65%. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif, dans une plage de 1 à 20 μg/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir chez des volontaires sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.
Métabolisme
In vitro, aucun métabolisme détectable du lédipasvir par les CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 humains n'a été observé. Des éléments indiquant un métabolisme oxydatif lent dont le mécanisme n'est pas connu ont été observés. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, l'exposition systémique était presque exclusivement due à la molécule mère (>98%). Le lédipasvir inchangé est également la principale forme retrouvée dans les fèces.
Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. Le métabolite actif n'est pas détectable dans le plasma. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A humaine ou la carboxyl estérase 1, et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être rephosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Dans le cas d'Harvoni, le GS-331007 représente approximativement 85% de l'exposition systémique totale.
Élimination
Après l'administration d'une dose orale unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, la récupération totale moyenne de la radioactivité [14C] dans les fèces et les urines était de 87%, la majeure partie de la radioactivité ayant été récupérée dans les fèces (86%). Le lédipasvir sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait en moyenne 70% de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2% de la dose. Ces données semblent indiquer que la voie d'élimination principale du lédipasvir sous forme inchangée est l'excrétion biliaire, l'excrétion rénale étant une voie mineure (approximativement 1%). La demi-vie terminale médiane du lédipasvir chez les volontaires sains après administration d'Harvoni à jeun était de 47 heures.
Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78%) et 3,5% étaient du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration d'Harvoni étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.
Ni le lédipasvir, ni le sofosbuvir ne sont des substrats des transporteurs hépatiques, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou l'OAT3 ou l'OCT2.
Effet potentiel in vitro d'Harvoni sur d'autres médicaments
Aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, le lédipasvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, dont l'OATP 1B1 ou 1B3, la BSEP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, le transporteur MATE (mutidrug and toxic compound extrusion) 1, la protéine de multirésistance aux médicaments (multidrug resistance protein, MRP) 2 ou la MRP4. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT2 et de MATE1.
Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.
Cinétique pour certains groupes de patients
Origine ethnique et sexe
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l'origine ethnique pour le lédipasvir, le sofosbuvir ou le GS-331007. Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe pour le sofosbuvir ou le GS-331007. L'ASC et la Cmax du lédipasvir ont été supérieures de 77% et 58%, respectivement, chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, la relation entre sexe et expositions au lédipasvir n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L'exposition plasmatique au lédipasvir (ASCinf) était similaire chez les patients à fonction hépatique normale et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir. Aucun ajustement de la posologie de lédipasvir n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Analyse pharmacocinétique des populations dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 chez des patients présentant un statut après une transplantation hépatique et/ou à maladie hépatique décompensée
Dans les deux études menées chez des patients présentant une insuffisance hépatique avancée GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2), les taux de lédipasvir ont diminué de plus en plus à mesure que progressait l'insuffisance hépatique. En cas de cirrhose hépatique décompensée et d'insuffisance hépatique sévère Child C, il y avait, d'après les études d'homologation initiales, une diminution d'environ la moitié de l'exposition au lédipasvir, dans la comparaison post-hoc avec un groupe de patients sans cirrhose hépatique, incluant une proportion de 13% de patients à cirrhose hépatique compensée Child A. Dans une analyse pharmacocinétique de populations des études GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2), on n'a pas pu trouver de valeur significative de cette relation. Le tableau 11 montre l'efficacité dans GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2) en fonction du degré de gravité de l'insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucun ajustement de la posologie de sofosbuvir n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 on a constaté pour le sofosbuvir environ un doublement de l'exposition chez des patients présentant une insuffisance hépatique avancée ou à statut après transplantation hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17-29] ml/min). La pharmacocinétique du lédipasvir ne présentait aucune différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement de la posologie de lédipasvir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse et supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand le sofosbuvir a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.
Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose de sofosbuvir administrée.
Chez des patients infectés par le VHC et présentant de graves troubles de la fonction rénale, qui avaient été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (n = 18), la pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 était consistante avec les patients VHC-négatifs présentant de graves troubles de la fonction rénale. L’ASC0-24 à l’état d’équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement environ deux et six fois plus élevée que chez les patients infectés par le VHC et ayant une fonction rénale normale.
La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 a été étudiée chez des patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse, qui avaient été traités pendant 8, 12 ou 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir. L’ASCtau à l’état d’équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était augmentée de 61%, 89% et 2180% respectivement, en comparaison des patients sans troubles de la fonction rénale dans les études de phase 2/3 sur le lédipasvir/sofosbuvir (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques avec Harvoni ont inclus 235 patients (8,6% de l'ensemble des patients) âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Poids corporel
Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Il faut s'attendre à des diminutions de l'ASCtau et de la Cmax du lédipasvir d'environ 101 ng•h/ml et 4,4 ng/ml pour 1 kg de poids corporel supplémentaire.