Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Harvoni est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 qui ont inclus 215, 539 et 326 patients ayant reçu Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et 216, 328 et 328 patients ayant reçu le traitement combiné par Harvoni + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. Ces études ne comportaient aucun groupe témoin ne recevant pas Harvoni.
La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'événements indésirables était de 0%, <1% et 1% pour les patients ayant reçu Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et de <1%, 0% et 2% pour les patients ayant reçu le traitement combiné par Harvoni + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement.
Tableau récapitulatif des effets indésirables liés au traitement par Harvoni
Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec Harvoni (tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) ou très rares (<1/10'000).
Tableau 2: Effets indésirables (tous les degrés de sévérité) survenus chez ≥5% des patients lors d'un traitement par Harvoni de 8, 12 ou 24 semaines

Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou patients avant ou après une transplantation hépatique
Le profil de sécurité de lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines chez des patients présentant un génotype 1 et une maladie hépatique décompensée et/ou après une transplantation hépatique a été étudié dans deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2, n = 314). Chez les patients présentant une cirrhose décompensée et/ou après une transplantation hépatique qui avaient reçu lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, on n'a pas observé de nouveaux effets indésirables. Les évènements indésirables observés correspondaient aux suites cliniques attendues d'une transplantation hépatique et/ou d'une maladie hépatique décompensée ou bien au profil de sécurité connu de l'Harvoni et/ou de la ribavirine.
Les deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2) comportaient chacune également un autre bras avec lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine sur 24 semaines. Chez les patients présentant une cirrhose décompensée qui avaient été traités par lédipasvir/sofosbuvir pendant 24 semaines, on a observé plus fréquemment des évènements indésirables de grades 3 et 4, des évènements indésirables sérieux et des évènements indésirables entraînant l'arrêt du traitement de l'étude.
Eu égard à l'absence d'utilité thérapeutique, un traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 24 semaines n'est par conséquent pas recommandé.
Au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, la concentration d'hémoglobine s'est abaissée à <10 g/dl chez 38% des patients et à <8,5 g/dl chez 14% des patients. On a arrêté la ribavirine chez 12% des patients.
Chez 7% des patients porteurs d'un greffon hépatique, on est parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur, en se basant sur une amélioration de la fonction de l'organe, Chez 29% des patients porteurs d'un greffon hépatique, on est en outre parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur en raison d'adaptations des directives internes à l'établissement.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Dans une étude en ouvert (étude 0154), l’association lédipasvir/sofosbuvir a été utilisée pendant 12 semaines chez 18 patients atteints d’HCC du génotype 1 et de troubles sévères de la fonction rénale. Dans cet ensemble limité de données cliniques concernant la sécurité, l’apparition d’évènements indésirables n’était pas nettement supérieure à la valeur attendue chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale.
Dans une étude non contrôlée sur 12 semaines (étude 4063) la sécurité d’Harvoni a été examinée chez 96 patients atteints d’IRT nécessitant une dialyse. Dans ce contexte, l’exposition au métabolite du sofosbuvir GS-331007 a été multipliée par 20, excédant les concentrations auxquelles des effets secondaires ont été observés dans des études précliniques. Dans cet ensemble limité de données cliniques concernant la sécurité, l’apparition d’évènements indésirables et de cas de décès n’était pas nettement supérieure à la valeur attendue chez des patients présentant une IRT.
Modifications des analyses de sang
Augmentation de la bilirubine: Une augmentation de la bilirubine dépassant 1,5 fois la LSN (limite supérieure de la normale) a été observée chez respectivement 3%, <1% et 2% des patients traités par Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines.
Augmentation de la lipase: Des augmentations asymptomatiques transitoires de la lipase dépassant 3 fois la LSN ont été observées chez respectivement <1%, 2% et 3% des patients traités par Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines.
Créatine kinase: La créatine kinase n'a pas été déterminée dans les études de phase 3 menées avec Harvoni. Des augmentations asymptomatiques isolées de la créatine kinase (grade 3 ou 4) ont été observées dans d'autres études cliniques antérieures chez des patients traités par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou le peginterféron/ribavirine.
Effets indésirables après commercialisation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare (<1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson.
Description de certains effets indésirables
Arythmies cardiaques
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés lorsque Harvoni a été appliqué avec l'amiodarone ou/et d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Angiœdème: rare.
Quelques cas d'angiœdème ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation d'Harvoni. La catégorie de fréquence a été estimée à l'aide de calculs statistiques basés sur le nombre total de patients infectés par le VHC qui ont été traités avec Harvoni dans le cadre des études cliniques randomisées et contrôlées de phases 2 et 3. Un cas d'angiœdème (1/5988 effets indésirables survenus au cours du traitement) a été observé dans ces études.
Rash cutanées: fréquent.
Partiellement sévères, avec des cloques ou gonflements apparentés à un angiœdème.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.