Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'ASC moyenne était proportionnelle à la dose administrée d'imatinib entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état d'équilibre a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'ASC plasmatique de l'imatinib est de 40 à 60% après administration orale. Après administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
Distribution
La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine, dans une faible mesure aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
Métabolisme
Le principal métabolite circulant chez l'homme est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui a in vitro un effet similaire à celui du principe actif inchangé. L'ASC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (voir «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronoconjugaison (voir «Interactions»).
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au 14C dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, aucune différence n'a été observée entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.
Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1.5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/j) chez des patients atteints de LMC Ph+. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de populations de patients atteints de GIST, 3 variables (albumine, taux de leucocytes et bilirubine) qui présentent une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib ont été identifiées. Une diminution de la clairance a été associée à des taux bas d'albumine comme à des taux élevés de leucocytes. Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement posologique.
Pédiatrie
Nota bene: la sécurité et l'efficacité de l'imatinib n'ont pas été examinées dans les études cliniques pour les enfants et adolescents atteints de GIST.
Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1.7 fois en cas de dosage répété une fois par jour.
Patients âgés
Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, des différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge n'ont pas été observées.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, l'exposition plasmatique à l'imatinib est supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation est de l'ordre d'un facteur 1.5 à 2 environ et s'explique par l'augmentation d'un facteur 1.5 de l'alphaglycoprotéine acide.
Insuffisance hépatique
Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne à l'imatinib (ASC normalisée en fonction de la dose) n'a pas augmenté par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
Insuffisance hépatique légère: bilirubine totale > 1–1.5 LSN; SGOT normale ou < 3 LSN.
Insuffisance hépatique modérée: bilirubine totale > 1.5–3.0 LSN; SGOT quelconque.
Insuffisance hépatique sévère: bilirubine totale > 3–10 LSN; SGOT quelconque.