Propriétés/Effets

Code ATC
L01ED04
Mécanisme d'action
Le brigatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible l'ALK, la ROS1 (c-ros oncogene 1) et l'IGF-1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor). Lors des tests in vitro et in vivo, le brigatinib a inhibé l'autophosphorylation d'ALK et la phosphorylation de la protéine de signalisation en aval STAT3 induite par ALK.
Le brigatinib a inhibé la prolifération in vitro des lignes cellulaires exprimant les protéines de fusion EML4-ALK et NPM-ALK, et a démontré une inhibition, en fonction de la dose, de la croissance de la xénogreffe du CBNPC EML4-ALK-positif chez les souris. Le brigatinib a inhibé la viabilité in vitro et in vivo des cellules exprimant les formes mutées d'EML4-ALK associées à une résistance aux inhibiteurs d'ALK, notamment G1202R et L1196M.
Pharmacodynamique
Résultats d'ECG
Lors de l'étude 101, le potentiel d'allongement de l'intervalle QT d'Alunbrig a été évalué chez 123 patients présentant des tumeurs malignes avancées après l'administration de 30 à 240 mg de brigatinib une fois par jour. La modification moyenne maximale de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était inférieure à 10 ms. L'analyse de l'exposition et de l'intervalle QT n'a pas suggéré que l'allongement de l'intervalle QTc dépendait de la concentration. L'analyse combinée des essais cliniques pertinents pour l'autorisation a montré un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms chez 9,8% des patients (24/246); chez 2,8% des patients (7/246) ayant un intervalle QTcF <500 ms au début de l'étude, l'intervalle QTcF a augmenté jusqu'à >500 ms.
Efficacité clinique
ALTA 1L
La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA 1L) réalisée sur 275 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et n'ayant pas eu de traitement antérieur ciblant l'ALK. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test conforme à la norme locale de soins et un statut de performance ECOG de 0-2. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement antérieur de chimiothérapie dans le contexte d'une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients neurologiquement stables présentant des métastases du système nerveux central (SNC) traitées ou non, y compris des métastases leptoméningées, étaient éligibles. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie radique ont été exclus.
Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour, après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (n = 137), soit 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour (n = 138). La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et du traitement antérieur par chimiothérapie en raison d'une maladie localement avancée ou métastatique (oui, non).
Les patients dans le bras crizotinib ayant présenté une progression de la maladie se sont vu proposer un changement (cross-over) pour le traitement par Alunbrig. Parmi les 121 patients randomisés dans le bras crizotinib, 65 patients (54%) sont passés au traitement par le brigatinib au cours de l'étude.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS) selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST v1.1), évalués par un comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC). Les autres critères évalués par le BIRC comprenaient le taux de réponse objective confirmée (ORR), la durée de la réponse (DOR), le délai de réponse, le taux de contrôle de la maladie (DCR), le taux de réponse objective intracrânienne, la survie sans progression intracrânienne et la durée de la réponse intracrânienne. Les critères évalués par l'investigateur comprenaient la survie sans progression et la survie globale.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA 1L étaient un âge médian de 59 ans (plage: 27 à 89 ans; 32% étaient âgés de 65 ans et plus); 59% étaient d'origine caucasienne et 39% d'origine asiatique; 55% étaient des femmes; 39% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 56% de 1, 58% n'avaient jamais fumé, 93% présentaient une maladie de stade IV, 96% présentaient un adénocarcinome, 30% présentaient des métastases du SNC au début de l'étude, 14% avaient reçu une radiothérapie cérébrale antérieure et 27% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient localisées dans le cerveau (30% des patients), les os (31% des patients) et le foie (20% des patients).
Lors de la première analyse effectuée après un suivi médian de 11 mois (intervalle: 0–20) dans le bras Alunbrig, l'étude ALTA 1L a atteint son critère principal et a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression selon l'avis du BIRC. Une analyse intérimaire d'efficacité planifiée après un suivi médian de 24,9 mois (intervalle: 0–34,1) dans le bras Alunbrig a servi de base aux résultats de cette étude (Tableau 4).
Tableau 4: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA 1L (population ITT) – Analyse intérimaire

Les résultats de la survie sans progression pour les patients présentant des métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,25, IC à 95%: 0,14–0,46, survie sans progression médiane sous traitement par Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 18,37-NE, survie sans progression médiane sous traitement par crizotinib = 5,6 mois, IC à 95%: 3,84–9,4) et ne présentant pas de métastases du système nerveux central au début de l'étude (Hazard Ratio = 0,65, IC à 95%: 0,44–0,97, survie sans progression médiane avec Alunbrig = 24 mois, IC à 95%: 15,67-NE, survie sans progression médiane avec crizotinib = 13 mois, IC à 95%: 9,46–21,13) indiquent un bénéfice thérapeutique d'Alunbrig par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.
Dans l'analyse finale, le taux de réponse objective confirmé évalué par le BIRC était de 74,5% (102/137) pour Alunbrig et de 62,3% (86/138) pour le crizotinib (valeur p = 0,0330). Une réponse complète a été observée chez 24,1% des patients traités par Alunbrig et 13,0% de ceux traités par crizotinib.
Avec une durée de suivi médiane du bras Alunbrig de 40,4 mois, la durée de la réponse (DOR) médiane était de 33,2 mois (IC à 95%: 22,1; NE) dans le bras Alunbrig et de 13,8 mois (IC à 95%: 10,4; 22,1) dans le bras crizotinib.
Les données de survie globale n'étaient pas matures lors de l'analyse finale. Au total, 92 patients sont décédés, 41 (29,9%) dans le bras Alunbrig et 51 (37,0%) dans le bras crizotinib (Hazard Ratio = 0,81 [IC à 95%: 0,53, 1,22]).
La durée de la réponse intracrânienne a été mesurée à partir du jour de la première réponse intracrânienne jusqu'à la progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions, croissance des lésions cibles intracrâniennes ≥20% par rapport au plus petit diamètre longitudinal ou progression sans équivoque des lésions intracrâniennes non-cibles) ou jusqu'au décès.
Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude, le taux de réponse objective confirmé évalu par le BIRC lors de l'analyse intérimaire était de 77,8% (14/18) pour Alunbrig et de 26,1% (6/23) pour crizotinib (valeur p = 0,0014). Une réponse complète a été observée chez 27,8% des patients traités par Alunbrig, mais chez aucun de ceux traités par crizotinib. La durée de la réponse médiane intracrânienne n'a pas été atteinte avec Alunbrig (IC à 95%: 5,7 - non calculable); elle était de 9,2 mois (IC à 95%: 3,9; 9,2) avec le crizotinib.
ALTA
La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (1:1) ouverte (ALTA) réalisée sur 222 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique et ayant présenté une progression de la maladie sous un traitement par crizotinib. Les critères d'inclusion ont permis d'inclure des patients présentant une translocation d'ALK documentée sur la base d'un test validé, d'un statut de performance ECOG de 0-2 et d'une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) ont de plus été inclus, à condition qu'ils soient neurologiquement stables et qu'aucune augmentation de la dose de corticostéroïdes ne soit nécessaire. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse ont été exclus.
Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 et ont reçu soit 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 90 mg; n = 112), soit 180 mg d'Alunbrig une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à une posologie de 90 mg d'Alunbrig une fois par jour (bras à 180 mg; n = 110). Le suivi médian du bras à 180 mg était de 28,3 mois. La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présentes, absentes) et de la meilleure réponse antérieure au traitement par crizotinib (réponse complète ou partielle, toute autre réponse/inconnue).
Le critère principal était le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1. Les autres critères étaient les suivants: le taux de réponse objective confirmée (ORR) évalué par un comité d'examen indépendant (IRC), le délai de réponse, la survie sans progression (PFS), la durée de la réponse (DOR), la survie globale et le taux de réponse objective intracrânienne ainsi que la durée de la réponse intracrânienne, chacun évalué par un comité d'examen indépendant.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude ALTA étaient un âge médian de 54 ans (plage: 18 à 82 ans; 23% étaient âgés de 65 ans et plus); 67% étaient d'origine caucasienne et 31% d'origine asiatique; 57% étaient des femmes; 34% avaient un statut de performance ECOG de 0,58% de 1, 7% de 2; 1% n'avaient aucun statut de performance ECOG; 60% n'avaient jamais fumé, 35% étaient d'anciens fumeurs, 5% étaient fumeurs, 98% présentaient une maladie de stade IV, 97% présentaient un adénocarcinome et 74% avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les métastases extra-thoraciques étaient principalement localisées dans le cerveau (69% des patients, dont 62% ont reçu une radiothérapie cérébrale antérieure), le squelette (39% des patients) et le foie (26% des patients).
Les résultats d'efficacité du bras à 180 mg de l'étude ALTA sont récapitulés dans le Tableau 5.
Tableau 5: Résultats d'efficacité de l'étude ALTA du bras à 180 mg† (n = 110)

IC = intervalle de confiance
† Bras à 180 mg une fois par jour après une phase d'instauration de 7 jours à 90 mg une fois par jour
‡ L'intervalle de confiance du taux de réponse objective évalué par l'investigateur s'élève à 97,5%, celui évalué par l'IRC à 95%.
La survie sans progression médiane évaluée par l'IRC était de 16,7 mois (IC à 95%: 11,6, 21,4) chez les patients traités par 180 mg d'Alunbrig. La survie globale médiane de ces patients était de 40,6 mois (IC à 95%: 32,5, NE) et le taux de survie globale à 5 ans de 43,1%.
Chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables selon les critères RECIST 1.1 au début de l'étude, le taux de réponse objective intracrânienne et le taux de contrôle de la maladie intracrânienne dans le bras à 180 mg s'élevaient respectivement à 67% (IC à 95%: 41, 87) et 83% (IC à 95%: 59, 96) (n = 18). La durée médiane de la réponse intracrânienne était de 16,6 mois (IC à 95%: 3,7, NE) chez ces patients.
Le taux de contrôle de la maladie était de 86,5% (IC à 95%: 77, 93) chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude du bras à 180 mg (n = 74).
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alunbrig dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des carcinomes pulmonaires (cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique).