Interactions

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du brigatinib
Une utilisation concomitante doit être évitée.
Inhibiteurs du CYP3A4
Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP3A4/5. Chez les participants sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 200 mg d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, deux fois par jour, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a augmenté la Cmax du brigatinib de 21%, l'ASC0-INF de 101% (2 fois supérieure) et l'ASC0-120 de 82% (1,82 fois supérieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, certains médicaments antiviraux (p.ex. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), les antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine, télithromycine, troléandomycine), les antifongiques (p.ex. kétoconazole, voriconazole) et néfazodone doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 50% (p.ex. de 180 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur puissant du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A.
Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. diltiazem et vérapamil) peuvent augmenter l'ASC du brigatinib d'environ 40%. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être réduite d'environ 40% (p.ex. de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg ou de 90 mg à 60 mg). Après l'arrêt d'un inhibiteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inhibiteur modéré du CYP3A.
Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib, ils doivent être évités (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Inducteurs du CYP3A
Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose simple de 180 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 60%, l'ASC0-INF de 80% (0,2 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 80% (0,2 fois inférieure), par rapport à une dose de 180 mg de brigatinib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, la rifabutine, le phénobarbital et le millepertuis, doit être évitée.
Selon les simulations effectuées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique physiologique, les inducteurs modérés du CYP3A peuvent faire baisser l'ASC du brigatinib d'environ 50%. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A avec Alunbrig, y compris, mais sans s'y limiter, l'éfavirenz, le modafinil, le bosentan, l'étravirine et la nafcilline, doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la posologie d'Alunbrig doit être augmentée après 7 jours de traitement avec la posologie d'Alunbrig tolérée actuellement par paliers de 30 mg jusqu'à un maximum de deux fois la posologie d'Alunbrig tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A. Après l'arrêt d'un inducteur modéré du CYP3A, Alunbrig doit être repris à la posologie tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A.
Autres interactions
Inhibiteurs du CYP2C8
Les études in vitro ont montré que le brigatinib est un substrat du CYP2C8. Chez les sujets sains, l'administration concomitante de plusieurs doses de 600 mg de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, deux fois par jours, avec une dose simple de 90 mg de brigatinib a fait baisser la Cmax du brigatinib de 41% (0,59 fois inférieure), l'ASC0-INF de 12% (0,88 fois inférieure) et l'ASC0-120 de 15% (0,85 fois inférieure), par rapport à une dose de 90 mg de brigatinib administrée seule. L'influence du gemfibrozil sur la pharmacocinétique du brigatinib n'est pas cliniquement significative, et le mécanisme sous-jacent de la diminution de l'exposition au brigatinib est inconnu. Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est recommandé en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8.
Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP
Le brigatinib est in vitro un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Compte tenu de la grande solubilité et de la grande perméabilité tissulaire du brigatinib, il est peu probable que l'inhibition de la P-gp et de la BCRP n'entraîne une modification de l'exposition systémique du brigatinib cliniquement significative. Aucun ajustement de la posologie d'Alunbrig n'est recommandé en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP.
Inhibiteurs d'autres transporteurs
Le brigatinib n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3), des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2), des protéines d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1, MATE2K) ou de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).
Influence du brigatinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Une utilisation concomitante doit être évitée.
Substrat du CYP3A
Les études in vitro sur les hépatocytes ont montré que le brigatinib est un inducteur du CYP3A4. Chez les patients atteints d'un cancer, l'administration concomitante de plusieurs doses journalières de 180 mg d'Alunbrig avec une dose orale unique de 3 mg de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, a entraîné une réduction de 16% (0,84 fois) de la Cmax du midazolam, de 26% (0,74 fois) de l'ASC0-INF et de 30% (0,70 fois) de l'ASC0-charge par rapport à une dose orale de 3 mg de midazolam administrée seule. Le brigatinib diminue les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. L'utilisation concomitante d'Alunbrig avec des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl, quinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, contraceptifs hormonaux) doit donc être évitée, car leur efficacité peut être réduite.
Alunbrig peut également induire d'autres enzymes et transporteurs (p.ex. CYP2C, P-gp) par les mêmes mécanismes que ceux responsables de l'induction du CYP3A (p.ex. activation du récepteur du prégnane X).
Une prudence particulière est de mise en cas d'utilisation concomitante.
Substrats de transporteurs (P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 et MATE2K)
Le brigatinib inhibe in vitro la P-gp, la BCRP, l'OCT1, la MATE1 et la MATE2K. En cas d'utilisation concomitante, le brigatinib peut donc éventuellement augmenter les concentrations des substrats de ces transporteurs. En cas d'administration concomitante d'Alunbrig avec des substrats de ces transporteurs à marge thérapeutique étroite (p.ex. digoxine, dabigatran, méthotrexate), les patients doivent être étroitement surveillés.
Autres interactions
Autres substrats de transporteurs
Sur la base des données in vitro, le brigatinib n'a pas entraîné d'inhibition de l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2 ou de la BSEP à des concentrations cliniquement pertinentes.
Autres substrats du CYP
Sur la base des données in vitro, le brigatinib n'a pas entraîné d'inhibition du CYP1A2, du 2B6, du 2C8, du 2C9, du 2C19, du 2D6 ou du 3A4/5 à des concentrations cliniquement pertinentes.