Propriétés/EffetsCode ATC
B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
Pharmacodynamique
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs.
Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
Efficacité clinique
Dans le cadre d'une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, rivaroxaban 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l'efficacité et la sécurité d'emploi de Xarelto vascular utilisé dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde ou du décès d'origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27'395 patients présentant une MC (maladie coronarienne) ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l'artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n'étant pas à base d'AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l'étude COMPASS.
Les patients étaient suivis pendant une durée moyenne de 23 mois et une durée maximale de 3,9 ans. L'âge moyen des patients était de 68 ans; 21% des patients avaient ≥75 ans. Parmi les patients qui avaient été admis dans l'étude, 91% avaient une MC, 27% une maladie artérielle périphérique et 18% présentaient les deux. Chez les patients présentant une maladie artérielle périphérique, 49% souffraient d'une claudication intermittente, 27% avaient subi un pontage périphérique ou une angioplastie transluminale percutanée périphérique, 26% présentaient une sténose de l'artère carotide asymptomatique >50% et 5% avaient été amputés d'une jambe ou d'un pied en raison d'une maladie vasculaire artérielle.
Le traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour était supérieur à une monothérapie d'AAS 100 mg concernant le critère composite principal (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d'origine cardiovasculaire) (voir Tableau 1). Parallèlement, une augmentation significative d'un facteur 1,7 des hémorragies majeures selon les critères modifiés de l'ISTH a été observée sous traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour (en comparaison avec une monothérapie d'AAS 100 mg) (voir Tableau 2). Une augmentation significative des taux d'incidence des événements hémorragiques à l'issue mortelle, des hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles et des hémorragies intracrâniennes n'a pas été notée. Une amélioration du critère composite prédéfini pour le bénéfice clinique net (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragies à issue mortelle ou hémorragies symptomatiques dans un organe critique) a été observée (RR 0,80; IC à 95% 0,70 – 0,91). Le taux d'événements d'ischémie aiguë des extrémités était réduit (RR 0,55; IC à 95% 0,32 – 0,92). Le nombre d'amputations pour des raisons cardiovasculaires était réduit (RR 0,48; IC à 95% 0,26–0,89). La mortalité globale avait également diminué chez les patients qui avaient été traités par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à l'AAS 100 mg une fois par jour (RR 0,82; IC à 95% 0,71-0,96).
Tableau 1: Données d'efficacité de l'étude de phase III COMPASS
Population de l'étude Patients présentant
une MC et/ou une
MAPa)
Posologie du traitement Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg une fois Hazard Ratio(IC à
2×/j enassociation par jourN=9126n 95%) valeur pc)
avec de l'AAS 100 (risque cum. % sur
mg 1×/j, N=9152n 30 mois)b)
(risque cum. % sur
30 mois)b)
Accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde ou décès
d'origine cardiovasculaire
Tous les patients 379 (5,2%) 496 (7,2%) 0,76 (0,66;0,86)p =
0,00004*
Uniquement les MC 253 (4,7%) 322 (6,1%) 0,74 (0,65;0,86)
Uniquement les MAP 32 (5,2%) 36 (6,1%) 0,89 (0,55;1,44)
MC et MAP 94 (7,2%) 138 (12,0%) 0,67 (0,52;0,87)
Âge
<65 ans 79 (5,3%) 126 (8,1%) 0,63 (0,48;0,84)
65 – 74 ans 179 (4,3%) 238 (6,0%) 0,74 (0,61;0,90)
≥75 ans 121 (7,5%) 132 (9,2%) 0,89 (0,69;1,14)
Accident vasculaire cérébral
Tous les patients 83 (1,2%) 142 (2,2%) 0,58 (0,44;0,76)p =
0,00006
Âge
<65 ans 25 (1,8%) 32 (2,3%) 0,80 (0,47;1,35)
65 – 74 ans 35 (0,8%) 64 (1,8%) 0,54 (0,36;0,82)
≥75 ans 23 (1,5%) 46 (3,4%) 0,48 (0,29;0,79)
Infarctus du myocarde
Tous les patients 178 (2,5%) 205 (2,9%) 0,86 (0,70;1,05)p =
0,14458
Âge
<65 ans 34 (2,4%) 51 (3,3%) 0,67 (0,43;1,03)
65 – 74 ans 97 (2,3%) 111 (2,8%) 0,87 (0,66;1,14)
≥75 ans 47 (2,9%) 43 (2,9%) 1,07 (0,71;1,63)
Décès d'origine cardiovasculaire
Tous les patients 160 (2,2%) 203 (2,9%) 0,78 (0,64;0,96)p =
0,02053
Âge
<65 ans 29 (1,5%) 53 (3,6%) 0,56 (0,35;0,87)
65 – 74 ans 68 (1,7%) 89 (2,1%) 0,76 (0,55;1,04)
≥75 ans 63 (3,9%) 61 (4,2%) 1,00 (0,70;1,43)
Mortalité globale 313 (4,5%) 378 (5,6%) 0,82 (0,71;0,96)p =
0,01062
a) Données pour l'analyse en
intention de traiter, analyse
primaire b) Risque cum.:
Incidence cumulée (risque
d'incidence) (estimation de
Kaplan-Meier) après 30 mois c) vs
AAS 100 mg; valeur de p selon le
test du Log-Rank * La réduction
pour le critère principal
d'efficacité était statistiquement
supérieure. Valeur p nominale
significative pour p <0,05. 2×/j:
2 fois par jour, 1×/j: 1 fois par
jour, IC: intervalle de confiance
Tableau 2: Données de sécurité d'emploi de l'étude de phase III COMPASS
Population de l'étude Patients présentant
une MC et/ou une
MAPa)
Posologie du traitement Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg une fois Hazard ratio (IC à
2×/j en association par jour N=9126 n 95%) Valeur pc)
avec de l'AAS 100 (risque cum. % sur
mg 1×/j, N=9152 n 30 mois)b)
(risque cum. % sur
30 mois)b)
Hémorragies majeures selon les 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70(1,40;2,05) p
critères modifiés ISTH <0,00001
-Événement hémorragique à issue 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49(0,67;3,33) p =
mortelle 0,32164
-Hémorragies symptomatiques dans 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28(0,88;1,86) p =
un organe critique non mortelles 0,19679
-Hémorragies conduisant à une 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91(1,51;2,41) p
hospitalisation (non mortelles, <0,00001
pas dans un organe critique, ne
nécessitant pas de réopération)
Hémorragies gastro-intestinales 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15(1,60;2,89) p
majeures <0,00001
Événements hémorragiques 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16(0,67;2,00) p =
intracrâniens majeurs 0,59858
a) Données pour l'analyse en
intention de traiter, analyse
primaire b) Risque cum.:
Incidence cumulée (risque
d'incidence) (estimation de
Kaplan-Meier) après 30 mois c) vs
AAS 100 mg; valeur de p selon le
test du Log-Rank 2×/j: 2 fois par
jour, 1×/j: 1 fois par jour, IC:
intervalle de confiance
Durant l'étude de phase III VOYAGER PAD réalisée en double aveugle, 6564 patients ayant récemment subi une procédure de revascularisation des membres inférieurs (intervention chirurgicale ou endovasculaire, y compris interventions hybrides) pour MAP (maladie artérielle péripherique) manifeste ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans l'un des deux groupes de traitement antithrombotique: association de rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour et d'AAS 100 mg une fois par jour ou traitement par AAS 100 mg une fois par jour seul. Les patients pouvaient recevoir en plus une dose standard de clopidogrel une fois par jour pendant 6 mois. La durée de suivi moyenne était de 24 mois, avec un maximum de 4,1 années. L'âge moyen des patients randomisés était de 67 ans et 17% de la population étaient de patients >75 ans).
Conformément aux données issues du sous-groupe MAP de l'étude COMPASS, l'association de rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour et d'AAS 100 mg une fois par jour était supérieure au traitement par AAS 100 mg seul concernant le critère d'évaluation primaire combiné (infarctus du myocarde, AVC ischémique, décès d'origine cardiovasculaire, ischémie périphérique aiguë et amputations majeures d'étiologie vasculaire). Dans la population MAP après intervention de l'étude VOYAGER PAD, cet effet était principalement dû à la prévention d'événements récurrents d'ischémie périphérique aiguë des membres dans la population MAP post-interventionnelle de l'étude VOYAGER PAD.
Tableau 3: Données d'efficacité de l'étude VOYAGER PAD (population en intention de traiter) et de l'étude COMPASS (population MAP)
VOYAGER-PAD COMPASS (sous-groupe
MAP)
Rivaroxaban N = 3 Placebo N = 3278 Hazard ratio (IC à Rivaroxaban N = 2 Placebo N = 2 504 Hazard ratio (IC à
286 95%)* Valeur p† 492 95%)*
Taux d'événement Taux d'événement
(%/an) (%/an)
Critère d'efficacité 6,8 8,0 0,85 (0,76, 0,96) p 3,4 4,8 0,71 (0,57, 0,87)
composite (événemen = 0,0085
ts thrombotiques
vasculaires majeurs)
‡
Infarctus du myocard 1,7 1,9 0,88 (0,70, 1,12) 1,1 1,5 0,76 (0,53, 1,09)
e
Accident vasculaire 0,9 1,0 0,87 (0,63, 1,19) 0,5 0,9 0,55 (0,33, 0,93)
cérébral ischémique§
Décès d'origine 2,5 2,2 1,14 (0,93, 1,40) 1,4 1,7 0,82 (0,59, 1,14)
cardiovasculaire¶
Ischémie aiguë des 2,0 3,0 0,67 (0,55, 0,82) 0,4 0,8 0,56 (0,32, 0,99)
extrémités
Amputation majeure 1,3 1,5 0,89 (0,68, 1,16) 0,2 0,6 0,40 (0,20, 0,79)
d'étiologie vasculai
re #
Mortalité globale 4,0 3,7 1,08 (0,92, 1,27) 2,8 3,1 0,91 (0,72, 1,16)
Les critères d'effic
acité dans la
population des
patients présentant
une MAP de l'étude
COMPASS sont – dans
tous les cas où
ceci est possible -
analysés selon les
critères préspécifié
s de l'étude VOYAGER
. La population MAP
de l'étude COMPASS
comprend tous les
patients présentant
une MAP de l'étude
COMPASS (patients
présentant une MAP
non associée à une
MC et patients
présentant une MAP
associée à une MC).
* Rivaroxaban vs
placebo † Valeur p
bilatérale ‡ Événeme
nt thrombotique
vasculaire majeur
comprenant les
composantes: infarct
us du myocarde,
accident vasculaire
cérébral ischémique,
décès d'origine
cardiovasculaire,
ischémie aiguë des
extrémités et
amputation majeure
d'étiologie vasculai
re § L'accident
vasculaire cérébral
ischémique dans
l'étude VOYAGER
comprend l'accident
vasculaire cérébral
d'étiologie incertai
ne/inconnue, tandis
que dans l'étude
COMPASS il comprend
uniquement l'acciden
t vasculaire cérébra
l ischémique. ¶ Le
décès d'origine
cardiovasculaire
comprend le décès
suite à une maladie
coronarienne ou le
décès d'autres
étiologies cardiovas
culaires ou l'arrêt
cardiaque subit et
le décès d'origine
inconnue # Événement
s adjudiqués dans
l'étude VOYAGER et
événements déclarés
par les investigateu
rs dans l'étude
COMPASS IC = interva
lle de confiance,
MAP = maladie
artérielle périphéri
que
Dans une analyse en sous-groupes prédéfinis selon la procédure de revascularisation utilisée, c'est-à-dire la revascularisation chirurgicale (HR [IC à 95%]: 0,79 [0,66-0,95]) et la revascularisation endovasculaire avec clopidogrel (HR [IC à 95%]: 0,86 [0,72-1,04]) ou sans clopidogrel (HR [IC à 95%]: 0,98 [0,74-1,29]), les différences numériques observées concernant le critère d'efficacité primaire étaient minimes (pinteraction=0,4419).
Le critère principal de sécurité en termes d'événements hémorragiques graves TIMI était numériquement supérieur chez les patients traités par le rivaroxaban et l'AAS (HR 1,43; IC à 95% 0,97;2,10) avec des taux comparables d'hémorragies mortelles ou d'hémorragies intracrâniennes.
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