Données précliniques

Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée sur Delstrigo. Les données suivantes se basent sur les résultats d'études séparées portant sur les différents constituants de Delstrigo (doravirine, lamivudine et ténofovir-DF).
Toxicité aiguë
Doravirine: Aucune étude de toxicité aiguë n'a été réalisée sur la doravirine.
Lamivudine: La lamivudine a fait l'objet d'études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Chez la souris, on n'a pas observé de surmortalité ni d'indices de toxicité pour l'organe cible après administration orale en aigu de doses très élevées (deux doses de 2000 mg/kg chacune) de lamivudine. L'administration intraveineuse unique de 2000 mg/kg de lamivudine a été bien tolérée par les souris comme par les rats; seuls des signes cliniques non spécifiques de relativement brève durée ont été observés, qui n'ont pas été mis en relation avec une toxicité pour l'organe cible.
Ténofovir DF: Le niveau de non-effet (NOEL = No-effect-Level) chez les rats ayant reçu une dose unique est de 1500 mg/kg. Chez le chien, les seuls effets observés d'une dose unique (jusqu'à 270 mg/kg) étaient une légère caryomégalie et/ou basophilie des cellules tubulaires rénales. Dans une étude des effets d'une dose unique sur la fonction rénale chez le rat, l'excrétion d'électrolytes par les urines et le volume urinaire étaient augmentés chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg de ténofovir DF; la dose de 50 mg/kg n'a produit aucun effet. Après administration de ténofovir DF (0, 50 ou 500 mg/kg) à des rats pour l'évaluation des effets d'un repas de charbon activé sur le transit gastro-intestinal, la vidange gastrique était diminuée chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg/jour; en revanche, la dose de 50 mg/kg/jour n'a produit aucun effet.
Toxicité en cas d'administration répétée
Doravirine: Dans des études de toxicité orale après administration répétée, la doravirine a été très bien tolérée par toutes les espèces d'animaux de laboratoire, y compris aux plus hautes doses testées. Aucun effet indésirable n'a été observé, ni aucun organe cible de toxicité identifié, chez des rats traités par 450 mg/kg/jour sur une période de 6 mois et des chiens qui ont reçu 1000 mg/kg/jour sur une période de 9 mois (ce qui représente respectivement env. 7 fois et 18 fois l'exposition au médicament après administration de la DHR).
Lamivudine: Dans des études de toxicité avec des doses orales répétées, la lamivudine a été très bien tolérée à des doses jusqu'à 2000 mg/kg deux fois par jour sur 6 mois chez le rat et à des doses jusqu'à 1000 mg/kg deux fois par jour sur une durée allant jusqu'à 12 mois chez le chien. Dans une étude de 3 mois menée chez le chien, on a observé des femelles mortes avec une posologie de 1500 mg/kg deux fois par jour. Les effets liés au traitement observés dans les études de toxicité chronique se limitaient à des altérations mineures de l'hématologie (essentiellement des paramètres érythrocytaires), de la chimie clinique et de l'analyse des urines aussi qu'à une hyperplasie muqueuse du cæcum (chez le rat). Les altérations hématologiques incluaient une diminution du nombre d'érythrocytes à tous les niveaux de dose, s'accompagnant d'une hausse des indices MCV et MCH et d'une diminution du nombre total de leucocytes, neutrophiles et de lymphocytes chez les animaux qui avaient reçu des doses élevées; il n'y a cependant pas eu d'effets sur la cytologie de la moelle osseuse. Le niveau de non-effet (pour les effets d'importance toxicologique) était de 450 mg/kg deux fois par jour chez le rat et de 45 mg/kg/jour chez le chien, ce qui correspond respectivement à environ 17 fois et 9 fois le niveau d'exposition d'un être humain à la DHR.
Ténofovir DF: Le ténofovir et le ténofovir DF ont provoqué une toxicité osseuse dans des études toxicologiques chez des rats, des chiens et des singes, dans lesquels des expositions (liées à l'ASC) de ≥6 fois de l'exposition humaine ont été réalisées. Chez les singes, la toxicité osseuse se manifestait par une ostéomalacie. L'ostéomalacie observée chez les singes était apparemment réversible après diminution de la dose ou arrêt complet de ténofovir. Chez le rat et le chien, la toxicité osseuse se manifestait par une diminution de la densité minérale osseuse. On ignore le ou les mécanismes à l'origine de cette toxicité osseuse.
Une toxicité rénale a été mis en évidence dans les quatre espèces animales étudiées. Les animaux présentaient des niveaux variables d'élévation de la créatinine sérique, de l'azote uréique du sang, de la glucosurie, de la protéinurie, de la phosphaturie et/ou de la calciurie, ainsi que des diminutions des taux de phosphate sérique. Ces effets toxiques ont été observés pour des expositions (liées à l'ASC) de 2 à 20 fois de l'exposition humaine. On ignore dans quelle mesure les anomalies rénales, et notamment la phosphaturie, sont liées à la toxicité osseuse.
Génotoxicité
Doravirine: La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
Lamivudine: La lamivudine a été mutagène dans un essai sur un lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n'a pas été mutagène dans un essai de mutagénicité microbienne, dans un essai de transformation cellulaire in vitro, dans un test du micronoyau chez le rat, dans un essai cytogénétique sur de la moelle osseuse de rat et dans un essai de synthèse non programmée de l'ADN sur foie de rat.
Ténofovir DF: Le ténofovir DF a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le ténofovir DF a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
Carcinogénicité
Doravirine: Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la doravirine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 6 fois (souris) et 7 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
Lamivudine: Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la lamivudine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 12 fois (souris) et 57 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
Ténofovir DF: Le ténofovir DF n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.
Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de ténofovir DF dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Doravirine: Aucun impact sur la fertilité, le comportement reproductif ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé après administration de doravirine à des rats, y compris à la plus haute dose testée. L'exposition systémique (ASC) à la doravirine équivalait à environ 7 fois l'exposition humaine à la DHR.
Lamivudine: La lamivudine n'a pas affecté la fertilité de rats mâles et femelles à des niveaux d'exposition équivalents à environ 112 fois l'exposition humaine à la DHR.
Ténofovir DF: Après administration de ténofovir DF à une dose correspondant à 10 fois la DHR (rapportée à la surface corporelle) à des rats mâles pendant les 28 jours précédant l'accouplement et à des rats femelles depuis le 15e jour précédant l'accouplement au 7e jour de gestation, aucun effet du ténofovir DF sur la fertilité, le comportement reproductif ou le début du développement embryonnaire n'a pu être observé. Chez les rates, par contre, le cycle estrogénique a été modifié.
Toxicité sur le développement
Doravirine: Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition humaine à la DHR sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). La doravirine a été administrée oralement à des lapines gestantes à des doses jusqu'à 300 mg/kg/jour du 7e au 20e jour de gestation (JG), ainsi qu'à des rates gestantes à des doses jusqu'à 450 mg/kg/jour du 6e au 20e JG et du 6e JG au 20e jour d'allaitement/post-partum. Des études chez les rates et les lapines gestantes ont montré un transfert de la doravirine dans la circulation fœtale à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40% (lapins) et 52% (rats) des concentrations maternelles mesurées au 20e JG.
Un passage de la doravirine dans le lait maternel de rates a été constaté après administration orale (450 mg/kg/jour) du 6e JG au 14e jour d'allaitement; les concentrations dans le lait correspondaient à env. 1,5 fois celles mesurées dans le plasma maternel 2 heures après l'administration de doravirine au 14e jour d'allaitement.
Lamivudine: Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de lamivudine à des doses générant des taux plasmatiques atteignant jusqu'à 32 fois la concentration mesurée chez l'être humain exposé à la DHR. Ces études n'ont pas mis en évidence de tératogénicité imputable à la lamivudine. Une létalité embryonnaire précoce a été observée chez le lapin à des exposition similaires à celles observées chez l'être humain; cet effet n'a pas été constaté chez le rat, même à des taux plasmatiques correspondant à 32 fois la concentration mesurée chez l'être humain. Des études sur des rates gestantes ont montré que la lamivudine passe dans la circulation fœtale à travers le placenta.
Ténofovir DF: Des études de reproduction chez le rat et le lapin qui recevaient des doses de ténofovir DF (rapportées à la surface corporelle) correspondant respectivement à 14 fois et 19 fois la DHR n'ont pas mis en évidence de lésions fœtales.