Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH a été déterminée avec les monopréparations. La bioéquivalence de 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des volontaires sains à jeun au cours de l'étude GS-US-177-0105 (voir tableau 7), comparant la prise unique d'un comprimé pelliculé d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et la prise concomitante des monopréparations.
Tableau 7: Résumé des données pharmacocinétiques de l'étude GS-US-177-0105

Test: comprimé unique de l'association fixe, pris à jeun.
Référence: dose unique d'un comprimé de 600 mg d'éfavirenz, d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine et d'un comprimé de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil pris à jeun.
Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).
GMR = geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques); IC = intervalle de confiance.
Absorption
Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d'éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et les concentrations à l'état d'équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par jour 600 mg d'éfavirenz, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation (% CV))], la moyenne de Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%), et l'ASC de 184 ± 73 µM•h (40%).
L'emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cmax atteintes 1 à 2 heures après l'administration de la dose. Après administration réitérée par voie orale d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml (moyenne ± ET) (39% CV), la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) et l'ASC était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) pour un intervalle de dose de 24 heures.
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%.
Effets de la prise de nourriture
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'a pas été évalué lors de prise simultanée de nourriture. L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du ténofovir respectivement de 35% et de 15%, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.
Il est recommandé de prendre Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et, par conséquent, la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99%), principalement à l'albumine.
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine est approximativement de 1,4 l/kg. Après administration orale, l'emtricitabine est largement distribuée dans tout l'organisme. Le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique, approximativement de 4,0.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir est approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme.
Métabolisme
Des études réalisées chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que l'éfavirenz inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé le CYP2E1 et a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique de l'éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6. Les implications cliniques de cet effet sont inconnues; néanmoins, la possibilité d'une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l'induction de son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42%) à celle prévue et des demi-vies d'élimination terminale plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d'élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures). Il a également été montré que l'éfavirenz induit l'UGT1A1. L'exposition au raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) est réduite en présence de l'éfavirenz (voir «Interactions», Tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu'une réduction de l'exposition aux substrats de ces enzymes lors d'une co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet réel lors de la co-administration n'est pas clairement défini. L'éfavirenz induit également la P-gp.
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxyde-diastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la metabolisation des médicaments mediée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination terminale relativement longue, d'au moins 52 heures après administration de doses uniques, (voir aussi les données de l'étude de bioéquivalence décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose radiomarquée d'éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris chez les nourrissons et les enfants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgées (de plus de 65 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Bien que des données limitées suggèrent que les femmes ainsi que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, ces groupes de patients ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Dans une étude avec une dose unique d'éfavirenz, la demi-vie de l'éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude avec prises répétées d'éfavirenz n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A) par rapport au groupe témoin. Les données n'étaient pas suffisantes pour déterminer si l'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; un ajustement de la posologie du fumarate de ténofovir disoproxil n'est donc pas nécessaire chez ces patients.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil après coadministration des monopréparations ou après administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, moins de 1% d'une dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc l'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'éfavirenz devrait être minime.
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Ces patients nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).