Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX17
Mécanisme d'action
Le capmatinib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif du récepteur à activité tyrosine kinase MET. La haute sélectivité du capmatinib pour MET a été démontrée dans deux panels de test différents qui indiquent un facteur de sélectivité environ 1000 fois plus élevé au moins par rapport à plus de 400 autres kinases ou variantes de kinases mutées. À des doses tolérables, le traitement par capmatinib conduit à une régression des modèles de xénogreffes de tumeurs dérivés du cancer du poumon avec, entre autres, des mutations entraînant un saut de l'exon 14 de MET ou une amplification de MET. Le capmatinib inhibe la phosphorylation de MET (aussi bien l'autophosphorylation que la phosphorylation déclenchée par le ligand, le facteur de croissance des hépatocytes [HGF]), la phosphorylation de protéines de signalisation en aval médiée par MET, ainsi que la prolifération et la survie des cellules cancéreuses dépendantes de MET.
Pharmacodynamique
Propriétés pharmacodynamiques
Le capmatinib a induit une régression dans les modèles de xénogreffes pour plusieurs types de cancer, dont un modèle de xénogreffe de cancer du poumon exprimant une variante mutée de MET sans exon 14. La relation entre la pharmacodynamique et l'efficacité a été étudiée dans le modèle de tumeurs murines S114, dans lequel une profonde régression a été associée à une inhibition à plus de 90% de la phosphorylation de MET pendant la plus grande partie de l'intervalle d'administration.
Électrophysiologie cardiaque
Après administration de la dose recommandée, le capmatinib n'a pas entraîné d'allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QT. L'intervalle QTcF n'a été modifié chez aucun patient comparativement à une valeur initiale de plus de 500 ms après administration d'une dose de 400 mg deux fois par jour dans les études cliniques. Une analyse du QT et de la concentration a montré que l'augmentation moyenne estimée du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 1,33 ms. La valeur limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% (IC) pour la Cmax moyenne à l'état d'équilibre après administration d'une dose de 400 mg deux fois par jour était de 2,58 ms.
Efficacité clinique
CPNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET (non traité ou préalablement traité)
L'efficacité de Tabrecta pour le traitement des patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET a été démontrée dans l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) de phase II centrale, globale, prospective, non randomisée et ouverte. Les patients (n = 373) ont été inclus dans les cohortes de l'étude en fonction de leur traitement précédent et de leur statut de dérégulation de MET (mutation et/ou amplification). Les patients présentant des mutations de MET (n = 160) ont été inclus dans les cohortes avec mutation de MET indépendamment de l'amplification de MET. Les patients ne présentant pas de mutations de MET ont été inclus dans les cohortes avec amplification de MET sur la base du grade de leur amplification de MET.
Dans les cohortes avec mutation de MET, les patients devaient présenter le statut de type sauvage du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (pour les délétions dans l'exon 19 et la mutation par substitution L858R de l'exon 21), un réarrangement négatif du gène de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et un CPNPC avec mutation de MET avec au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1, ainsi qu'un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC), qui étaient neurologiquement instables ou qui avaient eu besoin de doses plus élevées de stéroïdes au cours des deux semaines précédentes afin de contrôler les symptômes du SNC, les patients souffrant d'une affection cardiaque non contrôlée cliniquement significative ou les patients ayant été traités auparavant par un inhibiteur de MET ou de l'HGF n'ont pas pu être inclus dans l'étude.
Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit documentée, qu'une intolérance au traitement soit observée ou que l'investigateur constate que le traitement n'apporte plus de bénéfice clinique au patient.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) déterminé par l'évaluation d'un comité d'examen indépendant en aveugle (Blind Independent Review Committee, BIRC) selon les critères RECIST 1.1. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était la durée de la réponse (duration of response, DOR) selon un examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BICR). D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à la réponse (time-to-response, TTR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS), la survie globale (overall survival, OS) et le taux de contrôle de la maladie (disease control rate, DCR). Les données d'efficacité pour les patients non traités et précédemment traités ont été analysées séparément.
Analyse d'efficacité (date de clôture du recueil des données: 15 avril 2019)
Au total, 97 patients adultes présentant un CPNPC localement avancé (2 sujets préalablement traités) ou métastatique (95 sujets) avec une mutation entraînant un saut de l'exon 14 de MET détectée dans un laboratoire central avec un test de l'étude clinique basé sur l'ARN ont été inclus dans les cohortes avec mutation de MET et traités par Tabrecta. La cohorte non traitée (cohorte 5b) a inclus 28 patients. La cohorte de patients précédemment traités (cohorte 4) a inclus 69 patients précédemment traités par 1 ou 2 lignes de traitement systémique dans le cadre d'une maladie avancée.
Les caractéristiques démographiques de la population à l'étude avec un carcinome avec mutation de MET étaient: sexe féminin, 60%; âge médian 71 ans (fourchette d'âge: 49 à 90 ans); patients de 65 ans ou plus, 82%; patients blancs, 75%; patients asiatiques, 24%; patients noirs, 0%; patients n'ayant jamais fumé, 60%; patients avec adénocarcinome, 80%; patients avec indice de performance ECOG 0, 24%; patients avec indice de performance ECOG 1, 75%; présence de métastases du SNC, 12%. Dans la cohorte des patients précédemment traités (n = 69), 94% des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure, 88% une chimiothérapie à base de platine antérieure, 28% une immunothérapie antérieure et 23% deux traitements systémiques.
Les résultats d'efficacité de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) pour les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités et les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET précédemment traités sont résumés dans les tableaux 4 et 5. Le critère d'évaluation principal du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par un BIRC a été atteint indépendamment de la ligne de traitement.
Tableau 4: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET non précédemment traités (cohorte 5b) – Résultats d'efficacité chez les patients ayant été traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1)

Tableau 5: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET précédemment traités (cohorte 4) – Résultats d'efficacité chez les patients traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1)

Liste des abréviations: BIRC, Blinded Independent Review Committee; IC, intervalle de confiance; CR, réponse complète; DOR, durée de la réponse; MET, transition épithélio-mésenchymateuse; CPNPC, cancer du poumon non à petites cellules; ORR, taux de réponse globale; PD, progression de la maladie; PR, réponse partielle; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.
ORR: CR+PR
adéterminé suivant les critères RECIST v1.1.
bintervalle de confiance de Clopper-Pearson exact et binomial à 95%
cbasé sur l'évaluation de Kaplan-Meier
Analyse finale (dernier patient, dernière visite (DPDV) le 16 mai 2023)
Au moment de l'analyse finale de l'étude GEOMETRY mono-1 (DPDV: 16 mai 2023), la durée de traitement moyenne par le capmatinib dans toutes les cohortes avec mutation de MET s'élevait à 34,9 semaines (patients en traitement de première ligne: 43,9 semaines et patients en traitement de deuxième/troisième ligne: 27,9 semaines).
L'analyse finale repose sur les données de 60 patients atteints d'un CPNPC avec mutation de MET non traités, qui ont été inclus dans la cohorte 5b (28 patients) complétée par la cohorte 7 (32 patients) et de 100 patients atteints d'un CPNPC avec mutation de MET déjà traités, qui ont été inclus dans la cohorte 4 (69 en traitement de deuxième/troisième ligne), complétée par la cohorte 6 (31 patients en traitement de deuxième ligne).
Les caractéristiques initiales correspondaient à celles de l'analyse initiale (voir analyse d'efficacité, date de clôture du recueil des données: 15 avril 2019). Dans les cohortes des patients précédemment traités (cohortes 4 et 6) (n = 100), 91% avaient reçu une chimiothérapie antérieure, 86% une chimiothérapie à base de platine antérieure, 32% une immunothérapie antérieure et 16% deux traitements systémiques.
Les résultats d'efficacité de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) pour les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET non précédemment traités et les patients présentant un CPNPC avec mutation de MET précédemment traités sont résumés dans les tableaux 6 et 7.
Tableau 6: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET non précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients ayant été traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) (dernier patient, dernière visite: 16 mai 2023)

Tableau 7: Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutation de MET précédemment traités – Résultats d'efficacité chez les patients traités par Tabrecta dans le cadre de l'étude A2201 (GEOMETRY mono-1) (dernier patient, dernière visite: 16 mai 2023)