Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les études de pharmacologie de sécurité réalisées avec le capmatinib n'ont pas montré d'effets significatifs sur le SNC et les fonctions respiratoires chez le rat ni d'effets sur la fonction cardiovasculaire chez le singe. Le capmatinib a inhibé le courant potassique hERG de 50% à 18,7 microM.
Toxicité en administration répétée
Des études de toxicité en administration répétée réalisées sur le rat et le singe cynomolgus ont révélé les organes ou systèmes cibles suivants: le pancréas, le cerveau/système nerveux central (SNC), le foie et éventuellement le rein.
Des troubles réversibles du pancréas ont été observés chez le rat et le singe dans des études d'une durée de 28 jours et de 13 semaines, notamment une vacuolisation et/ou une apoptose des cellules acineuses du pancréas sans inflammation, occasionnellement accompagnées d'une augmentation de l'amylase ou de la lipase. Chez le rat, les doses de 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez le mâle et de 30 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine) ou supérieures chez la femelle ont été associées à des modifications réversibles de faible grade du pancréas dans des études de 28 jours et/ou de 13 semaines. Chez le singe, les résultats incluent une apoptose réversible des cellules acineuses du pancréas de faible grade dans tous les groupes avec une augmentation de l'amylase sérique à la dose élevée de 150 mg/kg/jour dans l'étude d'une durée de 28 jours, et des augmentations de l'amylase et de la lipase pour un petit nombre d'animaux à une dose de 75 mg/kg/jour dans l'étude d'une durée de 13 semaines.
Dans une étude de toxicité d'une durée de 28 jours réalisée sur le rat, des signes de toxicité pour le SNC (tels que tremblements et/ou convulsions) et des manifestations histopathologiques d'une vacuolisation de la substance blanche dans le thalamus ont été observés à une dose de 60 mg/kg/jour chez les femelles et de 120 mg/kg/jour chez les mâles. Par ailleurs, les résultats d'une étude de toxicité d'une durée de 13 semaines réalisée sur le rat ont reproduit les effets sur le système nerveux central et les observations histopathologiques dans le cerveau, et ont également montré que les effets sur le SNC et les lésions cérébrales étaient réversibles. Ces résultats ont été observés à des doses ≥2,2 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Dans certains cas, les lésions cérébrales ont été associées à un décès précoce et/ou des convulsions ou des tremblements. Dans des études réalisées sur le singe cynomolgus, aucun signe de toxicité pour le SNC ou d'anomalies du cerveau n'a été observé. Les concentrations de capmatinib dans les tissus cérébraux du rat correspondaient à peu près à 9% des concentrations plasmatiques.
De légères modifications des taux sériques d’enzymes hépatiques (ALAT, ASAT et/ou SDH) ont été observées dans plusieurs études différentes réalisées sur le rat et le singe. Ces modifications étaient limitées à des augmentations minimales à légères, très variables, pour lesquelles aucune relation dose-effet claire n’a été identifiée. Ces augmentations des enzymes hépatiques ont souvent été observées sans corrélat histologique dans le foie, à l’exception d’une étude d’une durée de 13 semaines réalisée sur le singe qui a montré une infiltration neutrophile sous-capsulaire minimale à faible, réversible, en relation avec une nécrose cellulaire chez le mâle à une dose de 75 mg/kg/jour.
Dans une étude d'une durée de 28 jours réalisée sur le singe, des modifications histopathologiques ont été observées dans les reins; des dépôts légers à modérés d'une matière amphophile, semblable à des cristaux, entourée de cellules géantes plurinucléées, ont été observés dans l'interstitium rénal et/ou la lumière tubulaire à des doses de 75 mg/kg/jour (2,2 fois l'exposition humaine) et supérieures. Dans une étude d'une durée de 13 semaines réalisée sur le singe, aucun précipité et aucune toxicité rénale n'ont toutefois été observés à aucune des posologies testées (jusqu'à 75 mg/kg/jour, 2,9 fois l'exposition humaine). Les examens réalisés afin d'identifier les cristaux ont montré qu'il ne s'agissait pas de capmatinib ni de ses métabolites, mais de précipités de phosphate de calcium.
Dans les études générales de toxicologie réalisées sur le rat et le singe, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été constaté à des doses correspondant à des expositions allant jusqu'à environ 3,6 fois l'exposition humaine à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC.
Mutagénicité
Le capmatinib n'a pas été mutagène dans le test de mutation réverse in vitro sur bactéries (test d'Ames) et il n'a pas provoqué d'aberrations chromosomiques dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro dans les lymphocytes sanguins périphériques humains. Dans le test in vivo du micronoyau de moelle osseuse chez le rat, le capmatinib n'a pas été clastogène.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le capmatinib.
Toxicité pour la reproduction
Dans les études de développement embryo-fœtal réalisées sur le rat et le lapin, des femelles gravides ont reçu pendant l'organogénèse des doses orales de capmatinib allant jusqu'à 30 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour, respectivement. À une dose de 30 mg/kg/jour chez le rat et de 60 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) était respectivement environ 1,4 et 1,5 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme à la dose maximale recommandée pour l'homme (MRHD) de 400 mg deux fois par jour.
Chez le rat et le lapin, un poids fœtal diminué et une incidence accrue de malformations fœtales ont été observés pour une exposition prénatale au capmatinib à des doses correspondant à l'exposition chez l'homme à la dose maximale recommandée (MRHD) de 400 mg deux fois par jour ou à des doses inférieures, sur la base de l'aire sous la courbe (ASC).
Chez le rat, une toxicité maternelle (réduction de la prise de poids et de la prise alimentaire) a été observée à une dose de 30 mg/kg/jour. Les effets sur le fœtus à des doses ≥10 mg/kg/jour (avec une exposition systémique maternelle de 0,56 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) ont inclus un poids fœtal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fœtales (p.ex. une courbure anormale/rotation interne incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs, une courbure manquante ou réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus, une langue plus étroite ou petite).
Chez le lapin, aucun effet maternel n'a été observé à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine). Les effets sur le fœtus ont inclus des petits lobes pulmonaires à une dose ≥5 mg/kg/jour (avec une exposition systémique de 0,016 fois l'exposition à une MRHD de 400 mg deux fois par jour) et un poids fœtal réduit, une ossification irrégulière/incomplète et une incidence accrue de malformations fœtales (p.ex. une courbure anormale/rotation incomplète des pattes arrière/pattes avant, une minceur des membres antérieurs/postérieurs, une courbure manquante ou réduite aux articulations de l'humérus/du cubitus, des petits lobes pulmonaires, une langue plus étroite ou petite) à des doses de 60 mg/kg/jour (avec une exposition maternelle systémique correspondant à 1,5 fois l'exposition chez l'homme à une MRHD de 400 mg deux fois par jour).
Photosensibilité
Des tests de photosensibilisation in vitro et in vivo réalisés avec le capmatinib suggèrent que le capmatinib a un potentiel de photosensibilisation. La NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) pour la photosensibilisation in vivo était de 30 mg/kg/jour (Cmax de 14 000 ng/ml), environ 2,9 fois supérieure à la Cmax chez l'homme à une dose de 400 mg deux fois par jour.