Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
L'effet d'un traitement prolongé par des doses élevées de cabotégravir a été évalué dans le cadre d'études de toxicité comportant l'administration orale de doses répétées à des rats (26 semaines) et à des singes (39 semaines).
Aucun effet indésirable lié au médicament n'a été observé chez les rats ou les singes traités par des doses orales de cabotégravir allant respectivement jusqu'à 1000 mg/kg/jour, soit 27 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée [DMRH] de 30 mg par voie orale, ou 500 mg/kg/jour, correspondant à 3,7 fois la DMRH de 30 mg par voie orale.
Dans l'étude de toxicité orale menée sur 14 jours chez des singes, une dose de 1000 mg/kg/jour a été mal tolérée et a entraîné l'apparition de symptômes gastro-intestinaux (perte de poids, vomissement, selles molles/aqueuses et déshydratation modérée à sévère).
Dans l'étude de toxicité orale sur 28 jours chez des singes, l'exposition au cabotégravir à la fin de l'étude à une posologie de 500 mg/kg/jour se situait à un niveau aussi élevé que dans l'étude menée sur 14 jours à une posologie de 1000 mg/kg/jour. Cela indique que l'intolérance gastro-intestinale observée dans l'étude sur 14 jours était imputable à la voie d'administration orale et non à une toxicité systémique.
Dans une étude sur 3 mois menée chez le rat, le cabotégravir administré par injection sous-cutanée mensuelle (jusqu'à 100 mg/kg/dose), par injection intramusculaire mensuelle (jusqu'à 75 mg/kg/dose) ou par injection sous-cutanée hebdomadaire (100 mg/kg/dose) (>30 fois l'exposition humaine à la DMRH de 400 mg par voie IM) n'a entraîné aucun effet indésirable systémique ni aucun effet toxique sur les organes cibles. Chez des animaux auxquels on avait donné des doses de 75 mg/kg (en injections IM mensuelles, soit >30 fois l'exposition humaine à la DMRH de 400 mg par voie IM), des réactions inflammatoires locales (érythèmes et œdèmes, classés comme très légers à sévères) ont été constatées. Les résultats d'examen histologique liés au traitement se limitaient à des inflammations granulomateuses et à des infiltrations de cellules inflammatoires mixtes aux sites d'injection, accompagnées d'altérations macroscopiques correspondantes.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le cabotégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans un test in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Dans des expérimentations animales au long cours, le cabotégravir n'a pas eu d'effet carcinogène à des doses correspondant chez la souris à ~7 fois et chez le rat à ~26 fois la DMRH de 30 mg par voie orale.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles ou femelles ou la spermatogénèse n'a été constaté après administration orale de 1000 mg/kg/jour de cabotégravir (>25 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] de 30 mg par voie orale) sur une durée allant jusqu'à 26 semaines, et le cabotégravir n'a pas montré d'effets fonctionnels sur le comportement sexuel ou la fertilité de rats mâles et femelles.
Dans des études sur le développement embryo-fœtal, aucun effet tératogène n'a été observé après administration orale de cabotégravir à des rates et des lapines gravides à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour ou 2000 mg/kg/jour (>30 fois ou 0,66 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale).
Une diminution du poids fœtal a été constatée après césarienne chez les rates à des doses de 1000 mg/kg/jour; toutefois, comme aucun effet reproductible sur le poids de naissance ou la croissance postnatale et le développement des petits nés par voie naturelle n'a été constaté à cette dose, cet effet observé sur les fœtus n'a pas été considéré comme préjudiciable. On a pu montrer que le cabotégravir traverse la barrière placentaire de rates gravides et peut être décelé dans les tissus fœtaux. Dans des études prénatales et postnatales (PPN) chez le rat, le cabotégravir à la dose de 1000 mg/kg/jour a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortalité à la naissance et de la mortalité néonatale. Aucun effet n'a été observé sur la survie des fœtus nés par césarienne. À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (env. 14 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale), le cabotégravir n'a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale.