Propriétés/EffetsCode ATC
V03AE10
Mécanisme d'action
Le cyclosilicate de zirconium sodique est une poudre inorganique, non polymère, non résorbée, avec une structure microporeuse uniforme qui capte préférentiellement le potassium en échange de cations hydrogène et sodium. In vitro, le cyclosilicate de zirconium sodique est hautement sélectif pour les ions potassium, y compris en présence d'autres cations, tels que le calcium et le magnésium. Le cyclosilicate de zirconium sodique capte le potassium dans l'ensemble du tube digestif et réduit la concentration de potassium libre dans la lumière gastro-intestinale, diminuant ainsi le taux de potassium sérique et augmentant l'excrétion fécale de potassium afin de traiter une hyperkaliémie.
Pharmacodynamique
Le cyclosilicate de zirconium sodique commence à réduire la concentration sérique de potassium 1 heure après l'ingestion et une normokaliémie peut être normalement obtenue en 24 à 48 heures. Le cyclosilicate de zirconium sodique ne modifie pas les concentrations sériques de calcium ou de magnésium ou l'excrétion urinaire de sodium. Il existe une corrélation étroite entre la concentration sérique initiale de potassium et l'importance de l'effet; les patients ayant une concentration initiale de potassium plus élevée obtiennent une réduction plus importante du potassium sérique. Une réduction de l'excrétion urinaire de potassium subsiste qui est une conséquence de la réduction de la concentration sérique de potassium. Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets sains recevant LOKELMA 5 g ou 10 g une fois par jour pendant quatre jours, les réductions dose-dépendantes de la concentration sérique de potassium et de l'excrétion urinaire totale de potassium se sont accompagnées d'augmentations moyennes de l'excrétion fécale de potassium. Aucune variation statistiquement significative de l'excrétion urinaire de sodium n'a été observée.
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du cyclosilicate de zirconium sodique administré au cours ou en dehors des repas.
Il a été également démontré que le cyclosilicate de zirconium sodique fixe les ions ammonium in vitro et in vivo, éliminant ainsi les ions ammonium et augmentant les taux sériques de bicarbonate. Les patients traités par LOKELMA ont présenté une augmentation du taux de bicarbonate de 1,1 mmol/l à la dose de 5 g une fois par jour, de 2,3 mmol/l à la dose de 10 g une fois par jour et de 2,6 mmol/l à la dose de 15 g une fois par jour par comparaison avec une augmentation moyenne de 0,6 mmol/l pour les patients recevant le placebo. Dans un environnement où d'autres facteurs impactant la rénine et l'aldostérone n'étaient pas contrôlés, LOKELMA a démontré une variation dose-indépendante des taux sériques moyens d'aldostérone (intervalle: de -30% à -31%) en comparaison avec le groupe placebo (+14%). Aucun effet durable n'a été observé sur la pression artérielle systolique et diastolique.
De plus, une réduction moyenne de l'azote uréique sanguin (BUN) a été observée dans les groupes traités par 5 g (1,1 mg/dl) et 10 g (2,0 mg/dl) de LOKELMA trois fois par jour par comparaison avec une faible augmentation moyenne dans les groupes placebos (0,8 mg/dl) et les groupes traités par le cyclosilicate de zirconium sodique à faible dose (0,3 mg/dl).
Efficacité clinique
L'effet hypokaliémiant de LOKELMA a été démontré dans le cadre de trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une hyperkaliémie. Au cours des trois études, l'effet initial de LOKEMA pour corriger l'hyperkaliémie a été testé pendant une période de 48 heures. Deux études évaluant l'effet sur le maintien de la normokaliémie obtenue ont également été réalisées. Les études concernant le traitement d'entretien ont inclus des patients présentant une néphropathie chronique (58%), une insuffisance cardiaque (10%), un diabète sucré (62%) et des patients suivant un traitement par inhibiteurs du SRAA (68%). Ces études ont inclus 1760 patients ayant reçu des doses de LOKELMA; 507 d'entre eux pendant au moins 360 jours. De plus, l'efficacité et la sécurité de LOKELMA ont été évaluées dans le cadre d'une étude, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 196 patients hémodialysés chroniques présentant une hyperkaliémie qui ont reçu des doses de LOKELMA pendant 8 semaines.
Au cours des études, LOKELMA a réduit le taux sérique de potassium et maintenu des taux sériques de potassium normaux, indépendamment de la cause de l'hyperkaliémie, de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, des comorbidités ou de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du SRAA. Aucune restriction alimentaire n'a été imposée et il a été demandé aux patients de poursuivre leur régime alimentaire habituel sans modifications particulières.
Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en deux phases
Dans cette étude, 753 patients (âge moyen: 66 ans; fourchette: 22 à 93 ans) présentant une hyperkaliémie (5,0 à ≤6,5 mmol/l, potassium sérique moyen à l'inclusion: 5,3 mmol/l) ont été randomisés et répartis dans deux groupes pour recevoir soit un traitement par LOKELMA (1,25 g, 2,5 g, 5 g ou 10 g) soit un placebo, chacun étant administré trois fois par jour au cours des 48 premières heures. L'étude incluait des patients atteints de néphropathie chronique, d'insuffisance cardiaque, de diabète et des patients suivant un traitement par inhibiteurs du SRAA.
Le traitement par LOKELMA a induit une réduction dose-dépendante du taux sérique de potassium aux doses de 2,5 g, de 5 g et de 10 g qui a été observée en quelques heures après l'administration de la première dose (Tableau 3). Une réduction statistiquement significative de la kaliémie a été observée 1 heure après la prise de la première dose de 10 g de LOKELMA. À cette dose, la réduction moyenne du taux sérique de potassium était de 0,7 mmol/l, et 86% des patients ont obtenu une normokaliémie en 48 heures. Les patients qui avaient une kaliémie initiale plus élevée ont eu une réponse plus importante avec LOKELMA. Les patients qui avaient un taux de potassium supérieur à 5,5 mmol/l (valeur moyenne initiale: 5,8 mmol/l) avant le traitement ont obtenu une diminution moyenne de 1,1 mmol/l en 48 heures tandis que ceux dont la kaliémie initiale était inférieure ou égale à 5,3 mmol/l ont obtenu une diminution de 0,6 mmol/l à la dose la plus élevée.
Tableau 3: Phase de correction (étude 1): pourcentage de patients présentant une normokaliémie après 48 heures de traitement par LOKELMA
Dose de LOKELMA
(trois fois par
jour)
Placebo 1,25 g 2,5 g 5 g 10 g
N 158 154 141 157 143
Taux sérique initial 5,3 5,4 5,4 5,3 5,3
de potassium en
mmol/l
Normokaliémie après 48 51 68 78 86
48 heures en %
Valeur p par rapport NS < 0,001 < 0,001 < 0,001
au placebo
NS: non significatif
Les patients ayant obtenu une normokaliémie (taux de potassium compris entre 3,5 et 5,0 mmol/l) ont ensuite de nouveau été randomisés pour recevoir le traitement actif à la même dose ou le placebo une fois par jour pendant 12 jours. Durant cette phase de l'étude, les critères d'évaluation de l'efficacité prédéfinis ont été atteints dans les groupes recevant les doses de 2,5 g, de 5 g et de 10 g, par comparaison avec leurs groupes placebos respectifs. À la fin de la phase de traitement, après l'arrêt de LOKELMA, les taux de potassium sont revenus presque aux valeurs initiales.
Étude d'entretien multiphase, contrôlée contre placebo comportant une phase supplémentaire en ouvert
Lors de la phase de correction de l'étude, 258 patients présentant une hyperkaliémie (taux de potassium moyen à l'inclusion: 5,6 mmol/l, fourchette de 4,1 à 7,2 mmol/l) ont reçu 10 g de LOKELMA trois fois par jour pendant 48 heures.
Une réduction de la kaliémie a été observée 1 heure après l'administration de la première dose de 10 g de LOKELMA. La durée médiane jusqu'à l'obtention de la normokaliémie était de 2,2 heures, 66% des patients ayant obtenu une normokaliémie après 24 heures et 88% après 48 heures. Le taux sérique de potassium a diminué respectivement de 0,8, 1,2 et 1,5 mmol/l chez les patients dont la kaliémie était à l'inclusion respectivement < 5,5 mmol/l, de 5,5 à 5,9 mmol/l et ≥6 mmol/l.
Les patients ayant obtenu une normokaliémie (kaliémie comprise entre 3,5 et 5 mmol/l) ont été randomisés en double aveugle pour recevoir l'une des trois doses de LOKELMA (5 g (n = 45), 10 g (n = 51) ou 15 g (n = 56)) ou le placebo (n = 85), administrés une fois par jour pendant 28 jours (phase de sevrage randomisée en double aveugle).
La proportion de participants présentant une kaliémie moyenne < 5,1 mmol/l entre le jour 8 et le jour 29 de l'étude (période de trois semaines) a été plus importante aux doses de LOKELMA de 5 g, 10 g et 15 g une fois par jour (respectivement 80%, 90% et 94%) par rapport au placebo (46%). Dans les groupes de traitement 5 g, 10 g, 15 g une fois par jour par LOKELMA et dans le groupe placebo, la diminution moyenne du potassium sérique était respectivement de 0,77 mmol/l, 1,10 mmol/l, 1,19 mmol/l et 0,44 mmol/l et la proportion de participants toujours normokaliémiques était respectivement de 71%, 76%, 85% et 48%.
Résultats de la phase d'entretien (en ouvert) avec titration de la dose de LOKELMA: 123 patients ont été inclus dans la phase en ouvert de 11 mois. La proportion de participants ayant un taux sérique moyen de potassium < 5,1 mmol/l était de 88%. Le taux sérique moyen de potassium était de 4,66 mmol/l et la proportion des taux sériques de potassium en dessous de 3,5 mmol/l était inférieure à 1%. Chez 77% des participants, elle était comprise entre 3,5 et 5,1 mmol/l et chez 93% entre 3,5 et 5,5 mmol/l, indépendamment des autres facteurs qui pourraient influencer la kaliémie. Le traitement a été arrêté à la sortie de l'étude (jour 365).
Les estimations selon Kaplan-Meier du délai jusqu'à la rechute pendant la phase d'entretien ont démontré une dépendance dose-temps du délai jusqu'à la rechute, avec un délai médian pour la dose de 5 g de 4 à 21 jours en fonction des taux sériques de potassium à l'inclusion. La kaliémie doit être surveillée régulièrement et la dose de LOKELMA doit être titrée comme décrit dans la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" .
La Figure 1: illustre le taux sérique moyen de potassium durant les phases de correction et d'entretien de l'étude
Étude chez des patients atteints de néphropathie chronique associée à une hyperkaliémie
Cette étude était une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec escalade de dose, menée chez 90 patients (60 patients traités par LOKELMA; 30 patients témoins) ayant un DFGe initial compris entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2 et une hyperkaliémie (kaliémie à l'inclusion: 5,2 mmol/l, fourchette de 4,6 à 6 mmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir des doses croissantes de LOKELMA (0,3 g, 3 g et 10 g) ou un placebo, administrés trois fois par jour au cours des repas pendant deux à quatre jours.
Le critère principal d'évaluation était le taux de variation de la kaliémie initiale et tout au long des 2 premiers jours de traitement. Le critère principal d'évaluation de l'étude a été atteint aux doses de 3 g et 10 g de LOKELMA par comparaison avec le placebo. LOKELMA administré à la posologie de 10 g et de 3 g a induit des réductions maximales moyennes de respectivement 0,92 mmol/l et 0,43 mmol/l. Le recueil des urines des 24 h a montré que LOKELMA diminuait l'excrétion urinaire du potassium par rapport à la valeur initiale de 15,8 mmol/24 h par comparaison avec une augmentation de 8,9 mmol/24 h avec le placebo (p < 0,001). L'excrétion du sodium est restée inchangée par comparaison avec le placebo (augmentation de 25,4 mmol/24 h avec 10 g par comparaison avec une augmentation de 36,9 mmol/24 h avec le placebo [NS]).
Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des patients hémodialysés chroniques
Dans cette étude, 196 patients (âge moyen de 58 ans, fourchette de 20 à 86 ans) souffrant d'insuffisance rénale terminale sous dialyse stable depuis au moins 3 mois et présentant une hyperkaliémie prédialytique persistante ont été randomisés pour recevoir lors des jours sans dialyse LOKELMA 5 g ou un placebo une fois par jour. Lors de la randomisation, les taux moyens de potassium étaient de 5,8 mmol/l (fourchette de 4,2 à 7,3 mmol/l) dans le groupe LOKELMA et de 5,9 mmol/l (fourchette de 4,2 à 7,3 mmol/l) dans le groupe placebo. Pour atteindre un taux sérique de potassium prédialytique compris entre 4,0 et 5,0 mmol/l au cours de la période d'ajustement posologique (les 4 premières semaines), la dose pouvait être augmentée chaque semaine par paliers de 5 g jusqu'à 15 g une fois par jour en fonction de la kaliémie prédialytique après le LIDI. La dose atteinte à la fin de la période d'ajustement posologique a été maintenue tout au long de la phase d'évaluation de 4 semaines qui a suivi. À la fin de la phase d'ajustement posologique, respectivement 37%, 43% et 19% des patients étaient traités par LOKELMA 5 g, 10 g et 15 g. La proportion de répondeurs, définis comme étant les patients chez lesquels un taux sérique de potassium prédialytique compris entre 4,0 et 5,0 mmol/l après le LIDI a été maintenu pour au moins 3 des 4 périodes de dialyse et qui n'ont pas reçu de traitement de secours pendant la phase d'évaluation était de 41% dans le groupe LOKELMA et de 1% dans le groupe placebo (p < 0,001) (voir Figure 2).
Dans les analyses post hoc, la fréquence des taux sériques de potassium compris entre 4,0 et 5,0 mmol/l après le LIDI au cours de la phase d'évaluation était plus élevée dans le groupe LOKELMA. 24% des patients avaient atteint ces valeurs lors des 4 visites dans le groupe LOKELMA et aucun dans le groupe placebo. L'analyse post hoc a montré que la proportion de patients qui avaient un taux sérique de potassium compris entre 3,5 et 5,5 mmol/l pour au moins 3 périodes de dialyse sur 4 après le LIDI pendant la phase d'évaluation était de 70% dans le groupe LOKELMA et de 21% dans le groupe placebo.
À la fin du traitement, le taux sérique moyen de potassium postdialytique était de 3,6 mmol/l (fourchette de 2,6 à 5,7 mmol/l) dans le groupe LOKELMA et de 3,9 mmol/l (fourchette de 2,2 à 7,3 mmol/l) dans le groupe placebo. Il n'y avait aucune différence entre les groupes LOKELMA et placebo concernant la prise de poids interdialytique (IDWG = interdialytic weight gain). L'IDWG a été défini comme le poids prédialytique auquel était soustrait le poids postdialytique lors de la séance de dialyse précédente et a été mesuré après le LIDI.
Figure 2: Taux sérique moyen de potassium prédialytique au cours du temps chez des patients hémodialysés chroniques
F/U – phase de suivi
Les barres d'erreur affichées correspondent à des intervalles de confiance à 95%.
n = nombre de patients pour lesquels il ne manquait pas de mesures du potassium lors d'une visite donnée.
Initiative de réduction de la kaliémie dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de trois mois en groupes parallèles visant à optimiser le traitement par les inhibiteurs du SRAA en présence d'insuffisance cardiaque (étude PRIORITIZE HF)
Au cours de cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, il a été évalué si un schéma thérapeutique de LOKELMA permettrait une augmentation de la posologie des traitements par les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) pour atteindre les doses cibles après 3 mois vs placebo chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'hyperkaliémie ou à haut risque d'hyperkaliémie. Le critère principal d'évaluation de l'étude était la proportion de patients dans les 4 catégories suivantes après 3 mois: pas d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA)/d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA)/d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI) ou leur administration à une dose inférieure à la dose cible et pas d'antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM); IECA/ARA/ARNI à la dose cible et pas d'ARM; ARM à une dose inférieure à la dose cible; ARM à la dose cible.
Des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) et une FEVG ≤40%, un DFGe de 20 à 59 ml/min/1,73 m² et une kaliémie de 4,0 à 5,5 mmol/l ont été randomisés pour recevoir un traitement par LOKELMA ou un placebo (dans un rapport de 1:1) pendant 3 mois. Une augmentation de la posologie des inhibiteurs du SRAA aux doses recommandées par les directives était certes favorisée, mais n'était pas prescrite et des titrations des doses de LOKELMA ou du placebo ont été effectuées parallèlement afin d'éviter une hyperkaliémie.
L'étude a été arrêtée prématurément pendant la pandémie de Covid-19 en raison de problèmes de recrutement et de la difficulté à garantir une surveillance adéquate de la sécurité, étant donné que les patients ne pouvaient pas se présenter aux visites de l'étude et aux visites de contrôle des analyses de laboratoire. En conséquence, seulement 182 patients au lieu des 280 patients prévus ont été randomisés. L'arrêt prématuré de l'étude ne permet donc pas de conclusions sûres concernant les critères principaux d'efficacité et les autres critères.
Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, effectuée en groupes parallèles portant sur la prise en charge de l'hyperkaliémie chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique à fraction d'éjection réduite traités par la spironolactone (étude REALIZE-K)
Au cours de cette étude de sevrage de phase IV, randomisée, prospective, en double aveugle, l'efficacité et la sécurité de LOKELMA lors de l'optimisation du traitement par les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) ont été évaluées chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite. Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une réponse optimale, définie comme un taux sérique de potassium normal (3,5 à 5,0 mEq/ml) à une dose de spironolactone ≥25 mg/jour sans la nécessité d'un traitement de secours en raison d'une hyperkaliémie.
Des adultes présentant un diagnostic confirmé d'insuffisance cardiaque (depuis ≥3 mois, fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40%) et des symptômes de classe II à IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA)/un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA)/un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI) et un bêtabloquant (s'il n'était pas contre-indiqué) à une dose stable depuis ≥4 semaines, ont été inclus dans cette étude. Les patients qui n'étaient pas traités par un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) et les patients traités par la spironolactone ou l'éplérénone à une dose < 25 mg une fois par jour pouvaient participer à l'étude.
Les patients ont été sélectionnés et inclus dans une phase préliminaire en ouvert comportant deux cohortes. La cohorte 1 incluait des patients présentant une hyperkaliémie prévalente avérée (définie par un taux sérique de K+ de 5,1 à 5,9 mEq/l) et un DFGe ≥30 ml/min/1,73 m². Les patients de cette cohorte ont reçu LOKELMA pour corriger la concentration de potassium afin d'atteindre une normokaliémie; un traitement par la spironolactone a été ensuite instauré et la posologie a été augmentée conformément au protocole de l'étude. La cohorte 2 incluait des patients à haut risque d'hyperkaliémie (définie par un taux sérique de potassium > 5,0 mEq/l lors des 36 derniers mois et un DFGe ≥30 ml/min/1,73 m² OU un taux sérique de potassium de 4,5 à 5,0 mEq/l et un DFGe de 30 à 60 ml/min/1,73 m² OU un taux sérique de potassium de 4,5 à 5,0 mEq/l et un âge > 75 ans). Chez ces patients, le traitement par la spironolactone a été instauré ou sa posologie a été augmentée jusqu'à la dose cible; les patients qui présentaient une hyperkaliémie ont reçu LOKELMA pour corriger le taux de potassium afin d'obtenir une normokaliémie, tandis que les patients qui ne présentaient pas d'hyperkaliémie en l'espace de 4 semaines ont quitté l'étude.
Au cours de cette étude, l'administration de LOKELMA a entraîné plus fréquemment une réponse optimale concernant le critère d'évaluation principal que le placebo (OR 4,45 [IC à 95%: 2,89 à 6,86], p < 0,001, pourcentage évalué: 71% vs 36%). LOKELMA a induit également une amélioration des critères d'évaluation secondaires par comparaison avec le placebo, à savoir une normokaliémie à la dose randomisée de spironolactone et sans traitement de secours en raison d'une hyperkaliémie (OR 4,58 [IC à 95%: 2,78 à 7,55], p < 0,001; pourcentage évalué: 58% vs 23%); l'obtention d'une dose de spironolactone ≥25 mg/par jour (OR 4,33 [IC à 95%: 2,50 à 7,52], p < 0,001; pourcentage évalué: 81% vs 50%); le délai jusqu'au premier épisode d'hyperkaliémie (taux sérique de K+ > 5,0 mEq/l) (HR 0,51 [IC à 95%: 0,37 à 0,71], p < 0,001) et le délai jusqu'à la première diminution de la dose de spironolactone ou jusqu'à l'arrêt de la spironolactone en raison d'une hyperkaliémie (HR 0,37 [IC à 95%: 0,17 à 0,73], p = 0,006).
Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant l'effet de LOKELMA sur la progression de la néphropathie chronique chez des patients présentant une IRC et une hyperkaliémie ou un risque élevé d'hyperkaliémie (étude STABILIZE-CKD)
Il a été évalué dans le cadre de cette étude de sevrage de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, effectuée en groupes parallèles, si LOKELMA en complément d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)/un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) est supérieur au placebo pour ralentir la progression de l'IRC chez des patients présentant une hyperkaliémie ou à risque élevé d'hyperkaliémie. Les critères d'évaluation co-primaires étaient la baisse globale du DFGe (de la randomisation à la fin du traitement) et la baisse chronique du DFGe (à partir de 12 semaines après la randomisation jusqu'à la fin du traitement).
Les patients présentant un DFGe de 25 à 59 ml/min/1,73 m², un RACu de 200 à 5 000 mg/g et une hyperkaliémie (taux sérique de potassium [sK+] > 5,0 à ≤6,5 mmol/l) sous traitement adéquat/limité par un IECA/un ARA ou présentant une normokaliémie sous traitement limité par un IECA/un ARA, ont été inclus dans l'étude. Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive de classe III à IV selon la classification de la NYHA au moment de la sélection ou ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque sévère ou symptomatique ont été exclus de l'étude.
L'étude a été arrêtée prématurément en raison de problèmes de recrutement, ayant pour conséquence une taille d'échantillon réduite de 760 patients randomisés au lieu des 1360 patients prévus et une durée de suivi écourtée après la randomisation (~8 à 9 mois [moyenne] au lieu des 24 mois prévus). L'arrêt prématuré de l'étude ne permet pas de tirer des conclusions fiables sur les critères d'efficacité primaires et autres.
Données à long terme
Étude multicentrique, multidoses, en ouvert, en deux phases évaluant la sécurité et l'efficacité
Les effets à long terme (jusqu'à 12 mois) de LOKELMA ont été évalués dans le cadre de cette étude menée chez 751 patients atteints d'hyperkaliémie (moyenne à l'inclusion 5,59 mmol/l; fourchette de 4,3 à 7,6 mmol/l). Les comorbidités étaient la néphropathie chronique (65%), le diabète sucré (64%), l'insuffisance cardiaque (15%) et l'hypertension artérielle (83%). L'utilisation de diurétiques et d'inhibiteurs du SRAA rapportée était de respectivement 51% et 70% des patients. Pendant la phase de correction, 10 g de LOKELMA ont été administrés trois fois par jour pendant au moins 24 heures et jusqu'à 72 heures.
Les patients ayant obtenu une normokaliémie (3,5 à 5,0 mmol/l inclus) en 72 heures ont été inclus dans la phase d'entretien de l'étude. Tous les patients de la phase d'entretien ont reçu LOKELMA à une dose initiale de 5 g une fois par jour, dose qui pouvait être augmentée par paliers de 5 g une fois par jour (jusqu'à une dose maximale de 15 g une fois par jour) ou diminuée (jusqu'à une dose minimale de 5 g un jour sur deux) selon le schéma de titration.
La normokaliémie a été obtenue chez 494/748 (66%), 563/748 (75%) et 583/748 (78%) des patients après respectivement 24, 48 et 72 heures d'administration lors de la phase de correction, avec une réduction moyenne du taux sérique de potassium de 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l et 1,10 mmol/l après respectivement 24 (n= 748), 48 (n= 104) et 72 (n= 28) heures. La normokaliémie était dépendante de la concentration de potassium à l'inclusion; les patients présentant les concentrations sériques de potassium à l'inclusion les plus élevées ayant obtenu la diminution la plus importante après avoir débuté le médicament à l'étude constituaient toutefois la proportion la plus faible de patients ayant obtenu une normokaliémie. Cent vingt-six patients avaient un taux sérique de potassium à l'inclusion ≥6,0 mmol/l (taux moyen de potassium à l'inclusion: 6,28 mmol/l). Ces patients avaient obtenu une réduction moyenne de 1,37 mmol/l à la fin de la phase de correction.
Tableau 4: Phase de correction (étude 4): proportion de patients ayant des concentrations sériques de potassium comprises entre 3,5 et 5,0 mmol/l inclus ou entre 3,5 et 5,5 mmol/l inclus, par jour d'étude lors de la phase de correction
Population ITT
LOKELMA 10 g trois
fois par jour (N =
749)
Phase de correction Potassium sérique: Potassium sérique:
(PC) 3,5 à 5,0 mmol/l 3,5 à 5,5 mmol/l
inclus inclus
n/N Proportion IC à 95% n/N Proportion IC à 95%
PC après 24 heures 494/748 0,660 0,625; 0,694 692/748 0,925 0,904; 0,943
PC après 48 heures 563/748 0,753 0,720; 0,783 732/748 0,979 0,965; 0,988
PC après 72 heures/
PC dernière dose 583/748 0,779 0,748; 0,809 738/748 0,987 0,976; 0,994
Remarque: Pour un patient, la valeur après l'administration de la dernière dose a été relevée plus de 1 jour après la dernière dose. Ce patient était donc éligible pour la population ITT de la phase de correction; cependant, le temps d'évaluation a été exclu de l'analyse.
La normokaliémie a pu être maintenue tant que les patients étaient sous traitement, mais la concentration sérique moyenne de potassium a augmenté après l'arrêt du traitement. Parmi les patients utilisant des inhibiteurs du SRAA à l'inclusion, 89% n'ont pas arrêté le traitement par les inhibiteurs du SRAA et 74% ont pu continuer à prendre la même dose pendant la phase d'entretien. Parmi les patients qui n'utilisaient pas d'inhibiteurs du SRAA à l'inclusion, 14% ont pu débuter ce traitement. La normokaliémie a pu être maintenue chez 75,6% des patients pendant la phase d'entretien malgré l'utilisation d'inhibiteurs du SRAA.
La Figure 3: illustre la concentration sérique moyenne de potassium durant les phases de correction et d'entretien de l'étude
|
