Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB22
Mécanisme d'action
La maladie de Pompe (également appelée maladie de stockage du glycogène de type II, déficit en maltase acide ou glycogénose de type II) est une maladie musculaire métabolique héréditaire rare transmise de manière autosomique récessive définie par une carence en α-glucosidase acide (GAA), qui est nécessaire à la dégradation du glycogène lysosomal. La GAA clive les liaisons alpha-1,4 et alpha-1,6 du glycogène dans l'environnement acide du lysosome. La maladie de Pompe entraîne une accumulation intra-lysosomale de glycogène dans divers tissus, en particulier le muscle cardiaque et les muscles squelettiques, conduisant au développement d'une cardiomyopathie, à une faiblesse musculaire progressive et à une altération de la fonction respiratoire.
L'avalglucosidase alfa est une α-glucosidase acide recombinante humaine (rhGAA) qui fournit une source exogène de GAA. L'avalglucosidase alfa est une modification de l'alpha alglucosidase dans laquelle environ 7 structures d'hexamannose contenant chacune 2 fragments terminaux de mannose-6-phosphate (bis-M6P) sont conjuguées à des résidus d'acide sialique oxydés sur l'alpha alglucosidase. L'avalglucosidase alfa multiple par 15 le nombre de fragments de mannose-6-phosphate (M6P) par rapport à l'alpha alglucosidase. L'augmentation du taux de bis-m6P sur l'alpha-glucosidase acide recombinante humaine permet d'accroître l'absorption dans le diaphragme et d'autres muscles du squelette via le récepteur du M6P indépendant des cations, où il peut dégrader le glycogène et améliorer les altérations tissulaires. La liaison avec les récepteurs du M6P sur la surface des cellules s'est produite via des groupes d'hydrates de carbone sur la molécule d'alpha-glucosidase acide, après quoi elle est internalisée et transportée vers les lysosomes, où elle est soumise à un clivage protéolytique qui donne lieu à une augmentation de l'activité enzymatique pour dégrader le glycogène.
Pharmacodynamique
Chez les patients atteints de LOPD, naïfs de traitement et âgés de 16 à 78 ans, la variation moyenne en pourcentage (écart-type, ET) des tétrasaccharides d'hexose urinaires par rapport aux valeurs initiales était de -53,90% (24,03) à la semaine 49 et de -53,35% (72,73) à la semaine 145 chez les patients ayant reçu 20 mg/kg de Nexviadyme toutes les deux semaines.
Chez les patients traités toutes les deux semaines avec 20 mg/kg d'alglucosidase alfa, la variation moyenne en pourcentage (ET) des tétrasaccharides d'hexose urinaires par rapport aux valeurs initiales était de -10,80% (32,33) à la semaine 49, et, après le passage de l'alglucosidase alfa à Nexviadyme, ce chiffre est tombé à -48,04% (41,97) à la semaine 145.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de Nexviadyme ont été évaluées dans des études cliniques menées auprès de patients naïfs de traitement ou déjà traités par TES lors de l'instauration du traitement.
Essais cliniques réalisés sur des patients atteints de LOPD
L'étude 1, EFC14028/COMET, était une étude multinationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant l'efficacité et l'innocuité de Nexviadyme et de l'alpha alglucosidase chez 100 patients atteints de LOPD naïfs de traitement âgés de 16 à 78 ans lors de l'instauration du traitement. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 en fonction de la valeur initiale de la capacité vitale forcée (CVF), du sexe, de l'âge et du pays pour recevoir 20 mg/kg de Nexviadyme ou d'alpha alglucosidase une fois toutes les deux semaines pendant 12 mois (49 semaines).
L'étude comprenait une phase de prolongation sans insu dans laquelle tous les patients ayant reçu l'alglucosidase alfa sont passés à Nexviadyme et ont continué à être traités au moins jusqu'à la semaine de traitement 145. Au total, 95 patients ont été inclus dans la phase de prolongation sans insu (51 issus du bras de traitement sous Nexviadyme et 44 issus du bras de traitement sous alglucosidase alfa). Un patient pédiatrique supplémentaire a été inclus directement dans la phase de prolongation sans insu.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude 1 était la variation de la CVF (% de la valeur théorique) en position debout à 12 mois par rapport aux valeurs initiales (semaine 49). À la semaine 49, la variation de la moyenne des moindres carrés (erreur-type) pour la CVF chez les patients traités par Nexviadyme et par alpha alglucosidase a été, respectivement, de 2,89% (0,88) et de 0,46% (0,93). La différence de la moyenne des moindres carrés significative sur le plan clinique de 2,43% (IC à 95%: -0,13, 4,99) entre Nexviadyme et l'alpha alglucosidase était supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de -1,1 et a atteint une non-infériorité statistique (p=0,0074). L'étude n'a révélé aucune importance statistique pour la supériorité (p=0,0626) et le test des critères d'évaluation secondaires a été réalisé sans ajustement pour multiplicité.
Les résultats pour le critère d'évaluation primaire sont présentés dans le Tableau 4 et le Figure 1.
Tableau 4 - Variation de la moyenne des moindres carrés de la CVF (% de la valeur théorique) entre l'inclusion et la semaine 49 en position debout

MMRM: modèle mixte à mesures répétées.
*Sur la base du modèle MMRM, le modèle inclut la CVF initiale % de la valeur théorique, (comme effet continu), le sexe, l'âge (en années lors de la première visite de l'étude), le groupe de traitement, la visite, l'interaction entre le groupe de traitement et la visite comme effets fixes.
** Limite de non-infériorité de -1,1%
*** Supériorité non atteinte
Figure 1: Graphique de la variation moyenne (SE) de la LS par rapport à l'inclusion de la CVF (% prédit) en position verticale au fil du temps chez les patients atteints de LOPD naïfs de traitement (étude 1)

Chez les patients passés de l'alglucosidase alfa à Nexviadyme après la semaine 49, la variation moyenne de la moyenne des moindres carrés de la CVF en % de la valeur normale prédite de la semaine 49 à la semaine 145 était de 0,81 (1,08) (IC à 95%: 1,32; 2,95). Après le passage à Nexviadyme, une stabilisation de la CVF en % de la valeur normale prédite a été observée dans le groupe sous alglucosidase alfa, avec des valeurs similaires à celles du groupe Nexviadyme, à la semaine 145. Chez les patients qui ont continué d'être traités par Nexviadyme, l'amélioration de la CVF en % de la valeur normale prédite par rapport à la valeur initiale a été maintenue.
Le principal critère d'évaluation secondaire de l'étude 1 était la variation de la distance parcourue au test de marche sur 6 minutes (6-Minute Walk Test, 6MWT) à 12 mois par rapport à la valeur initiale (semaine 49). À la semaine 49, la variation de la moyenne des moindres carrés (erreur-type) par rapport à la valeur initiale pour le 6MWT chez les patients traités par Nexviadyme et par alpha alglucosidase était de 32,21 mètres (9,93) et de 2,19 mètres (10,40) respectivement. La différence cliniquement significative de 30,01 mètres dans la moyenne des moindres carrés a mis en évidence une amélioration numérique avec Nexviadyme par rapport à l'alpha alglucosidase. Les résultats au 6MWT, ainsi que les autres critères secondaires sont présentés en détail dans le Tableau 5.
Tableau 5 - Variation de la moyenne des moindres carrés entre l'inclusion et la semaine 49 pour les autres critères d'évaluation secondaires

a Le modèle MMRM pour la distance 6MWT ajuste, le pourcentage de CVF prédite au départ et la 6MWT (distance parcourue en mètres) au départ, l'âge (en années, au départ), le sexe, le groupe de traitement, la visite et l'interaction traitement-visite comme effets fixes.
b La variation de la moyenne entre le départ aux semaines 13, 25 et 37 était de 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) et 28,43 (9,06), respectivement, dans le groupe avalglucosidase alfa et de 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) et 15,49 (9,48), respectivement, dans le groupe alglucosidase alfa.
c Analyse de sensibilité post-hoc excluant 4 patients (2 dans chaque bras de traitement) avec des valeurs de base supraphysiologiques de PIM et PEM.
d Résumé de la composante physique.
e Résumé de la composante mentale.
Chez les patients étant passés de l'alglucosidase alfa à Nexviadyme après la semaine 49, la variation moyenne de la valeur moyenne des moindres carrés du test 6MWT (distance parcourue en mètres), de la semaine 49 à la semaine 145, était de -2,3 m (10,6), IC à 95%: -23,2; 18,7. À la semaine 145, une stabilisation du test 6MWT a été observée après le passage du groupe alglucosidase alfa à Nexviadyme. Chez les patients du bras Nexviadyme, l'amélioration par rapport à la valeur initiale a été maintenue
Dans une étude sans insu et non contrôlée menée chez des patients atteints de LOPD, le traitement à long terme par 20 mg/kg d'avalglucosidase alfa toutes les deux semaines pendant une période allant jusqu'à 6 ans a montré un effet durable sur la CVF en % de la valeur normale prédite et sur le test 6MWT
Registre pour les patients atteints de la maladie de Pompe
Les professionnels de santé ou les médecins sont invités à enregistrer dans le registre leurs patients atteints de la maladie de Pompe . Les données des patients seront recueillies de façon anonyme dans ce Registre. Les objectifs du registre sont d'améliorer la connaissance de la maladie de Pompe et de surveiller les patients et leur réponse au traitement enzymatique substitutif sur la durée.