Pharmacocinétique

Absorption
Le cénobamate est facilement absorbé (au moins 88 % retrouvés dans les urines) après administration orale, avec une valeur médiane de Tmax allant de 1 à 4 heures après l'administration à jeun d'une dose unique ou de doses multiples, comprises entre 10 et 400 mg.
L'administration concomitante avec un repas riche en graisses (800 à 1000 kcal avec 50 % de matières grasses) n'a montré aucun effet significatif sur la vitesse ni le niveau d'absorption du cénobamate.
L'exposition plasmatique à cénobamate sous forme de comprimés écrasés mélangés à de l'eau, administrés par voie orale ou par sonde nasogastrique, était comparable à celle des comprimés entiers (intervalles de confiance pour l'ASC et la Cmax compris entre 80 et 125 %). Le Tmax médian des comprimés écrasés est de 0,5 heure.
Distribution
Le volume de distribution apparent (Vd/F) du cénobamate après administration orale est d'environ 40 à 50 litres. La liaison du cénobamate aux protéines plasmatiques est de 60 % et est indépendante de la concentration in vitro. Le cénobamate se lie principalement à l'albumine.
Métabolisme
Le cénobamate est fortement métabolisé. La principale voie métabolique est la glucuronidation par l'UGT2B7 et, dans une moindre mesure, par l'UGT2B4. Les voies mineures de son métabolisme comprennent l'oxydation par le CYP2E1, le CYP2A6, le CYP2B6 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et le CYP3A4/5.
Élimination
Le cénobamate et ses métabolites sont principalement éliminés via les urines (88 % de la dose). L'élimination par les selles ne représente que 5,2 % de la dose. Plus de 50 % de la dose sont excrétés dans les 72 heures. La demivie terminale apparente du cénobamate dans le plasma est de 50 à 60 heures pour des doses comprises entre 100 mg/jour et 400 mg/jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 14 jours.
Linéarité/nonlinéarité
La Cmax du cénobamate augmente proportionnellement aux doses croissantes après administration de doses orales uniques (comprises entre 5 et 750 mg) tandis que l'ASC augmente disproportionnellement à ces doses. Les expositions à l'état d'équilibre (Cmax et ASC) augmentent proportionnellement aux doses croissantes comprises entre 100 et 400 mg), alors que les doses inférieures à 100 mg/jour peuvent être éliminées plus rapidement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'ASC plasmatique du cénobamate est 1,9 fois et 2,3 fois plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement, après l'administration d'une dose orale unique de 200 mg de cénobamate par rapport aux volontaires sains appariés (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du cénobamate n'a pas été étudié.
Troubles de la fonction rénale
L'ASC plasmatique du cénobamate est 1,4 fois à 1,5 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CLcr 60 à < 90 ml/min) et modérée (CLcr 30 à < 60 ml/min) après une dose orale unique de 200 mg de cénobamate par rapport aux volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), l'ASC plasmatique du cénobamate ne change pas significativement par rapport aux volontaires sains après une dose orale unique de 100 mg de cénobamate (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). L'effet de l'hémodialyse sur la pharmacocinétique du cénobamate n'a pas été étudié.
Patients âgés
Les données provenant de sujets âgés de 18 ans à 77 ans ne montre aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du cénobamate en fonction de l'âge.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Ontozry chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Sexe
Aucune différence n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique du cénobamate entre les hommes et les femmes.
Origine ethnique
Aucun effet cliniquement significatif de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du cénobamate n'a été noté dans une analyse PK de population des données combinées issues d'études cliniques réalisées chez des sujets d'origine asiatique, noire, caucasienne, hispanique ou autre.
Poids corporel
Une diminution de 45 % de l'exposition a été estimée pour un poids corporel allant de 54 à 112 kg. Cette variabilité n'est pas pertinente cliniquement pour déterminer la dose de cénobamate. Toutefois, des ajustements de la dose de cénobamate peuvent être nécessaires chez les patients présentant des changements de poids de 30 % de leur poids initial, voire plus.