Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de Mictonorm 45 mg, la propivérine est absorbée à partir du tractus gastro-intestinal avec un pic plasmatique atteint après 9 à 10 heures. La biodisponibilité absolue moyenne de Mictonorm 45 mg est de 59,5 ± 23,3% [moyenne arithmétique ± SD pour ASC0-∞ (per os) / ASC0-∞ (voie i.v.)].
La prise d'aliment n'influe pas sur la pharmacocinétique de la propivérine.
La biodisponibilité de la propivérine observée après le repas a été évaluée à 99 % de sa valeur chez le sujet à jeun. L'administration de la gélule à libération modifiée a entraîné un pic de concentration plasmatique (Cmax) d'environ 70 ng/ml après 9,5 heures.
Distribution
Après l'administration de Mictonorm 45 mg, l'état stationnaire est atteint après 4 à 5 jours à un niveau de concentration supérieur à celui obtenu après administration d'une seule dose (Cmoyenne = 71 ng/ml).
Le volume de distribution a été évalué chez 21 volontaires sains après administration par voie i.v. de chlorhydrate de propivérine comme ayant varié de 125 à 473 l (moyenne de 279 l), indiquant qu'une grande quantité de la propivérine disponible est distribuée aux compartiments périphériques. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90 à 95 % pour le composé parent et d'environ 60 % pour son métabolite principal.
Caractéristiques pharmacocinétiques (moyenne géométrique, domaine ± SD) de la propivérine chez 10 volontaires sains après administration d'une dose unique de propivérine 30 mg et 45 mg gélules à libération modifiée:

Dose [mg]          30                 45
ASC 0-∞ [ng⋅h/ml]  1378 (903, 2104)   1909 (1002, 3639)
Cmax [ng/ml]       60,6 (41,5, 88,6)  80,0 (41.8, 152.1)
t1/2 [h]           14,2 (10,8, 18,6)  16,3 (13,9, 19,2)
tmax [h]           9,9 ± 2,4          9,9 ± 2,4

 
Caractéristiques à l'état stationnaire de la propivérine suivant l'administration à 24 volontaires sains de doses multiples de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée à raison d'une fois par jour pendant 7 jours:

                     moyenne géométrique
ASC 0-24h [ng/h/ml]  1711 (1079, 2713)
PTF* [%]             109,4 (81.2, 147,5)
Cmoyenne [ng/ml]     71 (45,0, 113,0)
Cmax [ng/ml]         105 (71, 155)
Cmin [ng/ml]         29 (20, 42)
t1/2 [h]             20,4 (12,8, 32,3)
tmax [h]             7,3 (SD: ± 2,5)

 
* PTF: fluctuations pics/creux
Métabolisme
La propivérine est largement métabolisée par les enzymes intestinales et hépatiques. La voie métabolique primaire implique l'oxydation du N-pipéridyle et est relayée par le CYP 3A4 et les monooxydases flaviniques (FMO) 1 et 3. Elle mène à la formation du N-oxyde, beaucoup moins actif, et dont la concentration plasmatique excède grandement celle de la substance parent. Quatre métabolites ont été identifiés dans l'urine, dont trois sont pharmacologiquement actifs et peuvent contribuer à l'effet thérapeutique.
In vitro, une légère inhibition des CYP 3A4 et CYP 2D6 peut être décelée. Elle a lieu à des concentrations dépassant de 10 à 100 fois les concentrations plasmatiques thérapeutiques.
Élimination
A la suite de l'administration à des volontaires sains d'une dose orale de 30 mg de chlorhydrate de propivérine marqué au 14C, 60 % de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 21 % a été retrouvée dans les fèces après 12 jours. Moins d'1 % d'une dose orale est excrétée dans l'urine sans n'avoir subi aucune modification. La clairance totale moyenne après l'administration d'une dose unique de 30 mg est de 371 ml/min (valeurs comprises entre 191 à 870 ml/min).
Linéarité/non-linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de la propivérine à la suite d'une administration orale de 10 à 45 mg de chlorhydrate de propivérine sont une fonction linéaire de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques à l'état stationnaire se sont révélés similaires chez 12 patients qui présentaient des troubles de la fonction hépatique due à une stéatohépatite et chez 12 autres patients témoins sains. Aucune donnée concernant l'insuffisance hépatique sévère n'est disponible.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale sévère ne modifie pas de manière significative les caractéristiques de la propivérine et de son principal métabolite, la propivérine N-oxyde, comme le montre une étude portant sur l'administration d'une dose unique à 12 patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est à recommander. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la dose quotidienne maximale de propivérine est de 30 mg. Mictonorm 45 mg Capsules à libération modifiée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
Une comparaison des concentrations plasmatiques minimales à l'état stationnaire ne révèle aucune différence entre des patients âgés (60 à 85 ans, moyenne de 68 ans) et des sujets jeunes et sains. Le rapport médicament parent/métabolite reste inchangé chez les patients âgés, ce qui tend à prouver que la transformation métabolique de la propivérine en son métabolite principal, la propivérine N-oxyde, ne dépend pas de l'âge ni d'un stade limitant de l'excrétion totale.