Propriétés/Effets

Code ATC
J07BB03
Mécanisme d'action
Depuis 1985, deux lignées distinctes du virus de la grippe B (Victoria et Yamagata) circulent dans le monde. Fluenz Tetra est un vaccin quadrivalent (également désigné sous le terme de vaccin tétravalent) qui contient des antigènes de quatre souches virales de la grippe: une souche A/(H1N1), une souche A/(H3N2) et deux souches B (une de chaque lignée). Les souches du virus de la grippe contenues dans Fluenz Tetra sont (a) adaptées au froid (cold-adapted, ca); (b) thermosensibles (temperature-sensitive, ts); et (c) atténuées (attenuated, att). Ainsi, les virus vaccinaux ne se répliquent que dans le nasopharynx et induisent une immunité protectrice.
Aucun indice de réversion n'a été observé dans les souches vaccinales retrouvées qui ont été testées (135 des 250 isolats retrouvés possibles).
Les mécanismes immunitaires qui confèrent une protection contre la grippe après l'administration du vaccin Fluenz Tetra ne sont pas encore totalement établis. De même, l'immunité naturellement acquise contre la grippe de type sauvage n'est pas encore totalement expliquée. Les anticorps sériques, les anticorps muqueux et les lymphocytes T spécifiques de la grippe pourraient jouer un rôle dans la prévention de l'infection et la guérison de l'infection.
Pharmacodynamique
Les données d'efficacité de Fluenz Tetra s'appuient sur des données confirmées en laboratoire qui attestent de l'efficacité du vaccin trivalent Fluenz chez les enfants ainsi que sur une comparaison des moyennes géométriques des titres (MGT) en anticorps après la vaccination mesurée par un test d'inhibition de l'hémagglutination (IHA) chez les bénéficiaires du vaccin trivalent Fluenz par rapport aux bénéficiaires de Fluenz Tetra. Les expériences cliniques sur le vaccin trivalent Fluenz sont pertinentes pour Fluenz Tetra, car hormis la quatrième souche ajoutée (une seconde souche B), Fluenz Tetra est identique au vaccin trivalent Fluenz. Le vaccin trivalent Fluenz a été administré pendant plusieurs années dans différentes régions et avec des souches vaccinales diverses dans des études cliniques contrôlées incluant plus de 30 000 personnes.
Efficacité clinique
Études pédiatriques
Les données d'efficacité du vaccin trivalent Fluenz dans la population pédiatrique proviennent de 9 études contrôlées menées sur un total de plus de 20 000 enfants sur une période de 7 saisons grippales. Quatre études contrôlées contre placebo incluaient une vaccination de rappel au cours de la deuxième saison. Dans trois études contrôlées contre témoin actif, le vaccin trivalent Fluenz s'est avéré supérieur au vaccin antigrippal injectable. Les résultats de l'efficacité du vaccin trivalent Fluenz chez les enfants sont résumés dans les Tableaux 1 et 2.
Tableau 1: Efficacité du vaccin trivalent Fluenz dans les études pédiatriques contrôlées contre placebo

Tableau 2: Efficacité relative du vaccin trivalent Fluenz dans les études pédiatriques contrôlées contre témoin actif par rapport à un vaccin antigrippal injectable

Étude D153-P501: étude pédiatrique
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (D153-P501) a été menée en Asie pendant deux saisons consécutives (2000-2001 et 2001-2002) afin d'évaluer l'efficacité du vaccin trivalent Fluenz contre le syndrome grippal confirmé par culture chez les enfants de 12 à 35 mois sans maladies à haut risque. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la prévention du syndrome grippal confirmé par culture dû aux virus de la grippe de type sauvage antigéniquement correspondants (match). Au total, 3174 enfants ont été randomisés selon un rapport de 3:2 (vaccin vs placebo) et ont reçu 2 doses du vaccin à l'étude ou du placebo avec un intervalle d'au moins 28 jours durant la première année. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3.
Durant la deuxième année de l'étude D153-P501, le vaccin trivalent Fluenz a montré une efficacité de 84,3% (IC à 95%: 70,1; 92,4) contre le syndrome grippal confirmé par culture dû à des virus de la grippe de type sauvage antigéniquement correspondants chez les enfants qui avaient reçu deux doses la première année et une dose la deuxième année.
Étude AV006: étude pédiatrique
L'étude AV006 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez des enfants sans maladies à haut risque aux États-Unis afin d'évaluer l'efficacité du vaccin trivalent Fluenz contre le syndrome grippal confirmé par culture pendant deux saisons consécutives (1996-1997 et 1997-1998). Le critère d'évaluation principal de l'étude était la prévention du syndrome grippal confirmé par culture dû à des virus de la grippe de type sauvage antigéniquement correspondants chez les enfants qui avaient reçu deux doses de vaccin la première année et une seule dose de rappel la deuxième année. Pendant la première année de l'étude, 1602 enfants âgés de 15 à 71 mois ont été randomisés selon un rapport de 2:1 (vaccin vs placebo). Pendant la deuxième année, les enfants sont restés dans le même groupe de traitement que la première année et ont reçu une dose unique du vaccin trivalent Fluenz ou du placebo. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Efficacité du vaccin trivalent Fluenz contre le syndrome grippal confirmé par culture dû à des souches sauvages antigéniquement correspondantes (études D153-P501 et AV006, première année) par rapport au placebo

a Les données des études D153-P501 et AV006 se rapportent aux participants qui avaient reçu deux doses du vaccin à l'étude.
b Nombre et pourcentage de participants de la population de l'analyse d'efficacité per protocol présentant un syndrome grippal confirmé par culture.
c Nombre de participants de la population de l'analyse d'efficacité per protocol de chaque groupe de traitement de chaque étude pour l'analyse «Toutes les souches».
d Pour l'étude D153-P501, la grippe a circulé jusqu'à 12 mois après la vaccination.
e L'évaluation comprend les souches A/H1N1 et A/H1N2. Toutes deux étaient considérées comme similaires au vaccin par leurs antigènes.
Pendant la deuxième année de l'étude AV006, la souche H3N2 A/Sydney/05/97 était la principale souche en circulation; celle-ci différait de la souche H3N2 A/Wuhan/359/95 contenue dans le vaccin par ses antigènes; le vaccin trivalent Fluenz a montré une efficacité de 87,0% (IC à 95%: 77,0; 92,6) contre le syndrome grippal confirmé par culture.
Étude MI-CP111: étude comparative pédiatrique
Une étude multinationale, randomisée, en double aveugle (MI-CP111), contrôlée contre témoin actif a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité du vaccin trivalent Fluenz comparativement à un vaccin antigrippal injectable de Sanofi Pasteur Inc. (témoin actif) chez les enfants âgés de < 5 ans. Pendant la saison grippale 2004-2005, un total de 3916 enfants âgés de < 5 ans sans asthme sévère, n'ayant pas utilisé de bronchodilatateurs ni de stéroïdes et n'ayant pas présenté de ronchi au cours des 6 dernières semaines ont été randomisés pour recevoir le vaccin trivalent Fluenz et 3936 pour recevoir le témoin actif. Les participants à l'étude ont ensuite été suivis tout au long de la saison grippale afin de constater les infections par le virus de la grippe. Le critère d'évaluation principal, le CDC-ILI (syndrome pseudo-grippal défini par le CDC) modifié confirmé par culture, était défini comme une culture positive d'un virus grippal de type sauvage dans les ± 7 jours précédant ou suivant le CDC-ILI modifié. Le CDC-ILI modifié était défini comme une fièvre (température ≥100°F [soit env. 37,8°C] prise par voie orale ou mesure équivalente) accompagnée de toux, pharyngite ou écoulement nasal/congestion nasale, symptômes survenant simultanément ou consécutivement.
Dans l'analyse primaire d'efficacité, le vaccin trivalent Fluenz a montré une diminution de l'incidence de la grippe de 44,5% (IC à 95%: 22,4; 60,6) par rapport au témoin actif, mesurée comme un CDC-ILI modifié confirmé par culture dû à des souches sauvages qui étaient antigéniquement similaires aux souches contenues dans le vaccin. Les résultats sont présentés dans le Tableau 4 par souche et par apparentement antigénique.
Tableau 4: Efficacité comparative contre le CDC-ILIa modifié confirmé par culture dû à des souches sauvages chez les enfants âgés de < 5 ans

Immunogénicité de Fluenz Tetra chez les enfants et adolescents
Une étude de non-infériorité contrôlée contre témoin actif, multicentrique, randomisée, en double aveugle (MI-CP208) a été menée pour évaluer l'immunogénicité de Fluenz Tetra par rapport à celle de Fluenz (groupe témoin actif) chez des enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans.
Au total, 2312 enfants et adolescents ont été randomisés selon un rapport 3:1:1 dans des groupes recevant Fluenz Tetra ou l'une des deux formulations du vaccin trivalent Fluenz, contenant chacune une souche B correspondant à l'une des deux souches B contenues dans Fluenz Tetra.
L'immunogénicité a été évaluée en comparant les 4 moyennes géométriques des titres (MGT) en anticorps spécifiques de la souche mesurée par un test d'inhibition de l'hémagglutination (IHA) dans le sérum après la vaccination. Fluenz Tetra a montré une non-infériorité immunologique par rapport aux deux formulations du vaccin trivalent Fluenz; la limite supérieure de chacun des quatre IC à 95% pour les MGT en anticorps IHA spécifiques à la souche après la vaccination était inférieure au critère prédéfini de non-infériorité de ≤1,5. Ces données prouvent que l'ajout de la deuxième souche B n'entraîne pas d'interférence immunitaire avec d'autres souches contenues dans le vaccin.
Études sur des personnes immunodéprimées
La sécurité et l'élimination du virus vaccinal après administration du vaccin trivalent Fluenz ont été évaluées comme suit: Dans une étude croisée randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 24 enfants infectés par le VIH (taux médians de cellules CD4 de 1013 cellules/mm3) et 25 enfants non infectés par le VIH âgés de 1 à 7 ans ainsi que dans une étude randomisée (1:1), ouverte, contrôlée avec un vaccin antigrippal inactivé menée chez 243 enfants et adolescents infectés par le VIH âgés de 5 à 17 ans sous traitement antirétroviral stable. La fréquence et la durée de l'élimination du virus vaccinal chez les personnes infectées par le VIH étaient comparables à celles chez les sujets sains. Aucun effet indésirable n'a été observé sur la charge virale en VIH ni sur le taux de cellules CD4 après l'administration du vaccin trivalent Fluenz. Dans le groupe d'âge des 5-17 ans, un sujet ayant reçu le vaccin antigrippal inactivé et un sujet ayant reçu le vaccin trivalent Fluenz ont développé une pneumonie dans les 28 jours après la vaccination (jour 17 et jour 13, respectivement). L'efficacité du vaccin trivalent Fluenz dans la prévention du syndrome grippal chez les personnes infectées par le VIH n'a pas fait l'objet d'études.
Vingt enfants et adolescents légèrement à modérément immunodéprimés âgés de 5 à 17 ans (sous chimiothérapie et/ou radiothérapie ou ayant suivi une chimiothérapie dans les 12 semaines précédant l'inclusion dans l'étude) ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans un groupe recevant le vaccin trivalent Fluenz ou le placebo. La fréquence et la durée d'élimination du virus vaccinal chez ces enfants et adolescents immunodéprimés étaient comparables à celles chez des enfants et adolescents sains. L'efficacité du vaccin trivalent Fluenz dans la prévention d'un syndrome grippal chez des sujets immunodéprimés n'a pas fait l'objet d'études.
Étude avec administration concomitante de vaccins vivants
L'étude AV018 portait sur l'administration concomitante du vaccin trivalent Fluenz et des vaccins vivants ROR (fabriqués par Merck & Co., Inc) et contre la varicelle (fabriqués par Merck & Co.) chez 1245 enfants âgés de 12 à 15 mois. Les participants ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir le vaccin ROR, le vaccin contre la varicelle et le placebo (groupe 1), le vaccin ROR, le vaccin contre la varicelle et le vaccin trivalent Fluenz (groupe 2) ou seulement le vaccin trivalent Fluenz (groupe 3). Les réponses immunitaires contre le vaccin ROR et le vaccin contre la varicelle ont été évaluées 6 semaines après la vaccination, tandis que les réponses immunitaires contre le vaccin trivalent Fluenz ont été évaluées 4 semaines après la deuxième dose. Les effets indésirables étaient comparables à ceux observés dans d'autres études cliniques avec le vaccin trivalent Fluenz (voir la rubrique «Effets indésirables»). Aucun signe d'une dégradation de la réponse immunitaire contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle et le vaccin trivalent Fluenz n'a été constaté.
L'étude D153-P522 portait sur l'administration concomitante du vaccin trivalent Fluenz et de vaccins vivants ROR (fabriqués par GlaxoSmithKline) chez 1233 enfants âgés de 11 à 24 mois. Les participants ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le vaccin VVAI+ROR ou le placebo+ROR. La séroréponse à la rougeole et aux oreillons était similaire dans les deux groupes. Par comparaison avec le placebo, les taux de réponse à la rubéole chez les receveurs de VVAI+ROR étaient statistiquement plus faibles avec une valeur limite de 15 UI/ml (83,9% par rapport à 78,0%), et les critères prédéfinis de non-infériorité n'ont pas été remplis. Dans une analyse post-hoc, pour laquelle une valeur limite alternative, généralement acceptée, de 10 UI/ml a été utilisée, les critères de non-infériorité ont été remplis (93,4% par rapport à 89,8%).