Pharmacocinétique

Absorption
Sur la base d'une étude pharmacocinétique de population, les paramètres pharmacocinétiques simulés pour la posologie chez les enfants âgés de 3 mois à moins de 18 ans, sont représentés dans le tableau ci-
dessous:
 

Dose     Âge              Paramètre                        Valeur moyenne  Déviation standard
*2.5 mg  3 mois < 1 an    AUC0-inf (ng*h/ml) Cmax (ng/ml)  168 104         98 46
5 mg     1 an < 5 ans     AUC0-inf (ng*h/ml) Cmax (ng/ml)  242 148         116 62
7.5 mg   5 ans < 10 ans   AUC0-inf (ng*h/ml) Cmax (ng/ml)  254 140         136 60
10 mg    10 ans < 18 ans  AUC0-inf (ng*h/ml) Cmax (ng/ml)  189 87          96 44

 
* Midazolam Desitin n'est pas indiqué pour les enfants âgés de 3 à 6 mois.
Après administration buccale, le midazolam est absorbé rapidement. Chez l'enfant, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue de midazolam administré par voie buccale est d'environ 75%. La biodisponibilité du midazolam administré par voie buccale a été évaluée à 87% chez des enfants présentant un paludisme sévère et des convulsions.
Distribution
Le midazolam est très lipophile et fortement distribué. Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration buccale est évalué à 5.3 l/kg.
La liaison du midazolam aux protéines plasmatiques est d'environ 96-98%. La majeure partie de la liaison aux protéines plasmatiques concerne l'albumine. Le midazolam passe lentement et en quantités non significatives dans le liquide céphalo-rachidien. Il a été démontré que chez l'être humain, le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam sont retrouvées dans le lait maternel.
Métabolisme
Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose éliminée par le foie est évaluée à 30-60%. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le principal métabolite urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxy-midazolam. Après administration par voie buccale, le quotient AUC (aire sous la courbe) alpha-hydroxy-midazolam/midazolam est de 0.46 chez les enfants.
Une étude pharmacocinétique de population a montré des taux de métabolites plus élevés chez les patients pédiatriques plus jeunes que chez les patients pédiatriques plus âgés, ce qui permet de conclure que ces taux sont probablement plus importants chez les enfants que chez les adultes.
Élimination
Chez l'enfant la clairance plasmatique du midazolam administré par voie buccale est de 30 ml/kg/min. Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont respectivement de 27 et de 204 minutes. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60-80% de la dose injectée) et il est retrouvé sous forme d'alpha- hydroxy-midazolam glucuroconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients obèses
La demi-vie moyenne est plus longue chez les patients obèses que chez les patients non obèses (5.9 heures contre 2.3 heures). Cela est dû à une augmentation d'environ 50% du volume de distribution corrigé pour le poids corporel total. La clairance n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non obèses.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que chez les volontaires sains (voir "Mises en garde et précautions" ).
Troubles de la fonction rénale
La demi-vie d'élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique est comparable à celle des volontaires sains.
Chez les patients en état critique, la demi-vie d'élimination du midazolam est prolongée jusqu'à six fois.
Patients avec insuffisance cardiaque
La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée que chez les volontaires sains (voir "Mises en garde et précautions" ).
Exposition après une seconde dose au cours de la même crise convulsive
Les données d'exposition simulées montrent que l'AUC totale est à peu près doublée lorsqu'une seconde dose est administrée resp. 10, 30 et 60 minutes après la première dose.
Une seconde dose administrée 10 minutes après la première dose entraîne une multiplication significative par 1.7 à 1.9 de la Cmax moyenne. En cas d'administration après 30 et 60 minutes, une élimination significative du midazolam survient déjà, et de ce fait l'augmentation moyenne de la Cmax est moins prononcée: multiplication par 1.3 à 1.6, respectivement de 1.2 à 1.5 (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).