Propriétés/Effets

Code ATC
L04AG11
Mécanisme d'action
L'anifrolumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa qui se lie à la sous-unité 1 du récepteur de l'interféron de type I (IFNAR1) avec une spécificité et une affinité élevées. Cette liaison inhibe la signalisation de l'IFN de type I, bloquant ainsi l'activité biologique des IFN de type I. L'anifrolumab induit également l'internalisation de l'IFNAR1, réduisant ainsi les concentrations d'IFNAR1 à la surface des cellules et disponibles en tant que récepteurs. Le blocage de la signalisation de l'IFN de type I médiée par le récepteur inhibe l'expression génique de l'IFN en réponse à cette signalisation, ainsi que les processus inflammatoires et immunologiques en aval.
Les IFN de type I peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse du LES. La plupart des patients adultes atteints de LES (env. 60 à 80%) expriment des taux élevés de gènes inductibles par l'IFN de type I qui sont associés à une activité et une sévérité accrues de la maladie.
Pharmacodynamique
Administration par voie intraveineuse
Chez des patients adultes atteints de LES, l'administration d'anifrolumab à des doses ≥300 mg en perfusion IV toutes les 4 semaines a été associée à la neutralisation homogène (≥80%) d'une signature pharmacodynamique (PD) de l'interféron de type I de 21 gènes dans le sang. Cette suppression est survenue dès 4 semaines post-traitement et s'est maintenue ou s'est intensifiée au cours de la période de traitement de 52 semaines. L'anifrolumab 150 mg IV a induit une suppression précoce < 20% de la signature génique, atteignant un maximum de < 60% à la fin de la période de traitement. La pertinence clinique de la neutralisation de la signature génique de l'IFN de type I n'est toutefois pas établie.
Après l'arrêt de l'anifrolumab à la fin de la période de traitement de 52 semaines lors des études cliniques portant sur le LES, la signature PD de l'IFN de type I dans les échantillons sanguins est revenue aux niveaux de base en 8 à 12 semaines.
Lors des études de phase III menées chez des patients atteints de LES qui étaient positifs pour les anticorps anti-ADNdb à l'inclusion, le traitement par 300 mg d'anifrolumab a conduit progressivement à une réduction numérique des anticorps anti-ADNdb (variation médiane après 52 semaines par rapport à l'inclusion: -14,82 U/ml sous anifrolumab vs -5,37 U/ml sous placebo). Après 52 semaines, 7,8% des patients traités par l'anifrolumab et 5,8% des patients recevant le placebo étaient devenus négatifs pour les anti-ADNdb.
Chez les patients présentant de faibles taux de complément à l'inclusion (C3 et C4), le traitement par 300 mg d'anifrolumab a conduit à des augmentations supérieures des taux de complément pendant la phase de traitement de 52 semaines.
Administration par voie sous-cutanée
Au cours de l'étude relative à l'administration par voie sous-cutanée auprès de patients adultes atteints de LES, le traitement par 120 mg d'anifrolumab administré une fois par semaine s'est traduit par une inhibition de la signature génique de l'interféron qui correspondait aux valeurs observées dans le cadre d'études cliniques menées sur l'administration par voie intraveineuse avec 300 mg d'anifrolumab toutes les 4 semaines.
Efficacité clinique
LES – Administration par voie intraveineuse
La sécurité et l'efficacité de Saphnelo ont été évaluées lors de deux études multicentriques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, pendant une période de traitement de 52 semaines (étude 2 [TULIP 1] et étude 3 [TULIP 2]) ainsi que dans une étude multicentrique de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 1 [MUSE]). Les patients avaient un diagnostic de LES selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology (version révisée de 1997).
Tous les patients étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une pathologie modérée à sévère, avec un score d'activité SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000) ≥6 points, une atteinte organique sur la base de l'indice du British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) et un score d'évaluation globale par le médecin (Physician's Global Assessment [PGA]) ≥1, malgré un traitement standard contre le LES consistant en un médicament ou l'association, quelle qu'elle soit, de corticostéroïdes oraux (CSO), d'antipaludéens ou d'immunosuppresseurs. À l'exception des CSO (prednisone ou équivalent), dont la diminution progressive faisait partie intégrante du protocole, les patients ont continué de recevoir leur traitement existant contre le LES à des doses stables pendant les études cliniques. Les patients présentant une néphropathie lupique active sévère et les patients ayant un lupus actif sévère du système nerveux central ont été exclus des études. L'utilisation d'autres agents biologiques et de cyclophosphamide n'était pas autorisée pendant les études cliniques; les patients recevant d'autres traitements biologiques devaient effectuer une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies avant l'inclusion dans les études. Les trois études ont été réalisées en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique du Sud et en Asie. Les patients ont reçu l'anifrolumab ou un placebo, administré par perfusion IV, toutes les 4 semaines.
L'efficacité de Saphnelo a été démontrée sur la base de la réponse clinique basée sur des critères d'évaluation composites, le British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment (BICLA) et le SLE Responder Index (SRI-4).
La réponse SRI 4, critère d'évaluation principal dans l'étude 2, était définie comme la satisfaction de chacun des critères suivants après 52 semaines par rapport aux valeurs initiales:
-Réduction du score SLEDAI-2K initial de ≥4 points
-Pas de nouvelle atteinte de système d'organes, définie par 1 ou plusieurs items BILAG-A ou 2 ou plusieurs items BILAG-B par rapport à l'inclusion
-Pas d'aggravation de l'activité de la maladie lupique du patient par rapport à la ligne de base, définie par une augmentation de ≥0,30 point sur une échelle visuelle analogique (EVA) en 3 points du PGA
-Pas d'interruption du traitement
-Pas d'utilisation de la médication restreinte au-delà des seuils autorisés par le protocole de l'étude
La réponse BICLA à 52 semaines, critère d'évaluation principal dans l'étude 3, était définie comme une amélioration dans tous les domaines d'organes présentant une activité modérée ou sévère de la maladie par rapport à l'inclusion:
-Réduction de tous les BILAG-A à l'inclusion en B/C/D et BILAG-B à l'inclusion en C/D, et pas de détérioration BILAG dans d'autres systèmes d'organes, définie comme ≥1 nouveau BILAG-A ou ≥2 nouveaux BILAG-B
-Pas de détérioration du SLEDAI-2K par rapport à l'inclusion, définie comme une augmentation de >0 point par rapport à l'inclusion
-Pas d'aggravation de l'activité de la maladie lupique par rapport à l'inclusion, définie par une augmentation de ≥0,30 point sur une VAS-PGA à 3 points
-Pas d'interruption du traitement
-Pas d'utilisation de la médication restreinte au-delà des seuils autorisés par le protocole de l'étude.
Lors de l'étude 1, 305 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et ont reçu 300 mg ou 1000 mg d'anifrolumab ou un placebo. Le critère principal d'évaluation combinait l'indice de réponse du LES (SRI-4, un critère composite d'évaluation) et la réduction durable des CSO (< 10 mg/jour et dose ≤ dose de CSO à la semaine 1, maintenue pendant 12 semaines) mesurée après 24 semaines. Une proportion supérieure de patients traités par 300 mg d'anifrolumab a obtenu une réponse SRI-4 et une réduction durable des CSO (anifrolumab par rapport au placebo: 34,3% vs 17,6%). Une analyse prédéfinie de l'activité de la maladie mesurée au moyen de l'indice BICLA (indice composite d'évaluation du lupus du British Isles Lupus Assessment Group) était de 53,5% pour l'anifrolumab et de 25,1% pour le placebo après 52 semaines.
Les études 2 et 3 étaient conçues de manière similaire. Dans l'étude 2, 457 patients ont été randomisés dans un rapport 1: 2: 2 et ont reçu 150 mg ou 300 mg d'anifrolumab ou un placebo. Dans l'étude 3, 362 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu 300 mg d'anifrolumab ou un placebo. Le critère principal d'évaluation était l'amélioration de l'activité de la maladie après 52 semaines, mesurée par les critères d'évaluation SRI-4 (étude 2) et BICLA (étude 3) (définition voir ci-dessus). Le critère d'efficacité secondaire commun pertinent dans les deux études était le maintien de la réduction de CSO. Les deux études ont évalué l'efficacité de 300 mg d'anifrolumab par rapport au placebo.
Les caractéristiques démographiques des patients étaient globalement comparables dans les deux études: respectivement 92% et 93% étaient des femmes, 71% et 60% étaient caucasiens, 14% et 12% étaient noirs/afro-américains et 5% et 17% étaient asiatiques. Dans les deux études, 72% des patients présentaient une activité élevée de la maladie (score SLEDAI-2K ≥10). Dans les études 2 et 3, respectivement 48% et 49% des patients présentaient une maladie sévère (BILAG A) dans au moins 1 système d'organes et 46% et 47% des patients présentaient une maladie modérée (BILAG B) dans au moins 2 systèmes d'organes. Les systèmes d'organes les plus fréquemment atteints (BILAG A ou B à l'inclusion) étaient le système muco-cutané (étude 2: 87%, étude 3: 85%) et le système musculosquelettique (étude 2: 89%, étude 3: 88%); respectivement 7,4% et 8,8% des patients présentaient des manifestations cardiorespiratoires et 7,9% et 7,5% des manifestations rénales à l'inclusion dans les études 2 et 3.
Dans les études 2 et 3, 90% des patients (dans les deux études) étaient séropositifs pour les anticorps antinucléaires (ANA), et respectivement 45% et 44% étaient positifs pour les anticorps anti-ADN double brin (Ac anti-ADNdb); respectivement 34% et 40% des patients présentaient un taux faible de C3, et 21% et 26% un taux faible de C4.
Les médicaments concomitants administrés dans le cadre du traitement standard à l'inclusion comprenaient des corticostéroïdes oraux (étude 2: 83%, étude 3: 81%), des antipaludéens (étude 2: 73%, étude 3: 70%) et des immunosuppresseurs (étude 2: 47%, étude 3: 48%; y compris azathioprine, méthotrexate, mycophénolate et mizoribine). Chez les patients prenant comme traitement standard un CSO (prednisone ou équivalent) à l'inclusion, la dose quotidienne moyenne était de 12,3 mg dans l'étude 2 et de 10,7 mg dans l'étude 3. Au cours des semaines 8 à 40, les patients qui recevaient une dose de CSO ≥10 mg/jour à l'inclusion devaient réduire progressivement leur dose de CSO à ≤7,5 mg/jour, sauf en cas d'aggravation de l'activité de la maladie.
La randomisation était stratifiée selon l'activité de la maladie (score SLEDAI-2K à l'inclusion, < 10 vs ≥10 points), la dose de CSO le jour 1 (< 10 mg/jour vs ≥10 mg/jour de prednisone ou équivalent) et le résultat du test de signature génique de l'interféron (élevée vs faible).
L'efficacité est présentée dans le Tableau 2.
Tableau 2
Résultats d'efficacité chez les adultes avec LES dans les études 2 et 3

                                       Étude 2d              Étude 3d
Anifrolumab 300 mg    Placebo               Anifrolumab 300 mg    Placebo
Taux de réponse
BICLA après 52
semaines*
Taux de réponse, %    47,1 (85/180)         30,2 (55/184)         47,8 (86/180)         31,5 (57/182)
(n/N)                                                                                   
Différence % (IC à    17,0 (7,2, 26,8) a    16,3 (6,3, 26,3) b
95%)                                        
Composants de la                                                                        
réponse BICLA:                                                                          
Amélioration du       85 (47,2)             58 (31,5)             88 (48,9)             59 (32,4)
BILAG, n (%) †                                                                          
Pas de détérioration  121 (67,2)            104 (56,5)            122 (67,8)            94 (51,6)
 du SLEDAI-2K, n                                                                        
(%) †                                                                                   
Pas de détérioration  117 (65,0)            105 (57,1)            122 (67,8)            95 (52,2)
 du PGA, n (%) †                                                                        
Pas d'interruption    145 (80,6)            146 (79,3)            153 (85,0)            130 (71,4)
du traitement, n (%)                                                                    
Pas d'utilisation     140 (77,8)            128 (69,6)            144 (80,0)            123 (67,6)
de la médication                                                                        
restreinte au-delà                                                                      
de la valeur seuil                                                                      
autorisée par le                                                                        
protocole de l'étude                                                                    
, n (%)                                                                                 
Réponse SRI-4 à la
semaine 52*
Taux de réponse, %    49,0 (88/180)         43,0 (79/184)         55,5 (100/180)        37,3 (68/182)
(n/N) †                                                                                 
Différence % (IC à    6,0 (-4,2, 16,2) c    18,2 (8,1, 28,3)
95%)                                        
Réduction durable
du CSO ‡
Taux de réponse, %    49,7 (51/103)         33,1 (34/102)         51,5 (45/87)          30,2 (25/83)
(n/N) †                                                                                 
Différence % (IC à    16,6 (3,4, 29,8) e    21,2 (6,8, 35,7)
95%)                                        

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment (évaluation globale par le médecin); SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.
Tous les patients ont reçu le traitement standard.
* Le BICLA et le SRI(4) sont basés sur l'estimateur combiné, les interruptions de traitement ou l'utilisation d'une médication limitée faisant partie des critères de réponse.
† Les patients qui ont interrompu le traitement ou utilisé des médicaments soumis à restriction au-delà du seuil autorisé par le protocole sont considérés comme non-répondants.
‡ Sous-groupe de patients avec une utilisation de CSO à l'inclusion ≥10 mg/jour. Les répondants étaient définis comme les patients qui ont obtenu une réduction de leur dose de CSO à ≤7,5 mg/jour à la semaine 40 et qui l'ont maintenue jusqu'à la semaine 52.
a Étude BICLA 2: non testée formellement selon un schéma d'essai préétabli; les résultats doivent être interprétés avec prudence et sur la base d'une analyse post-hoc.
b Étude BICLA 3: critère d'évaluation principal, statistiquement significatif.
c SRI(4) dans l'étude 2: critère d'évaluation principal, statistiquement non significatif.
d Dans l'étude 2 comme dans l'étude 3, les patients qui ont arrêté le traitement par le médicament expérimental ou qui ont utilisé des médicaments restreints au-delà du seuil autorisé par le protocole de l'étude ont été considérés comme des non-répondants. Pour des raisons de consistance, les résultats présentés pour l'étude 2 représentent l'analyse post-hoc tenant compte des seuils de la médication restreinte définis dans l'étude 3.
e Concernant le critère d'évaluation secondaire de la réduction de la dose de CSO dans l'étude 2: critère d'évaluation non testé formellement.
L'effet du traitement par anifrolumab par rapport au placebo a été uniforme dans tous les sous-groupes (selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la sévérité de la maladie [score SLEDAI-2K à l'inclusion] et l'utilisation de CSO à l'inclusion). Les résultats pour les patients masculins et les patients âgés de plus de 65 ans doivent être interprétés avec prudence en raison du nombre de cas dans les sous-groupes.
Effet sur le traitement concomitant par les corticostéroïdes: dans l'étude 3, l'anifrolumab a montré une réduction statistiquement significative de l'utilisation de CSO à ≤7,5 mg/jour après 40 semaines chez 47% des patients ayant une utilisation initiale de CSO ≥10 mg/jour, réduction qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52; 51,5% des patients du groupe anifrolumab contre 30,2% du groupe placebo ont atteint ce niveau de réduction de stéroïdes (différence 21,2% [IC à 95% 6,8–35,7]).
Extension à long terme
Dans une étude d'extension à long terme de 3 ans, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo qui incluait des patients de l'étude 2 et 3, un effet du traitement durable en termes de score SLEDAI-2K et de réduction de l'utilisation de CSO a été observé.
LES – administration par voie sous-cutanée
Au cours d'une étude 5 encore en cours (TULIP sous-cutanée, NCT04877691), l'efficacité et la sécurité de l'anifrolumab administré par voie sous-cutanée ont été analysées dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, multicentrique, randomisée et en double aveugle de 52 semaines. Tous les patients avaient ≥18 ans, présentaient un LES diagnostiqué selon les critères de classification de l'American College of Rheumatology (Revision 1997) et souffraient d'une maladie modérée à sévère avec un score SLEDAI-2K de ≥6 points ainsi que d'une atteinte des organes selon l'évaluation BILAG et présentaient un score PGA de ≥1, bien qu'ils aient initialement reçu le traitement standard du LES, consistant en un ou en une association de plusieurs corticostéroïdes oraux (CSO), d'antipaludéens et/ou d'immunosuppresseurs. À l'exception des CSO (prednisone ou équivalent) dont la diminution progressive faisait partie intégrante du protocole, les patients ont continué de recevoir leur traitement existant contre le LES à des doses stables pendant l'étude clinique. Les patients présentant une néphropathie lupique active sévère et les patients ayant un lupus actif sévère du système nerveux central ont été exclus. Les patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu 120 mg d'anifrolumab ou de placebo une fois par semaine sous forme d'injection sous-cutanée.
Une analyse intermédiaire préalablement définie a été réalisée alors que 220 patients randomisés avaient terminé la semaine 52 ou avaient quitté l'étude. On comptait parmi eux 89% de femmes et 78% des patients étaient d'origine européenne, 7% d'origine asiatique et 4% d'origine africaine/afro-américaine. L'âge médian était de 43 ans (intervalle: 19–70 ans). À l'inclusion, 67% présentaient une activité pathologique élevée (score SLEDAI-2K ≥10), 45% souffraient d'une grave affection (BILAG A) d'au moins un système d'organes et 50% souffraient d'une affection modérée (BILAG B) d'au moins deux systèmes d'organes. Les systèmes d'organes les plus souvent affectés (BILAG A ou B à l'inclusion) étaient le système musculosquelettique (95%) et le système mucocutané (92%); 1,9% (n=4) des patients présentaient des manifestations cardiorespiratoires et 2,3% (n=5) des manifestations rénales. À l'inclusion, 95% étaient séropositifs pour les anticorps antinucléaires (ANA) et 40% étaient positifs pour les anticorps anti-ADN double brin (Ac anti-ADNdb); 33% des patients présentaient un taux faible de C3 et 24% un taux faible de C4. Les médicaments concomitants administrés dans le cadre du traitement standard comprenaient des CSO (82%, dose journalière moyenne [prednisone ou équivalent] 9,8 mg), des immunosuppresseurs (56%) et des antipaludéens (80%). Au cours des semaines 8 à 40, les patients qui recevaient une dose de CSO ≥10 mg/jour à l'inclusion devaient réduire progressivement leur dose de CSO à ≤7,5 mg/jour, sauf en cas d'aggravation de l'activité de la maladie.
La randomisation était stratifiée selon le score SLEDAI-2K à l'inclusion (< 10 vs ≥10 points), la dose de CSO le jour 1 (< 10 mg/jour vs ≥10 mg/jour de prednisone ou équivalent) et le résultat du test de signature génique de l'interféron (élevé vs faible).
L'analyse intermédiaire a permis de constater que l'anifrolumab 120 mg administré par voie sous-cutanée induisait une réduction statistiquement significative et cliniquement importante de l'activité générale de la maladie par rapport au placebo sur la base de la réponse BICLA (Tableau 3).
Tableau 3
Analyse intermédiaire de l'étude 5: taux de réponse BICLA après 52 semaines

                                                    Anifrolumab 120 mg (n = 109)  Placebo (n = 111)
Taux de réponse BICLA
Répondants, n (%)†                         65 (59,4)                     49 (43,9)
Différence des taux de réponse (IC à 95%)  15,5% (2,3; 28,6)
Valeur p (bilatérale)&                     0,0211
Composants de la réponse BICLA
Amélioration du BILAG, n (%)               65 (59,5)                     49 (44,1)
Pas de détérioration du SLEDAI-2K, n (%)   81 (74,3)                     80 (71,6)
Pas de détérioration du PGA, n (%)         81 (74,4)                     82 (73,7)

Tous les patients ont reçu le traitement standard.
BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group; PGA: Physician's Global Assessment (évaluation globale par le médecin); SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000
† Les patients qui ont utilisé des médicaments soumis à restriction au-delà du seuil autorisé par le protocole, ont interrompu le traitement ou sont décédés sont considérés comme non-répondants.
& Le critère d'évaluation principal a été testé au niveau de 0,0354 dans le cadre de l'analyse intermédiaire.