Propriétés/Effets

Code ATC
L01FY02
Groupe pharmacothérapeutique: principes actifs antinéoplasiques, associations d'anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments.
Mécanisme d'action
Opdualag est une association à dose fixe de nivolumab (anti-PD-1) et de relatlimab (anti-LAG-3).
Le LAG-3 est un récepteur des lymphocytes T qui se lie à ses ligands tels que le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II et régule une voie de signalisation immunitaire inhibitrice qui inhibe la prolifération des lymphocytes T, la fonction effectrice, la production de cytokines et le développement des lymphocytes T à mémoire. Le relatlimab est un anticorps monoclonal humain de type IgG4 qui se lie au récepteur LAG-3 et annule l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par le LAG-3 en bloquant son interaction avec les ligands. Le relatlimab montre une activité fonctionnelle in vitro en restaurant la fonction effectrice des lymphocytes T et en favorisant la signalisation des cytokines.
La liaison des ligands PD-L1 et PD-L2 du PD-1 avec le récepteur PD-1 situé sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. Une régulation positive des ligands du PD-1 se produit dans certaines tumeurs, et la signalisation par cette voie peut contribuer à l'inhibition de la surveillance immunitaire des lymphocytes T actifs par les tumeurs. Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG4 qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, ce qui lève l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie de signalisation PD-1, y compris la réponse immunitaire antitumorale. Dans des modèles de tumeurs de souris syngéniques, le blocage de l'activité de PD-1 a entraîné une réduction de la croissance tumorale.
Le LAG-3 et le PD-1, deux voies de signalisation de points de contrôles immunitaires inhibitrices distinctes, agissent en synergie sur les lymphocytes T effecteurs, entraînant le développement d'un épuisement des lymphocytes T et une fonction cytotoxique altérée. L'inhibition combinée par le relatlimab (anti-LAG-3) et le nivolumab (anti-PD-1) permet l'activation des lymphocytes T et restaure la fonction effectrice des lymphocytes T. L'effet de l'inhibition combinée dépasse l'effet de chaque anticorps seul. Dans des modèles de tumeurs de souris syngéniques, le blocage du LAG-3 potentialise l'activité antitumorale du blocage du PD-1, inhibe la croissance tumorale et favorise la régression tumorale.
Pharmacodynamique
Modifications pharmacodynamiques de l'interféron γ (IFNγ)
Dans l'étude CA224047, les taux sanguins d'IFNγ ont augmenté après administration de relatlimab en association avec du nivolumab ou de nivolumab seul. L'augmentation des taux d'IFNγ était plus importante dans le bras nivolumab associé au relatlimab (augmentation médiane de 105,6 % et 108,0 % des taux résiduels après la première et la deuxième doses, respectivement) que dans le bras nivolumab (augmentation médiane de 56,3 % et 50,7 % des taux résiduels après la première et la deuxième doses, respectivement). Ces données étayent l'augmentation de l'activation des lymphocytes T et de la production d'IFNγ par le nivolumab associé au relatlimab.
Efficacité clinique
Cette rubrique présente l'expérience clinique avec Opdualag, une combinaison à dose fixe de nivolumab et de relatlimab, chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique.
Étude de phase 2/3 randomisée du nivolumab associé au relatlimab vs nivolumab (CA224047)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab associé au relatlimab dans le traitement du mélanome métastatique ou non résécable non préalablement traité ont été évaluées dans une étude de phase 2/3, randomisée, en double aveugle (CA224047). L'étude a recruté des patients avec un score de l'indice de performance de l'ECOG de 0 ou 1 et un mélanome de stade III (non résécable) ou de stade IV confirmé histologiquement selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur pour le mélanome (un traitement anti-PD-1, anti-CTLA-4 ou BRAF-MEK était autorisé s'il s'était écoulé au moins 6 mois entre la dernière dose de traitement et la date de la récidive; le traitement par interféron était autorisé si au moins 6 semaines s'étaient écoulées entre la dernière dose et la randomisation). Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, d'affections nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes à dose modérée ou élevée ou des médicaments immunosuppresseurs, d'un mélanome uvéal et les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou non traitées ont été exclus de l'étude.
Au total, 714 patients ont été randomisés pour recevoir soit du nivolumab associé au relatlimab (n = 355) soit du nivolumab (n = 359). Les patients du bras de traitement combiné ont reçu 480 mg de nivolumab/160 mg de relatlimab pendant 60 minutes toutes les 4 semaines. Les patients du bras nivolumab ont reçu 480 mg de nivolumab toutes les 4 semaines. La randomisation a été stratifiée par PD-L1 tumoral (≥1 % vs < 1 %) à l'aide du test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx et de l'expression du LAG-3 (≥1 % vs < 1 %), déterminée à l'aide d'un test LAG-3 IHC validé analytiquement, du statut de mutation BRAF V600 et du stade M selon le système de stadification AJCC Version 8 (M0/M1any[0] vs. M1any[1]). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Les évaluations des tumeurs selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1, ont été effectuées 12 semaines après la randomisation et poursuivies toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt du traitement, selon l'événement qui s'est produit plus tard. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) dans la population cible (ITT), telle que déterminée par une revue centrale indépendante en aveugle (BICR). La survie globale (SG) dans la population ITT constituait un critère d'évaluation secondaire.
Les caractéristiques de base dans la population ITT étaient équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 63 ans (intervalle: 20-94), 58 % des patients étaient des hommes et 97 % étaient de type caucasien. L'indice de performance de l'ECOG au début de l'étude était de 0 (67 %) ou 1 (33 %). La majorité des patients avaient une maladie de stade AJCC IV (92 %); 38,9 % avaient un stade M1c, 2,4 % un stade M1d, 36 % avaient une valeur LDH initiale supérieure à la LSN au début de l'étude. 39 % des patients souffraient d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF, 75 % avaient une expression du LAG-3 ≥1 % et 41 % des patients une expression du PD-L1 ≥1 % dans la membrane des cellules tumorales. Les patients présentant une expression tumorale quantifiable de PD-L1 étaient répartis de manière égale entre les deux groupes de traitement.
Dans l'analyse principale de la population ITT, avec un suivi médian de 13,2 mois (intervalle: 0-33,1 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée, avec une SSP médiane de 10,1 mois dans le groupe de patients traités par nivolumab associé au relatlimab, contre 4,6 mois dans le groupe nivolumab (HR = 0,75; IC à 95 %: 0,62–0,92; p = 0,0055). Lors de l'analyse finale prédéfinie de la survie globale (SG) dans la population ITT, avec un suivi médian de 19,3 mois, la SG n'était pas statistiquement significative (HR = 0,80; IC à 95 %: 0,64-1,01).
Dans une analyse descriptive ultérieure, avec un suivi médian de 34,9 mois, la SSP médiane était de 10,2 mois (IC à 95 %: 6,51-15,74) dans le groupe nivolumab + relatlimab et de 4,6 mois (IC à 95 %: 3,48-6,47) dans le groupe nivolumab (HR = 0,78; IC à 95 %: 0,65, 0,93). La SG médiane était de 53,3 mois (IC à 95 %: 34,04, NR) dans le groupe nivolumab + relatlimab et de 33,2 mois (IC à 95 %: 25,23, 45,77) dans le groupe nivolumab (HR = 0,77; IC à 95 %: 0,64, 0,94).
Des analyses descriptives de la SG par sous-groupes ont été réalisées en fonction de l'expression de PD-L1 avec des seuils de 1 % et 10 %, dont les résultats sont présentés ci-dessous; l'étude n'a pas été conçue pour mettre en évidence des différences statistiques entre les traitements au sein des différentes plages de seuils de PD-L1.
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la SG avec une expression de PD-L1< 1 % à l'inclusion dans l'étude

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier de la SG avec une expression de PD-L1 ≥1 % à l'inclusion dans l'étude

Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier de la SG avec une expression de PD-L1< 10 % à l'inclusion dans l'étude

Figure 4: Courbe de Kaplan-Meier de la SG avec une expression de PD-L1 ≥10 % à l'inclusion dans l'étude