Propriétés/EffetsCode ATC
B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
Pharmacodynamique
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs.
Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
Efficacité clinique
Dans le cadre d'une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, rivaroxaban 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l'efficacité et la sécurité d'emploi de rivaroxaban utilisé dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde ou du décès d'origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27'395 patients présentant une MC (maladie coronarienne) ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l'artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n'étant pas à base d'AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l'étude COMPASS.
Les patients étaient suivis pendant une durée moyenne de 23 mois et une durée maximale de 3,9 ans. L'âge moyen des patients était de 68 ans; 21% des patients avaient ≥75 ans. Parmi les patients qui avaient été admis dans l'étude, 91% avaient une MC, 27% une maladie artérielle périphérique et 18% présentaient les deux. Chez les patients présentant une maladie artérielle périphérique, 49% souffraient d'une claudication intermittente, 27% avaient subi un pontage périphérique ou une angioplastie transluminale percutanée périphérique, 26% présentaient une sténose de l'artère carotide asymptomatique >50% et 5% avaient été amputés d'une jambe ou d'un pied en raison d'une maladie vasculaire artérielle.
Le traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour était supérieur à une monothérapie d'AAS 100 mg concernant le critère composite principal (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d'origine cardiovasculaire) (voir Tableau 1). Parallèlement, une augmentation significative d'un facteur 1,7 des hémorragies majeures selon les critères modifiés de l'ISTH a été observée sous traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour (en comparaison avec une monothérapie d'AAS 100 mg) (voir Tableau 2). Une augmentation significative des taux d'incidence des événements hémorragiques à l'issue mortelle, des hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles et des hémorragies intracrâniennes n'a pas été notée. Une amélioration du critère composite prédéfini pour le bénéfice clinique net (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragies à issue mortelle ou hémorragies symptomatiques dans un organe critique) a été observée (RR 0,80; IC à 95% 0,70 – 0,91). Le taux d'événements d'ischémie aiguë des extrémités était réduit (RR 0,55; IC à 95% 0,32 – 0,92). Le nombre d'amputations pour des raisons cardiovasculaires était réduit (RR 0,48; IC à 95% 0,26–0,89). La mortalité globale avait également diminué chez les patients qui avaient été traités par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à l'AAS 100 mg une fois par jour (RR 0,82; IC à 95% 0,71-0,96).
Tableau 1: Données d'efficacité de l'étude de phase III COMPASS
Population de l'étude Patients présentant
une MC et/ou une
MAPa)
Posologie du traitement Rivaroxabanr 2,5 mg AAS 100 mg une fois Hazard Ratio(IC à
2x/j enassociation par jourN=9126n 95%) valeur pc)
avec de l'AAS 100 (risque cum. % sur
mg 1x/j, N=9152n 30 mois)b)
(risque cum. % sur
30 mois)b)
Accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde ou décès
d'origine cardiovasculaire
Tous les patients 379 (5,2%) 496 (7,2%) 0,76 (0,66;0,86)p =
0,00004*
Uniquement les MC 253 (4,7%) 322 (6,1%) 0,74 (0,65;0,86)
Uniquement les MAP 32 (5,2%) 36 (6,1%) 0,89 (0,55;1,44)
MC et MAP 94 (7,2%) 138 (12,0%) 0,67 (0,52;0,87)
Âge
<65 ans 79 (5,3%) 126 (8,1%) 0,63 (0,48;0,84)
65 – 74 ans 179 (4,3%) 238 (6,0%) 0,74 (0,61;0,90)
≥75 ans 121 (7,5%) 132 (9,2%) 0,89 (0,69;1,14)
Accident vasculaire cérébral
Tous les patients 83 (1,2%) 142 (2,2%) 0,58 (0,44;0,76)p =
0,00006
Âge
<65 ans 25 (1,8%) 32 (2,3%) 0,80 (0,47;1,35)
65 – 74 ans 35 (0,8%) 64 (1,8%) 0,54 (0,36;0,82)
≥75 ans 23 (1,5%) 46 (3,4%) 0,48 (0,29;0,79)
Infarctus du myocarde
Tous les patients 178 (2,5%) 205 (2,9%) 0,86 (0,70;1,05)p =
0,14458
Âge
<65 ans 34 (2,4%) 51 (3,3%) 0,67 (0,43;1,03)
65 – 74 ans 97 (2,3%) 111 (2,8%) 0,87 (0,66;1,14)
≥75 ans 47 (2,9%) 43 (2,9%) 1,07 (0,71;1,63)
Décès d'origine cardiovasculaire
Tous les patients 160 (2,2%) 203 (2,9%) 0,78 (0,64;0,96)p =
0,02053
Âge
<65 ans 29 (1,5%) 53 (3,6%) 0,56 (0,35;0,87)
65 – 74 ans 68 (1,7%) 89 (2,1%) 0,76 (0,55;1,04)
≥75 ans 63 (3,9%) 61 (4,2%) 1,00 (0,70;1,43)
Mortalité globale 313 (4,5%) 378 (5,6%) 0,82 (0,71;0,96)p =
0,01062
a) Données pour l'analyse en
intention de traiter, analyse
primaire b) Risque cum.:
Incidence cumulée (risque
d'incidence) (estimation de
Kaplan-Meier) après 30 mois c) vs
AAS 100 mg; valeur de p selon le
test du Log-Rank * La réduction
pour le critère principal
d'efficacité était statistiquement
supérieure. Valeur p nominale
significative pour p <0,05. 2x/j:
2 fois par jour, 1x/j: 1 fois par
jour, IC: intervalle de confiance
Tableau 2: Données de sécurité d'emploi de l'étude de phase III COMPASS
Population de l'étude Patients présentant
une MC et/ou une
MAPa)
Posologie du traitement Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg une fois Hazard ratio (IC à
2x/j en association par jour N=9126 n 95%) Valeur pc)
avec de l'AAS 100 (risque cum. % sur
mg 1x/j, N=9152 n 30 mois)b)
(risque cum. % sur
30 mois)b)
Hémorragies majeures selon les 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70(1,40;2,05) p
critères modifiés ISTH <0,00001
Événement hémorragique à issue 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49(0,67;3,33) p =
mortelle 0,32164
Hémorragies symptomatiques dans 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28(0,88;1,86) p =
un organe critique non mortelles 0,19679
Hémorragies conduisant à une 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91(1,51;2,41) p
hospitalisation (non mortelles, <0,00001
pas dans un organe critique, ne
nécessitant pas de réopération)
Hémorragies gastro-intestinales 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15(1,60;2,89) p
majeures <0,00001
Événements hémorragiques 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16(0,67;2,00) p =
intracrâniens majeurs 0,59858
a) Données pour l'analyse en
intention de traiter, analyse
primaire b) Risque cum.:
Incidence cumulée (risque
d'incidence) (estimation de
Kaplan-Meier) après 30 mois c) vs
AAS 100 mg; valeur de p selon le
test du Log-Rank 2x/j: 2 fois par
jour, 1x/j: 1 fois par jour, IC:
intervalle de confiance
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