Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) d'Enrylaze a été déterminée en fonction de l'asparaginase sérique (AAS). Les patients ont reçu 6 doses d'Enrylaze par voie intramusculaire le lundi, le mercredi et le vendredi en remplacement de chaque dose d'asparaginase dérivée d'E. coli qui restait dans le plan de traitement initial des patients.
Les résultats de la modélisation et de la simulation de la population PK sont résumés dans le tableau 3.
Les expositions à la crisantaspase recombinante sont résumées dans le tableau 4. La valeur maximale de l'AAS (Cmax) et l'aire sous la courbe AAS-temps (AUC) de la crisantaspase recombinante augmentent proportionnellement sur une plage de doses de 12,5 à 50 mg/m2.
Tableau 3: Proportion (IC 95%) de patients avec des valeurs AASN ≥0,1 UI/ml dans la modélisation et la simulation.

Dosage d'Enrylaze                       Temps d'échantillonnage du creux       Proportion avec
                                                                               AASN > 0,1 U/ml
                                                                               (95% CI)a
25 mg/m2 en intramusculairetoutes les   48 heures                              96,7% (95,9%; 97,4%)
48 heures                                                                      
25/25/50 mg/m2 intramusculaire lundi    Vendredi après-midi: 56 heures après   91,8 (90,6; 93,0%)
matin/mercredi matin/vendredi           25 mg/m2 de la dose du mercredi        
après-midi                              matinb                                 
Lundi matin: 68 heures après 50 mg/m2   91,6 (90,4; 92,8%)
le vendredi après-midi Dosisc           

 
a Basé sur 2'000 sujets virtuels.
b Basé sur un intervalle maximal de 56 heures entre les doses du mercredi matin et du vendredi après-midi.
c Basé sur un intervalle maximal de 68 heures entre les doses du vendredi après-midi et du lundi matin.
Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques d'Enrylaze basés sur le SAA

Paramètres PC             Moyenne géométrique (%CV
                          géométrique) après la
                          dernière dose
25 mg/m2 toutes les 48    25/25/50 mg/m2lundi,
heures                    mercredi, vendredi
Dernier 25 mg/m2          Dernier 50 mg/m2
Intramusculaire           Intramusculaire
Cmax (UI/ml)              1,36 (79%)                      1,37 (79%)            2,30 (78%)
Ctrough (UI/ml)           0,48 (99%)                      0,34 (105%)a          0,33 (104%)b

 
a Ctrough à un intervalle maximal de 56 heures après la dernière dose de 25 mg/m2 le mercredi matin
b Ctrough à un intervalle maximal de 68 heures après la dernière dose de 50 mg/m2 le vendredi après-midi
Absorption
Le Tmax médian de la crisantaspase recombinante est de 16 heures après administration intramusculaire. La biodisponibilité absolue moyenne pour l'administration intramusculaire est de 38%.
Distribution
Après administration intramusculaire, le volume de distribution moyen géométrique (%CV) de la V/F prédite individuellement de la crisantaspase recombinante est de 1,75 l/m2 (13%).
Métabolisme
On suppose que la crisantaspase recombinante est métabolisée en petits peptides par des voies cataboliques.
Élimination
Après administration intramusculaire, la valeur moyenne géométrique (%CV) de la CL/F prédite individuellement de la crisantaspase recombinante est de 0,13 l/h/m2 (21%) et la t½ est de 18,76 heures (11%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique ou rénale
Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur l'utilisation d'Enrylaze en cas d'atteintes de la function rénale ou hépatique.
Âge, poids, surface corporelle et sexe
Aucune difference cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique d'Enrylaze en fonction du poids (9 à 131 kg) ou du sexe (n=138 hommes; n=88 femmes) une fois la dose ajustée en fonction de la surface corporelle (SC).
Le volume de distribution et la clairance de la crisantaspase recombinante augmentent parallèlement à la SC (de 0,44 à 2,53 m2).
L'âge a un effet sur la constante du taux d'absorption, les sujets plus jeunes présentant une valeur constante du taux d'adsorption plus élevée, ce qui entraîne par un Tmax plus rapide.
Race
Les patients noirs ou afro-américains (n=24) présentaient une clairance 25% plus basse, ce qui peut augmenter l'exposition à l'AAS par rapport à la moyenne de la population (n=226). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans la population afro-américaine. Aucune différence cliniquement significative de la clairance n'a été observée entre les patients hispaniques (n=73) et non hispaniques (n=139).