Pharmacocinétique

Absorption
Après administration à jeun d’une dose de 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales de sébétralstat étaient atteintes en une heure environ.
Effet des aliments
Il n’a pas été observé de différence au niveau de l’ASC du sébétralstat après administration d’une dose de 600 mg d’Ekterly avec un repas hyperlipidique, mais une diminution de 29 % de la Cmax et une augmentation du Tmax médian de 2 heures ont été observées.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 77 %. Après administration d’une dose de 600 mg de sébétralstat radiomarqué, le rapport des concentrations sang/plasma de la radioactivité était d’environ 0,65. Après administration d’une dose de 300 mg, la moyenne géométrique du volume apparent de distribution (Vz/F) était de 208 litres.
Métabolisme
Le sébétralstat est principalement métabolisé par le CYP3A4. Après administration d’une dose de 600 mg de sébétralstat radiomarqué, le sébétralstat représentait 64,1 % de l’ASC0-24 de la radioactivité plasmatique totale, avec 11 métabolites représentant chacun 0,39 % à 7,1 % de l’ASC0-24 de la radioactivité totale. Le métabolite prédominant dans le plasma n’a pas d’activité pharmacologique.
Élimination
Après administration d’une dose de 300 mg, la moyenne géométrique de la demivie d’élimination du sébétralstat était de 3,7 heures. La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) était de 38,5 litres/heure.
Excrétion
Après administration d’une dose de 600 mg de sébétralstat radiomarqué chez des hommes volontaires sains, environ 32 % de la radioactivité ont été excrétés dans les urines et 63 % dans les fèces. Environ 8,7 % et 12,5 % de la dose ont respectivement été récupérés dans les urines et les fèces sous forme de sébétralstat inchangé. Le sébétralstat est principalement éliminé dans les fèces par métabolisme hépatique.
Linéarité/nonlinéarité
La Cmax était proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 5 mg à 600 mg ; l’augmentation de l’ASC était plus que proportionnelle à la dose, probablement en raison de l’apparition d’une phase d’élimination terminale plus longue à des doses élevées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans l’analyse pharmacocinétique de population, aucune influence du sexe, de l’âge (12 à 68 ans), du poids (44 à 135 kg) ou de l’origine ethnique n’a été mise en évidence sur la clairance ou le volume de distribution du sébétralstat.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du sébétralstat administré à la dose de 600 mg a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la Cmax était augmentée de 7 % et l’ASC de 16 % par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, la Cmax était augmentée de 63 % et l’ASC de 100 %.
La pharmacocinétique du sébétralstat n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du sébétralstat n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le sébétralstat n’étant pas majoritairement éliminé par les reins et n’étant pas utilisé comme traitement à long terme, aucun effet pertinent d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du sébétralstat n’est attendu.
Patients âgés
Seules des données limitées portant sur un total de 10 participants âgés de 65 ans et plus sont disponibles (2 traités par sébétralstat 300 mg et 8 traités par sébétralstat 600 mg). Ces données suggèrent qu’un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire dans cette population.