Pharmakokinetik

Absorption
Nach nüchterner Einnahme einer Dosis von 300 mg wurden maximale Sebetralstat Plasmakonzentration nach etwa 1 Stunde erreicht.
Einfluss von Nahrungsaufnahme
Nach Einnahme einer Dosis von 600 mg Sebetralstat zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde kein Unterschied in der AUC von Sebetralstat, aber eine Reduktion der Cmax um 29 % und eine Verzögerung der medianen Tmax um 2 Stunden beobachtet.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen rund 77 %. Nach einer Dosis von 600 mg radioaktiv markiertem Sebetralstat betrug das Verhältnis der Radioaktivität zwischen Blut und Plasma etwa 0,65. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz/F) nach einer Dosis von 300 mg betrug 208 l.
Metabolismus
Sebetralstat wird hauptsächlich durch CYP3A4 verstoffwechselt. Nach einer Dosis von 600 mg radioaktiv markiertem Sebetralstat entfielen auf Sebetralstat 64,1 % der gesamten Plasma-Radioaktivitäts-AUC0-24, mit 11 Metaboliten, diese machten jeweils zwischen 0,39 % und 7,1 % der gesamten Radioaktivitäts-AUC0-24 aus. Der Metabolit mit der höchsten Prävalenz im Plasma ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Nach einer Dosis von 300 mg betrug das geometrische Mittel der Eliminationshalbwertszeit von Sebetralstat 3,7 Stunden. Das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance (Cl/F) betrug 38,5 l/h.
Ausscheidung
Nach Verabreichung von 600 mg radioaktiv markiertem Sebetralstat an gesunde männliche Probanden wurden etwa 32 % der Radioaktivität im Urin ausgeschieden und 63 % im Stuhl. Dabei wurden etwa 8,7 % bzw. 12,5 % der Dosis im Urin und Stuhl als unverändertes Sebetralstat vorgefunden. Sebetralstat wird primär im Wege der hepatischen Metabolisierung über den Stuhl eliminiert.
Linearität/Nichtlinearität
Über einen Dosisbereich von 5 mg bis 600 mg war die Cmax von Sebetralstat dosisproportional, während die AUC stärker als dosisproportional anstieg, was wahrscheinlich auf eine längere terminale Eliminationsphase bei höheren Dosen zurückzuführen ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse liess keinen Einfluss von Geschlecht, Lebensalter (12 bis 68 Jahre), Gewicht (44,0 kg bis 135 kg) oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Sebetralstat erkennen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von 600 mg Sebetralstat wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die Cmax und AUC bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 7 % bzw. 16 % erhöht. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren die Cmax und AUC um 63 % bzw. 100 % erhöht.
Die Pharmakokinetik von Sebetralstat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sebetralstat wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Da Sebetralstat nicht primär über die Nieren eliminiert und wird nicht als Langzeittherapie angewendet wird, werden keine klinisch relevanten Effekte einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Sebetralstat erwartet.
Ältere Patienten
Es liegen nur limitierte Daten von insgesamt 10 Teilnehmern ab 65 Jahren vor (2 behandelt mit Sebetralstat 300 mg und 8 behandelt mit Sebetralstat 600 mg). Diese Daten deuten darauf hin, dass in dieser Population keine Dosisanpassung erforderlich ist.