Propriétés/Effets

Code ATC
L04AC07
Tocilizumab Spirig HC est un médicament biosimilaire.
Mécanisme d'action
Le tocilizumab est un anticorps IgG1 monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l'interleukine-6 humaine.
Le tocilizumab se lie aussi bien aux récepteurs solubles qu'aux récepteurs membranaires de l'IL-6 (sIL-6R et mIL-6R) et inhibe la transmission des signaux. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par de nombreuses cellules dont les cellules T et B, les lymphocytes, les monocytes et les fibroblastes. L'IL-6 intervient dans différents processus physiologiques tels que l'activation des cellules T, le déclenchement de la sécrétion des Ig par les cellules B, le déclenchement de la phase aiguë de la synthèse des protéines hépatiques et la stimulation de l'hématopoïèse. L'IL-6 joue un rôle dans la pathogenèse d'affections telles que les réactions inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasies.
Pharmacodynamique
Le traitement par tocilizumab des patients atteints de PR entraîne une diminution rapide de la protéine C-réactive, de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A, du fibrinogène et des protéines de la phase aiguë ainsi qu'une diminution du nombre de plaquettes. Une augmentation du taux d'hémoglobine a été observée. L'inhibition de l'IL-6 entraîne une augmentation de la disponibilité du fer suite à la diminution du taux d'hepcidine, une protéine de la phase aiguë. Chez les patients sous traitement par tocilizumab, une normalisation de la CRP était observée dès la deuxième semaine et le taux est ensuite resté constant pendant toute la période de traitement.
Une neutropénie s'observe sous traitement par le tocilizumab avec un nadir vers les jours 3 à 6 (voir "Mises en garde précautions" ).
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours de deux études de détermination de la dose, le tocilizumab a été évalué en association avec le méthotrexate ou comme monothérapie aux doses de 2, 4 et 8 mg/kg toutes les 4 semaines. Cinq études de phase III randomisées en double aveugle d'une durée de 3 à 6 mois ont évalué le tocilizumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée et sévère (score DAS28 moyen de 6,5 à 7) et réfractaires au traitement préalable avec 1 à 3 DMARD en moyenne. La maladie devait évoluer depuis une durée moyenne d'au moins 6 mois et la durée médiane d'évolution était généralement de 7 à 9 ans. Tous les patients avaient bénéficié d'un traitement préalable par du méthotrexate à une dose comprise entre 10 et 25 mg dans les études WA17822 et WA17823 ou par un DMARD dans l'étude WA18063. L'étude WA18062 incluait des patients ayant également reçu des inhibiteurs du TNF-alfa comme prétraitement.
Le critère d'évaluation principal était le score ACR20 (amélioration de 20% selon les critères de l'American College of Rheumatology). Les critères d'évaluation secondaires étaient l'ACR50, l'ACR70 et l'ACRn, le Disease Activity Score DAS28 ainsi que les critères EULAR, auxquels s'ajoutaient, dans certaines études, la qualité de vie. Le nombre total de patients traités par tocilizumab s'élevait à 1406, et celui des patients bénéficiant d'un traitement de fond par un DMARD à 1010.
Les résultats à 24 semaines de ces études démontrent l'efficacité du tocilizumab tant au niveau du critère d'évaluation principal que sur les autres échelles utilisées à cet effet, et ce à la dose de 4 mg/kg comme à celle de 8 mg/kg, les meilleurs résultats étant obtenus avec 8 mg/kg de tocilizumab.
Dans une autre étude, WA17824, l'efficacité du tocilizumab a été comparée à celle du méthotrexate. Cet essai incluait des patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde d'intensité modérée à sévère qui n'avaient pas reçu de méthotrexate au cours des six derniers mois et chez lesquels l'arrêt du traitement par le méthotrexate n'avait pas été motivé par une intolérance ou l'absence de réponse au traitement. La durée d'évolution médiane de la maladie était de 3 ans. Le traitement préalable par un DMARD avait été poursuivi pendant une durée médiane de 1,0 (0-7) an. Après une période de run-in de 8 semaines (au cours de laquelle un traitement de secours était autorisé), les participants ont été randomisés sur soit 7,5 mg de méthotrexate (dose augmentée par la suite jusqu'à 20 mg) soit 8 mg/kg de tocilizumab. Avec un taux de 70% pour le critère d'évaluation principal, le score ACR20 après 24 semaines, le tocilizumab 8 mg/kg s'est montré supérieur au méthotrexate (52,5%).
Cette étude a mis en évidence des différences marquées, en termes de réponse ACR20, entre les groupes de patients sous méthotrexate et ceux sous tocilizumab selon les régions et les sous-groupes: Amérique du Nord 38% vs 48%, Europe 58% vs 80%, les résultats par rapport au méthotrexate étant meilleurs chez les patients négatifs pour le facteur rhumatoïde que chez les patients positifs pour ce facteur. Les données pour une période de plus de 24 semaines ne sont pas encore disponibles.
Les patients ont poursuivi le traitement lors de deux études ouvertes de longue durée. Les résultats de plus de deux ans disponibles à ce jour montrent que les effets bénéfiques persistent.
En ce qui concerne l'influence sur la progression radiologique, on dispose de données sur 2 ans provenant de l'étude WA17823. Ces données montrent que le tocilizumab associé au méthotrexate ralentit significativement la progression radiologique (quantifiée par le score de Sharp modifié par Genant) par rapport au placebo associé au méthotrexate. 83% des patients n'ont présenté aucune progression de leurs lésions structurelles sous traitement par le tocilizumab/méthotrexate, contre 67% des patients traités par le placebo/MTX.
PR au stade précoce sans traitement antérieur par le MTX (WA19926)
L'étude VI, une étude qui portait sur plus de 2 ans, a évalué 1162 patients adultes non prétraités par MTX et présentant une PR active modérée à sévère au stade précoce (durée moyenne de la maladie ≤6 mois). Cette étude a examiné l'efficacité d'un traitement associant du tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 4 ou de 8 mg/kg toutes les 4 semaines et de MTX, celle d'une monothérapie par le tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 8 mg/kg et celle d'une monothérapie par le MTX en ce qui concerne la réduction des signes et des symptômes ainsi que la vitesse de progression des lésions articulaires sur une période de 104 semaines. Le critère d'évaluation primaire était la proportion des patients présentant une rémission du score DAS28 (DAS28<2,6) à la semaine 24. Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX ainsi que dans celui sous monothérapie par le tocilizumab, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez significativement plus de patients que dans le groupe sous monothérapie par le MTX (voir les indications exactes concernant 3 des 4 groupes de traitement de cette étude dans le tableau 1 ci-dessous). Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX, des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires les plus importants.
Tableau 1: Résultats de l'étude VI (WA19926) concernant l'efficacité chez les patients présentant une PR au stade précoce sans prétraitement par le MTX

                                           TCZ 8 mg/kg +         TCZ 8 mg/kg +         Placebo + MTXN=287
                      MTXN=290              PlaceboN=292          
Critère d'évaluation
 primaire
Rémission selon le
score DAS28
Semaine 24            n (%)                 130 (44,8)***         113 (38,7)***         43 (15,0)
Critères d'évaluatio
n secondaires les
plus importants
Rémission selon le
score DAS28
Semaine 52            n (%)                 142 (49,0)***         115 (39,4)            56 (19,5)
ACR
Semaine 24            ACR20, n (%)          216 (74,5)*           205 (70,2)            187 (65,2)
                      ACR50, n (%)          165 (56,9)**          139 (47,6)            124 (43,2)
                      ACR70, n (%)          112 (38,6)**          88 (30,1)             73 (25,4)
Semaine 52            ACR20, n (%)          195 (67,2)*           184 (63,0)            164 (57,1)
                      ACR50, n (%)          162 (55,9)**          144 (49,3)            117 (40,8)
                      ACR70, n (%)          125 (43,1)**          105 (36,0)            83 (28,9)
HAQ-DI (modification
 moyenne ajustée
par rapport au
niveau de départ)
Semaine 52                                  -0,81*                -0,67                 -0,64
Critères d'évaluatio
n radiologiques
(modification
moyenne par rapport
au niveau de départ)
mTSS à la semaine 52                        0,08***               0,26                  1,14
Score d'érosion                             0,05**                0,15                  0,63
JSN                                         0,03                  0,11                  0,51
Non-progression                             226 (83)‡             226 (82)‡             194 (73)
radiographique n                                                                        
(%)(modification du                                                                     
score mTSS ≤0 par                                                                       
rapport au niveau                                                                       
de départ)                                                                              

Toutes les comparaisons de l'efficacité vs placebo + MTX. *** p≤0,0001; ** p<0,001; * p<0,05;
‡ valeur de p <0,05 vs placebo + MTX
Monothérapie: tocilizumab comparé à l'adalimumab
Au cours d'une étude randomisée en double aveugle incluant 326 patients souffrant de PR et intolérants au MTX ou chez lesquels la poursuite du traitement par le MTX n'était pas envisageable, un effet statistiquement significatif du traitement en matière de contrôle de l'activité de la maladie a été mis en évidence pour le tocilizumab (TCZ) à raison de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines par rapport à l'adalimumab (ADA) à raison de 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (le critère d'évaluation principal était la différence au DAS28 à la semaine 24 par rapport à l'inclusion: ADA -1,8, TCZ -3,3 IC 95% -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
L'efficacité du tocilizumab par voie intraveineuse a été évaluée dans une étude de phase III, y compris une phase d'extension en ouvert, chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (AJIp) présentant une réponse insuffisante à un traitement par le méthotrexate ou ne tolérant pas ce traitement. La phase d'induction de 16 semaines en ouvert avec le tocilizumab (n=188) a été suivie d'une phase de sevrage randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de 24 semaines (ITT, n=163). La phase d'extension en ouvert ultérieure a duré 64 semaines. Chez les patients ≥30 kg, la dose de tocilizumab était de 8 mg/kg, tandis que deux groupes étaient comparés chez les patients <30 kg, l'un recevant 8 mg/kg et l'autre 10 mg/kg. Les patients ayant présenté une réponse lors de la phase d'induction (AJI ACR 30) ont été inclus dans la phase de sevrage contrôlée par placebo et ont reçu soit le tocilizumab à la même dose que lors de la phase d'induction, soit un placebo. L'analyse a été menée dans les deux strates avec et sans comédication par du méthotrexate resp. des corticostéroïdes.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une poussée AJI ACR 30 à la semaine 40 comparé à la semaine 16. Quarante-huit pour cent (48,1%, 39/81) des patients ayant reçu le placebo ont présenté une poussée contre 25,6% (21/82) des patients traités par tocilizumab (p=0,0024).
Après les 16 premières semaines de traitement, la proportion de patients avec réponse AJI ACR 30, 50, 70 et 90 était respectivement de 89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1%. Après la phase de sevrage contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50 et 70 s'élevait à respectivement 74,4%, 73,2% et 64,6% comparé aux patients traités par placebo (54,3%, 51,9% et 42,0%) (p<0,01).
Pendant la phase contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50, 70 et 90 était plus élevée chez les patients sous tocilizumab ayant bénéficié d'une comédication par le méthotrexate (respectivement 79,1%, 77,6%, 67,2% et 47,8%) par rapport à ceux sous tocilizumab n'ayant pas reçu de méthotrexate (respectivement 53,3%, 53,3%, 53,3% et 33,3%). Les taux de réponses étaient également plus élevés chez les patients n'ayant pas été prétraités par une biothérapie (respectivement 83,6%, 83,6%, 72,7% et 58,2% contre 55,6%, 51,9%, 48,1% et 18,5%).
Arthrite juvénile idiopathique systémique
Dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, des patients ont été traités par des perfusions intraveineuses de tocilizumab ou de placebo administrées toutes les deux semaines; les patients avec un poids corporel de <30 kg ont reçu 12 mg/kg de tocilizumab (n= 38), les patients de >30 kg en ont reçu 8 mg/kg (n= 37) et n= 37 ont reçu un placebo. Pour être inclus, les patients devaient présenter une activité persistante de la maladie (fièvre, sérite, rash, splénomégalie) pendant au moins 6 mois avec ≥5 articulations avec atteinte évolutive ou 2 articulations avec atteinte évolutive plus de la fièvre (>38 °C). L'évaluation des articulations était réalisée par un évaluateur indépendant avec procédure en aveugle. La dose de corticostéroïdes pouvait uniquement être modifiée conformément aux règles prédéfinies dans le protocole d'étude.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une réduction de 30% au JIA ACR (JIA-ACR30) à 12 semaines et l'absence de fièvre au cours des 7 jours précédents. Ce résultat a été atteint par 85% des patients dans le bras sous tocilizumab contre 24,3% sous placebo. En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires JIA-ACR50, JIA-ACR70 et JIA-ACR90, ce résultat a été atteint par 85,3%, 70,7% et 37,5% des patients sous tocilizumab. Concernant la réduction de la douleur, on a également enregistré un effet significatif par rapport au placebo. Jusqu'à la semaine 12, la dose de corticostéroïdes a pu être réduite de 20% chez 24% des patients sous tocilizumab.
À l'inclusion, en moyenne 54,7% des patients avaient de la fièvre et 28% présentaient un rash, ce qui était un peu plus marqué dans le groupe des enfants avec un poids corporel <30 kg, avec respectivement 68,4% et 34,2%. Sous traitement par tocilizumab, 85% des patients n'avaient plus de fièvre. À l'inclusion, la lymphadénopathie, la splénomégalie et l'hépatomégalie étaient de 9,3%, 5,3% et 6,7%, puis de 5,4%, 1,5% et 0% après 12 semaines de traitement par tocilizumab. Chez les patients avec des valeurs initiales pathologiques, outre la CRP et l'ESR, une amélioration des taux d'Hb, de la numération plaquettaire et de l'amyloïde A sérique a également été enregistrée. L'amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score CHAQ-DI, était de 77% sous tocilizumab et de 19% sous placebo.
Une étude de phase I (NP25737), descriptive, multicentrique, ouverte, à un bras, a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la pharmacodynamique exploratoire et l'efficacité du tocilizumab sur une période de 12 semaines chez des patients pédiatriques atteints d'AJIs (n=11) et âgés de moins de 2 ans. Les patients (sous traitement de fond stable à base de corticostéroïdes, de MTX ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens) ont reçu toutes les deux semaines 12 mg/kg de tocilizumab par voie intraveineuse. À la fin des 12 semaines de traitement, les patients pouvaient participer à la phase de prolongation optionnelle (au total, 52 semaines ou jusqu'à l'âge de 2 ans).
Pour les informations sur les résultats en termes de sécurité, se référer à la rubrique "Effets indésirables" .
Les résultats exploratoires d'efficacité ont montré que le tocilizumab a amélioré le score médian JADAS-71 chez tous les patients au cours de l'étude.