Propriétés/EffetsCode ATC
C01EB25
Mécanisme d'action
L'amylose cardiaque à transthyrétine résulte de la dissociation du tétramère de la transthyrétine (TTR) en ses monomères constitutifs. Ces derniers ne se replient pas correctement et s'agrègent sous forme de précurseurs amyloïdes oligomériques qui se déposent dans le cœur, où ils s'assemblent pour former des fibrilles amyloïdes.
L'acoramidis est un stabilisateur spécifique de la TTR. L'acoramidis a été conçu pour imiter la mutation génétique protectrice (T119M), en formant des liaisons hydrogène avec des résidus de sérine adjacents dans les deux sites de liaison thyroxine du tétramère. Cette interaction améliore la stabilité du tétramère, en inhibant sa dissociation en monomères, ralentissant ainsi le processus amyloïdogène à l'origine de l'ATTR-CM.
Pharmacodynamique
Une stabilisation quasi complète de la transthyrétine a été observée avec l'acoramidis dans les génotypes de type sauvage et dans tous les génotypes héréditaires amyloïdogènes testés, y compris les génotypes les plus prévalents V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) et V122I (p.V142I). Dans l'étude ATTRibute-CM portant sur des patients (ATTR de types sauvage et héréditaire) traités par acoramidis (712 mg deux fois par jour), une stabilisation quasi complète (≥90 %) de la TTR a été observée lors de la première évaluation post-dose (jour 28) et maintenue jusqu'au mois 30. Pour toutes les mesures post-inclusion (du jour 28 au mois 30), le taux de TTR était plus élevé dans le groupe acoramidis que dans le groupe placebo (au mois 30, variation moyenne par rapport à l'inclusion: 9,1 mg/dL avec l'acoramidis, contre 1,3 mg/dL avec le placebo).
Dans l'étude ATTRibute-CM, l'augmentation du propeptide natriurétique cérébral N-terminal (NT-proBNP) au mois 30 a favorisé l'acoramidis et correspondait à la moitié environ de l'augmentation observée avec le placebo. Une plus faible augmentation de la troponine I a également été observée avec l'acoramidis par rapport au placebo.
Dans l'étude ATTRibute-CM, la créatinine sérique moyenne (et le DFG estimé) à l'inclusion était de 110,0 μmol/L (DFGe: 60,9 mL/min/1,73 m2) dans le groupe acoramidis et de 109,0 μmol/L (DFGe: 61,0 mL/min/1,73 m2) dans le groupe placebo. Au jour 28, la variation de la créatinine sérique moyenne (et le DFGe) par rapport à l'inclusion était plus importante dans le groupe acoramidis (valeurs observées de la créatinine sérique le jour 28: 129,3 μmol/L, DFGe: 52,4 mL/min/1,73 m2) que dans le groupe placebo (valeurs observées de la créatinine sérique le jour 28: 110,6 μmol/L, DFGe: 60,0 mL/min/1,73 m2). Après le jour 28, la créatinine sérique (et le DFGe) est restée stable dans le groupe acoramidis pendant le reste de l'étude. Une augmentation progressive de la créatinine sérique et une diminution progressive correspondante du DFGe ont été observées dans le groupe placebo entre l'inclusion et le mois 30. Au mois 30, la créatinine sérique était de 123,4 μmol/L (DFGe: 55,1 mL/min/1,73 m2) et de 117,2 μmol/L (DFGe: 57,2 mL/min/1,73 m2) pour l'acoramidis et le placebo, respectivement. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution correspondante du DFGe observées chez les patients traités par acoramidis étaient réversibles en cas d'interruption du traitement.
Électrophysiologie cardiaque
La dose maximale d'acoramidis, 1 780 mg, étudiée en dose unique chez des volontaires adultes sains, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la conduction cardiaque ou la repolarisation (aucun effet concentration-QTc n'a été observé). Ces observations indiquent un faible risque de pro-arythmie.
Efficacité clinique
L'étude ATTRibute-CM était une étude clinique multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée auprès de 632 participants atteints d'ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire et présentant une insuffisance cardiaque de classe I-III de la NYHA, avec présence actuelle ou antérieure de symptômes d'insuffisance cardiaque. Les participants ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir 712 mg d'acoramidis (n = 421) ou un placebo correspondant (n = 211), deux fois par jour pendant 30 mois. L'attribution du traitement a été stratifiée selon que les participants présentaient une ATTR-CM héréditaire (ATTRv-CM) ou une ATTR-CM de type sauvage (ATTRwt-CM) et selon la sévérité de la maladie à l'inclusion, c'est-à-dire le taux de NT-proBNP et la fonction rénale telle que définie par le DFGe. Les patients dont le DFGe était < 15 mL/min/1,73 m2 ont été exclus de la participation à l'étude.
Tableau 1: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion (population mITT1)
Caractéristique Acoramidis N = 409 Placebo N = 202
Âge – années
Moyenne (écart-type) 77,3 (6,5) 77,0 (6,7)
Sexe – nombre (%)
Masculin 374 (91,4) 181 (89,6)
Féminin 35 (8,6) 21 (10,4)
Génotype de la TTR2 – nombre (%)
ATTRv 39 (9,5) 20 (9,9)
ATTRwt 370 (90,5) 182 (90,1)
Classe NYHA – nombre (%)
Classe I NYHA 51 (12,5) 17 (8,4)
Classe II NYHA 288 (70,4) 156 (77,2)
Classe III NYHA 70 (17,1) 29 (14,4)
DFGe2 (mL/min/1,73 m2) – nombre (%)
DFGe ≥45 344 (84,1) 173 (85,6)
DFGe < 45 65 (15,9) 29 (14,4)
NT-proBNP2 (pg/mL) – nombre (%)
≤3 000 268 (65,5) 133 (65,8)
> 3 000 141 (34,5) 69 (34,2)
Stade de l'ATTR selon le NAC3 – nombre (%)
I 241 (58,9) 120 (59,4)
II 130 (31,8) 66 (32,7)
III 38 (9,3) 16 (7,9)
Antécédents de stimulateur cardiaque permanent – nombre (%) 77 (18,8) 38 (18,8)
Antécédents de fibrillation auriculaire – nombre (%) 236 (57,7) 117 (57,9)
Abréviations: ATTRv = amylose à transthyrétine héréditaire, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, NAC = National Amyloidosis Center (Londres, Royaume-Uni), NYHA = New York Heart Association, DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé, NT-proBNP =propeptide natriurétique cérébral N-terminal, TTR = transthyrétine
1 mITT = intention de traiter modifiée (DFGe initial ≥30 mL/min/1,73 m2).
2 Facteurs de stratification.
3 Stade I du NAC (NT-proBNP ≤3 000 pg/mL et DFGe ≥45 mL/min/1,73 m2), Stade II du NAC (NT-proBNP ≤3 000 pg/mL et DFGe < 45 mL/min/1,73 m2 ou NT-proBNP > 3 000 pg/mL et DFGe ≥45 mL/min/1,73 m2), Stade III du NAC (NT-proBNP > 3 000 pg/mL et DFGe < 45 mL/min/1,73 m2).
Les participants étaient autorisés à commencer un traitement par tafamidis en ouvert s'il était prescrit en concomitance après 12 mois de participation à l'étude. Au total, 107 participants ont reçu du tafamidis, 61 (14,9 %) dans le groupe acoramidis et 46 (22,8 %) dans le groupe placebo.
L'objectif principal de l'étude était d'établir la supériorité de l'acoramidis par rapport au placebo sur la base d'un critère d'évaluation hiérarchique qui incluait la mortalité toutes causes confondues et la fréquence cumulative des hospitalisations d'origine cardiovasculaire. Les objectifs secondaires comprenaient l'évaluation de la mortalité toutes causes confondues, les hospitalisations d'origine cardiovasculaire, le score au test de marche de 6 minutes, le score résumé global au questionnaire KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; mesure de la qualité de vie), le taux sérique de TTR et le taux de NT-proBNP. Les principales analyses d'efficacité ont été réalisées chez les 611 participants de la population en intention de traiter modifiée (mITT) sans ajustement afin de tenir compte de l'initiation du tafamidis en ouvert.
Analyse d'efficacité
L'analyse d'efficacité a appliqué le test stratifié de Finkelstein-Schoenfeld (F-S) de manière hiérarchisée à la mortalité toutes causes confondues et aux hospitalisations d'origine cardiovasculaire au cours de l'étude de 30 mois. La méthode a comparé chaque patient à tous les autres patients de chaque strate à l'aide d'une technique de comparaison par paire. Dans cette approche hiérarchisée, les participants de chaque paire ont d'abord été comparés au niveau de la mortalité toutes causes confondues, puis au niveau des hospitalisations d'origine cardiovasculaire uniquement si la comparaison au niveau de la mortalité toutes causes confondues aboutissait à une égalité. Le résultat de cette analyse était statistiquement significatif (tableau 2).
Une mortalité toutes causes confondues a été rapportée chez 19,3 % et 25,7 % des participants des groupes acoramidis et placebo, respectivement. La majorité (79 %) des décès étaient d'origine cardiovasculaire, l'acoramidis démontrant une réduction relative du risque de mortalité cardiovasculaire de 30 % par rapport au placebo. Une mortalité cardiovasculaire a été signalée chez 14,9 % et 21,3 % des participants des groupes acoramidis et placebo, respectivement; hazard ratio: 0,709 (IC à 95 %: 0,476; 1,054; p = 0,0889, modèle à risques proportionnels de Cox).
Une analyse de régression de Cox a indiqué une diminution de 35,5 % du critère composite de la mortalité toutes causes confondues ou de la première hospitalisation d'origine cardiovasculaire (hazard ratio: 0,645 [IC à 95 %: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). Une séparation des courbes de Kaplan-Meier a été observée au mois 3, suivie par une divergence constante jusqu'au mois 30 (figure 1).
Les résultats d'efficacité concernant les composantes de la mortalité toutes causes confondues et des hospitalisations d'origine cardiovasculaire démontrés dans la population mITT ont également été observés dans la population ITT (tous les sujets randomisés, indépendamment du DFGe à l'inclusion).
Tableau 2: Résultats d'efficacité de l'analyse de Finkelstein-Schoenfeld, mortalité toutes causes confondues et hospitalisations d'origine cardiovasculaire au mois 30 dans l'étude ATTRibute-CM (population mITT)
Paramètre Acoramidis N = 409 Placebo N = 202
Combinaison de la mortalité toutes causes confondues et
de la fréquence cumulative des hospitalisations
d'origine cardiovasculaire
Taux de succès (IC à 95 %) Valeur p du test F-S1 1,464 (1,067;
2,009) p = 0,0182
Nombre (%) de participants en vie au mois 302 330 (80,7 %) 150 (74,3 %)
Nombre (%) de participants avec hospitalisations 109 (26,7 %) 86 (42,6 %)
d'origine cardiovasculaire
Nombre total d'événements hospitalisation d'origine 182 170
cardiovasculaire
Fréquence des hospitalisations d'origine 0,29 0,55
cardiovasculaire par an et par participant
(moyenne)3Ratio de risque relatif4 Valeur p
0,496 p < 0,0001
Abréviations: F-S = Finkelstein-Schoenfeld; mITT = intention de traiter modifiée; IC = intervalle de confiance
1 La méthode F-S compare chaque paire de participants dans chaque strate de manière hiérarchique, en commençant par la composante de la mortalité toutes causes confondues. En cas d'égalité pour la mortalité toutes causes confondues, les hospitalisations d'origine cardiovasculaire sont ensuite évaluées.
2 La transplantation cardiaque et l'implantation d'un dispositif d'assistance mécanique cardiaque sont considérées comme des indicateurs de stade terminal imminent. Ces événements sont donc traités dans l'analyse comme équivalents à des décès. Par conséquent, ces participants ne sont pas inclus dans le décompte du "Nombre de participants en vie au mois 30" , même s'ils sont en vie d'après l'évaluation de suivi du statut vital au mois 30. Le statut vital au mois 30 était connu pour tous les participants.
3 Le nombre d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire par an pour chaque participant est calculé comme suit: (nombre total d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire observées pour le participant)/(durée du suivi en années) et comprend les événements d'intérêt clinique (EOCI). Les EOCI sont définis comme les visites médicales (p.ex. en service d'urgence, en service hospitalier clinique de soins d'urgence, clinique de jour) de < 24 heures pour un traitement diurétique intraveineux pour la prise en charge de l'insuffisance cardiaque décompensée.
4 À partir d'un modèle de régression binomial négatif.
Figure 1: Délai avant la mortalité toutes causes confondues ou la première hospitalisation d'origine cardiovasculaire
Test de marche de 6 minutes (6MWD) et KCCQ
L'effet du traitement par acoramidis sur la capacité fonctionnelle et l'état de santé a été évalué à l'aide du test 6MWD et du score résumé global du questionnaire KCCQ (KCCQ-OS; composé des domaines de la limitation physique, des symptômes, de la limitation sociale et de la qualité de vie), respectivement (tableau 3). Un effet du traitement en faveur de l'acoramidis a été observé pour la première fois pour les scores 6MWD et KCCQ-OS au mois 18 et au mois 3, respectivement, et s'est maintenu jusqu'au mois 30.
Tableau 3: Scores 6MWD et KCCQ-OS
Critères d'évaluatio Moyenne à l'inclusio Variation entre Différence de Valeur p
n* n(ÉT) l'inclusion et le traitement par
mois 30, moyenne rapport au placebo,
des MC (ET) moyenne des MC (IC
à 96 %)
Acoramidis N = 409 Placebo N = 202 Acoramidis N = 409 Placebo N = 202
6MWD (mètres) 362,78 (103,50) 351,51 (93,83) -64,65 (5,51) -104,29 (7,77) 39,64 (20,18; 59,10) < 0,0001
KCCQ-OS 71,73 (19,37) 70,48 (20,65) -11,48 (1,18) -21,42 (1,65) 9,94 (5,79; 14,10) < 0,0001
Abréviations: 6MWD = test de marche de 6 minutes; IC = intervalle de confiance; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary score (score résumé global du KCCQ), MC = moindres carrés, ÉT = écart-type, ET = erreur type
* Des valeurs plus élevées indiquent un meilleur état de santé.
Analyse de sous-groupes
Les résultats du test F-S appliqué aux composantes de la mortalité toutes causes confondues et des hospitalisations d'origine cardiovasculaire (complété par le taux de succès) ont constamment favorisé l'acoramidis par rapport au placebo dans chaque sous-groupe: paramètres de stratification (type sauvage ou héréditaire), classe de la NYHA et stade du NAC (National Amyloidosis Center) (figure 2).
Figure 2: Combinaison hiérarchisée de la mortalité toutes causes confondues et des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, résultats du test de Finkelstein-Schoenfeld et du taux de succès global et par sous-groupe (population en mITT)1
Abréviations: ATTRwt-CM = ATTR-CM de type sauvage; ATTRv-CM = ATTR-CM héréditaire; F-S = Finkelstein-Schoenfeld; NAC = National Amyloidosis Centre (Londres, Royaume-Uni); NYHA = New York Heart Association; Stade I du NAC (NT-proBNP ≤3 000 pg/mL et DFGe ≥45 mL/min/1,73 m2), Stade II du NAC (NT-proBNP ≤3 000 pg/mL et DFGe < 45 mL/min/1,73 m2 ou NT-proBNP > 3 000 pg/mL et DFGe ≥45 mL/min/1,73 m2), Stade III du NAC (NT-proBNP > 3 000 pg/mL et DFGe < 45 mL/min/1,73 m2)
1 Le taux de succès correspond au nombre de paires de participants traités avec "succès" par acoramidis divisé par le nombre de paires de participants traités avec "succès" par placebo.
Enfants et adolescents
Swissmedic a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec BEYONTTRA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'ATTR-CM (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents).
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