Pharmacocinétique

Absorption
L'augmentation des paramètres d'exposition (aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps [ASC] et concentration maximale [Cmax]) était moins que proportionnelle à la dose pour l'administration d'une dose unique (jusqu'à 1 780 mg) ou de doses multiples (jusqu'à 712 mg) deux fois par jour.
Après l'administration orale, l'acoramidis est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale d'acoramidis sous forme inchangée est généralement atteinte en 1 heure. Des augmentations de la concentration plasmatique ont été observées pour des doses d'acoramidis de 44,5 mg une fois par jour à 712 mg une fois par jour. Les expositions plasmatiques semblaient saturer à des doses d'acoramidis de plus de 712 mg à 1 068 mg. Un état d'équilibre est atteint 10 jours après l'administration de 712 mg deux fois par jour, et des doses répétées entraînent une accumulation mineure (environ 1,3 à 1,6 fois) d'acoramidis.
La biodisponibilité absolue n'est pas connue; cependant, au moins 75 à 80 % d'une dose unique de 712 mg administrée par voie orale est absorbée sur la base d'une étude humaine ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion).
L'étendue globale de l'absorption de l'acoramidis n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture.
Distribution
Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre de 712 mg d'acoramidis administré deux fois par jour est de 654 litres. La liaison in vitro de l'acoramidis aux protéines plasmatiques humaines est de 96,4 %. L'acoramidis se lie principalement à la TTR.
Métabolisme
Le métabolisme de l'acoramidis a été caractérisé après l'administration d'une dose orale unique de [14C]-acoramidis à des adultes volontaires sains. L'acoramidis est métabolisé principalement par glucuronidation, l'acoramidis-β-D-glucuronide (acoramidis-AG) étant le métabolite prédominant (7,6 % de la radioactivité totale en circulation). L'acoramidis-AG est environ 3 fois moins actif sur le plan pharmacologique que l'acoramidis, a un faible potentiel de liaison covalente et ne contribue pas de manière significative à l'activité pharmacologique.
Élimination
La demi-vie terminale de l'acoramidis est d'environ 27 heures après l'administration d'une dose unique. À l'état d'équilibre, la clairance orale apparente de l'acoramidis est de 15,6 L/h.
Après l'administration d'une dose orale unique de [14C]-acoramidis à des adultes volontaires sains, environ 34 % de la radioactivité de la dose a été récupérée dans les fèces (l'acoramidis étant le principal composant) et environ 68 % dans l'urine. Le pourcentage d'acoramidis sous forme inchangée dans l'urine était < 10 %.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'acoramidis, que ce soit en fonction de l'âge (entre 18,0 et 89,3 ans), de l'origine ethnique (y compris japonaise et non japonaise), du sexe ou de l'insuffisance rénale (DFGe de 25,4 à 157 mL/min/1,73 m2).
Sur la base de la modélisation pharmacocinétique, l'ASC de l'acoramidis à l'état d'équilibre était 37 % plus élevée chez les sujets sains que dans la population de patients. De plus, par rapport aux sujets caucasiens, l'ASC à l'état d'équilibre était 23 % plus élevée chez les sujets noirs et 38 % plus élevée chez les sujets non caucasiens et non noirs. Ces effets se situent dans les limites de la variabilité interindividuelle (CV = 38 %). Le modèle a également prédit qu'il n'existait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique de l'acoramidis en fonction du poids corporel, dans un intervalle de poids corporel entre 50,9 et 133 kg.
Aucune étude spécifique sur les troubles de la fonction rénale n'a été menée car l'acoramidis n'est pas éliminé de manière substantielle par voie rénale. Cependant, bien que le principal métabolite (acoramidis-AG) n'ait pas de contribution cliniquement pertinente à l'activité pharmacologique dans la population étudiée, les données chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont limitées et il n'existe pas de données pour les patients sous dialyse. L'élimination du métabolite acoramidis-AG pourrait être affectée par des troubles sévères de la fonction rénale, ce qui pourrait entraîner une exposition systémique plus élevée à l'acoramidis-AG. Bien qu'il ne soit pas attendu que cette augmentation potentielle de l'exposition à l'acoramidis-AG ait une contribution cliniquement significative à l'activité pharmacologique, l'acoramidis doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale.
L'acoramidis n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.