Propriétés/Effets

Code ATC
V03AB06
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action du thiosulfate de sodium pour protéger contre l’ototoxicité n’est pas entièrement connu, mais peut inclure l’augmentation des taux d’antioxydants endogènes, l’inhibition du stress oxydatif intracellulaire et une interaction directe entre le cisplatine et le groupe thiol du thiosulfate de sodium pour produire des espèces de platine inactives.
L’incubation concomitante de thiosulfate de sodium et de cisplatine a réduit la cytotoxicité in vitro du cisplatine sur les cellules tumorales ; le fait de retarder l’ajout de thiosulfate de sodium à ces cultures a empêché l’effet protecteur.
Pharmacodynamique
Aucune information pharmacodynamique clinique n’est disponible au-delà de ce qui est mentionné dans la rubrique "Mécanisme d’action" .
Efficacité clinique
L’efficacité du thiosulfate de sodium (TSS) dans la prévention de l’ototoxicité induite par le cisplatine (CIS) a été étudiée dans le cadre de deux études multicentriques, dans lesquelles 112 patients pédiatriques atteints de différents types de tumeurs solides ont été traités par TSS après chaque administration de CIS. La sécurité a été déterminée pour 1 à 5 doses de thiosulfate de sodium par cycle de chimiothérapie, les schémas posologiques variant de 1 dose de CIS + TSS par cycle à 5 doses de CIS + TSS par cycle.
Étude 1 (SIOPEL 6) — Étude pivotale
L’étude 1 était une étude multicentrique en ouvert, randomisée et contrôlée, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du TSS dans la réduction de l’ototoxicité chez les enfants recevant une chimiothérapie à base de CIS pour le traitement de l’hépatoblastome à risque standard (HB-RS). Les enfants âgés de 1 mois à 18 ans présentant un HB nouvellement diagnostiqué et histologiquement confirmé étaient éligibles. Les enfants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 soit dans un groupe traité par TSS après chaque dose de CIS (CIS+TSS), soit dans un groupe traité par CIS seul.
Le CIS était administré sous la forme d’une perfusion intraveineuse d’une durée de 6 heures. Quatre cycles de CIS ont été administrés avant l’intervention chirurgicale et deux cycles supplémentaires ont été administrés après l’intervention chirurgicale.
Dans le groupe CIS+TSS, la perfusion intraveineuse de TSS était administrée en 15 minutes, en commençant 6 heures après la fin de chaque perfusion de CIS. La dose de TSS dépendait du poids de l’enfant: les enfants de plus de 10 kg recevaient l’équivalent de 12,8 g/m2 de TSS, les enfants de 5 à 10 kg recevaient l’équivalent de 9,6 g/m2 de TSS et les enfants de moins de 5 kg recevaient l’équivalent de 6,4 g/m2 de TSS.
Au total, 129 enfants ont été recrutés et 114 enfants ont été randomisés dans l’étude (61 patients dans le groupe CIS+TSS et 53 patients dans le groupe CIS seul). Parmi les 114 patients randomisés, 5 patients se sont retirés avant de recevoir le traitement : 2 en raison du retrait du consentement parental, 2 en raison d’une reclassification en HB à haut risque et 1 en raison d’une inéligibilité.
La perte auditive a été définie comme un grade de Brock ≥ 1 mesuré à l’aide d’évaluations audiologiques après la fin du traitement de l’étude ou à un âge d’au moins 3,5 ans, lorsqu’un résultat fiable a pu être obtenu, la date la plus tardive étant retenue. Dans le groupe CIS+TSS, environ deux fois moins d’enfants ont présenté une perte d’audition à l’âge ≥ 3,5 ans (20 enfants [35,1%]) que dans le groupe CIS seul (35 enfants [67,3%]) (Tableau 3). La survie sans événement (SSE) et la survie générale (SG) ont également été évaluées.

                Tableau 3: Récapitulatif de la population de patients
et de la perte auditive constatée dans   l’étude 1
                                                          CIS seul              CIS+TSS
Population de patients
N (population en intention de traiter)                    52                    57
Âge (années), médiane (min, max)                          1,1 (0,3; 5,9)        1,1 (0,1; 8,2)
Poids (kg) (moyenne, SD)                                  10,25 (3,26)          10,23 (3,76)
N (population traitée)                                    56                    53
Nombre de cycles de CIS (moyenne, SD)                     5,8 (1,0)             5,9 (0,6)
Dose de CIS cumulée (mg/m2) (moyenne, SD)                 362,851 (98,871)      363,860 (96,607)
Dose de TSS cumulée (g/m2) (moyenne, SD)                  --                    85,149 (24,390)
Patients ayant présenté une perte auditive
N (population en intention de traiter)                    52                    57
Oui, n (%)                                                35 (67,3)             20 (35,1)
Non, n (%)                                                17 (32,7)             37 (64,9)
Risque relatif (IC à 95%)                                                       0,521 (0,349; 0,778)
Valeur p                                                                        <0,001

Le risque de perte auditive était statistiquement nettement inférieur dans le groupe CIS+TSS que dans le groupe CIS seul, ce qui correspond à une réduction du risque cliniquement significatif de 48% après traitement par TSS.
Avec une médiane de suivi de 4,27 années, le hazard ratio entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survie sans événement (SSE) était de: [(CIS+TSS par rapport à CIS seul): 0,96; IC à 95%: 0,42, 2,23] et en ce qui concerne la survie globale (SG): (hazard ratio: 0,48; IC à 95%: 0,09, 2,61).
Étude 2 (COG ACCL0431) – étude supportive
L’étude 2 était une étude multicentrique en ouvert, randomisée et contrôlée,- visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du TSS dans la prévention de la perte auditive chez les enfants recevant une chimiothérapie à base de CIS pour le traitement de tumeurs nouvellement diagnostiquées: tumeurs germinales (25,6%), hépatoblastomes (5,6%), médulloblastomes (20,8%), neuroblastomes (20,8%), ostéosarcomes (23,2%), tumeurs teratoïdes/rhabdoïdes atypiques (1,6%), carcinomes du plexus choroïde (0,8%), d’astrocytomes anaplasiques (0,8 %) ou de toute autre tumeur maligne traitée par CIS; 7,5% avaient reçu une radiothérapie crânienne antérieure. Les enfants âgés de 1 à 18 ans, susceptibles de recevoir une chimiothérapie à base de CIS à une dose cumulée ≥ 200 mg/m2, chaque dose individuelle de CIS devant être perfusée sur une durée ≤ 6 heures, étaient éligibles. Les enfants ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit le TSS 6 heures après chaque dose de CIS (CIS+TSS), soit une chimiothérapie à base de CIS sans TSS ultérieur (CIS seul).
Le CIS a été administré conformément aux protocoles spécifiques de traitement des cancers appliqués par les centres de l’étude à cette époque. Lorsque plusieurs doses quotidiennes de CIS étaient programmées, le protocole prévoyait un délai d’au moins 10 heures entre la perfusion de TSS et le début de la perfusion de CIS du jour suivant.
Dans le groupe CIS+TSS, le TSS a été administré à une dose de 10,2 g/m2 par perfusion intraveineuse de 15 minutes, en commençant 6 heures après la fin de chaque perfusion de CIS. La dose de TSS a été réduite à 341 mg/kg chez les enfants dont le protocole thérapeutique prévoyait l’administration de CIS en fonction du poids, compte tenu de leur jeune âge ou de leur faible poids corporel.
Le critère principal d’efficacité était l’incidence de la perte auditive entre le groupe CIS+STS et le groupe CIS seul, telle que définie par la comparaison des critères de l’American Speechlanguage- Hearing Association (ASHA) évalués à l’initiation et 4 semaines après la dernière administration de cisplatine. La SG et la SSE, c’est-à-dire la présence ou l’absence de progression tumorale ou de récidive ou de survenue d’un néoplasme malin ultérieur, ont également été évaluées.
Au total, 131 enfants ont été inclus et 125 enfants ont été randomisés dans l’étude (61 patients dans le groupe CIS+TSS et 64 patients dans le groupe CIS seul). Parmi les 125 patients randomisés, 2 patients se sont retirés avant de recevoir le traitement: 1 patient en raison du retrait du consentement parental et 1 sur décision de l’investigateur.
Sur les 104 patients qui ont fait l’objet d’évaluations de l’audition à l’initiation et à 4 semaines, la proportion d’enfants présentant une perte d’audition dans le groupe CIS+TSS (14 patients [28,6%]) représentait environ la moitié de celle observée dans le groupe CIS seul (31 patients [56,4%]) (Tableau 4).

                 Tableau 4: Récapitulatif de la population de patients
et de la perte auditive constatée dans   l’étude 2
                                                          CIS seul              CIS+TSS
Population de patients
N (population en intention de traiter)                    64                    61
Âge (années), médiane (min, max)                          8,3 (1; 18)           10,7 (1; 18)
N (population en intention de traiter)                    64                    59
Poids (kg) (moyenne, SD)                                  37,3 (24,9)           39,1 (28,3)
N (population de sécurité)                                64                    59
Nombre de cycles de CIS (moyenne, SD)                     3,8 (1,5)             3,1 (1,4)
Dose de CIS cumulée (mg/m2) (moyenne, SD)                 391,47 (98,40)        337,57 (118,33)
Dose de TSS cumulée (g/m2) (moyenne, SD)                  --                    108,23 (80,24)
Patients ayant présenté une perte auditive
N (population d’efficacité)                               55                    49
Oui, n (%)                                                31 (56,4)             14 (28,6)
Non, n (%)                                                24 (43,6)             35 (71,4)
Risque relatif (IC à 95%)                                                       0,516 (0,318; 0,839)
Valeur p                                                                        0,0040

Le risque de perte auditive était statistiquement nettement inférieur dans le groupe CIS+TSS par rapport au groupe CIS seul, ce qui correspond à une réduction du risque cliniquement significatif de 48% après traitement par TSS.
Avec une médiane de suivi de 5,33 ans, le hazard ratio en matière de SSE entre les groupes était de: ([CIS+TSS vs CIS seul]: 1,27; IC à 95%: 0,73, 2,18). Une disparité dans la SG a été observée (hazard ratio: 1,79; IC à 95%: 0,86, 3,72). Chez les patients catégorisés post-hoc dont la maladie était considérée comme localisée, le hazard ratio entre les groupes en matière de SSE était de 1,02 IC à 95%: 0,49; 2,15 et en matière de SG (hazard ratio: 1,23; IC à 95%: 0,41, 3,66).