Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX81
Mécanisme d'action
Le nirogacestat est un inhibiteur réversible et non compétitif de la gamma-sécrétase qui bloque l'activation protéolytique des récepteurs Notch.
Électrophysiologie cardiaque
Les effets de la concentration de nirogacestat sur l'allongement de l'intervalle QTc ont été prédits à l'aide d'une analyse basée sur un modèle. Les intervalles de confiance à 90% pour le changement moyen prédit de l'intervalle QTcF étaient inférieurs à 10 msec à la Cmax attendue à des doses suprathérapeutiques. Aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF n'est donc associé à Ogsiveo à la dose thérapeutique.
Efficacité clinique
L'étude DeFi était une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes atteints de tumeurs desmoïdes progressives. Les patients éligibles étaient des patients atteints de tumeurs desmoïdes confirmées histologiquement et ayant progressé de ≥20% selon les critères RECIST v1.1 dans les 12 mois suivant la sélection et pour lesquels la progression continue de la maladie n'a pas entraîné de risque significatif immédiat. La randomisation a été stratifiée en fonction de la localisation de la tumeur cible (intra-abdominale ou extra-abdominale). Les patients présentant plusieurs tumeurs cibles situées à la fois dans la région intra-abdominale et dans la région extra-abdominale ont été inclus dans le groupe des patients présentant une tumeur intra-abdominale. Les patients ont reçu 150 mg de nirogacestat ou un placebo deux fois par jour par voie orale, pendant 28 jours (1 cycle de traitement), jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La mesure principale de l'efficacité était la survie sans progression (SSP). La progression a été déterminée par radiographie au moyen des critères RECIST v1.1 par un examen d'imagerie central indépendant en aveugle, ou évaluée cliniquement par l'investigateur et qualifiée par un examen central indépendant en aveugle, ou par le décès toutes causes confondues. Les autres mesures de l'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (TRO), la variation par rapport aux valeurs initiales de la douleur au Cycle 10. La douleur a été mesurée par la moyenne sur 7 jours de l'item no 3 (c.-à-d. la pire douleur) de l'inventaire abrégé de la douleur (Brief Pain Inventory, BPI).
Au total, 142 patients ont été randomisés: 70 dans le groupe nirogacestat et 72 dans le groupe placebo. Globalement, l'âge médian était de 34 ans (intervalle: 18 à 76 ans); 4% avaient 65 ans ou plus; 65% étaient des femmes; 83% étaient de race blanche, 6% noire, 3% asiatique et 8% d'autres origines; 73% présentaient un indice de performance (IP) ECOG de 0, 27% présentaient un IP ECOG de 1, et <1% présentait un IP ECOG de 2. Vingt-trois pour cent des patients présentaient une maladie intra-abdominale ou une maladie intra- et extra-abdominale, et 77% présentaient une maladie uniquement extra-abdominale. Quarante-et-un pour cent des patients présentaient une tumeur multifocale et 59% une tumeur unifocale. Sur les 105 patients dont la tumeur présentait une mutation somatique connue, 81% présentaient une mutation du gène CTNNB1 et 21% une mutation du gène APC. Au total, 17% des patients avaient des antécédents familiaux de polypose adénomateuse familiale (PAF). Vingt-trois pour cent des patients n'avaient reçu aucun traitement antérieur et 44% avaient reçu ≥3 lignes de traitement antérieures. Les traitements antérieurs comprenaient un traitement systémique (61%), une intervention chirurgicale (53%) et une radiothérapie (23%). Trente-six pour cent des patients avaient déjà été traités par chimiothérapie et 33% par un inhibiteur de la tyrosine kinase. Cinquante pour cent présentaient un score ≥2 à l'item 3 du BPI abrégé (pire douleur) à l'entrée dans l'étude.
Les résultats relatifs à l'efficacité dans la population en intention de traiter (IT), qui comprenait tous les patients randomisés, sont présentés ci-dessous. Les améliorations de la SSP et du TRO étaient en faveur du nirogacestat, indépendamment des caractéristiques initiales, y compris la localisation de la tumeur et le type de traitements antérieurs.
Tableau 3: Résultats relatifs à l'efficacité chez les patients présentant des tumeurs desmoïdes en progression selon les critères RECIST 1.1

                                                                   NirogacestatN = 70  PlaceboN = 72
Survie sans progression
Nombre (%) de patients ayant présenté un événement  12 (17)             37 (51)
Progression radiographiquea                         11 (16)             30 (42)
Progression cliniquea                               1 (1)               6 (8)
Décès                                               0                   1 (1)
Médiane (mois) (IC à 95%)b                          NA (NA; NA)         15,1 (8,4; NA)
Rapport de risques instantanés (IC à 95%)           0,29 (0,15; 0,55)
Valeur pc                                           <0,001
Taux de réponse objectivea
TRO, n (%)                                          29 (41)             6 (8)
IC à 95%d                                           (29,8; 53,8)        (3,1; 17,3)
RC                                                  5 (7)               0
RP                                                  24 (34)             6 (8)
Valeur de pe                                        <0,001

Abréviations: IC: intervalle de confiance; NA: non atteint; RC: réponse complète; RP: réponse partielle; TRO: taux de réponse objective.
a Évalué par examen central indépendant en aveugle.
b Obtenue par la méthode de Kaplan-Meier.
c Valeur p obtenue au moyen d'un test du log-rank stratifié unilatéral.
d Obtenu au moyen d'une méthode exacte basée sur la distribution binomiale.
e Valeur p obtenue au moyen d'un test bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel.
Résultats rapportés par les patients
Les résultats relatifs à la SSP ont été corroborés par l'évolution par rapport aux valeurs initiales de la pire douleur rapportée par le patient, en faveur du groupe nirogacestat au cycle 10 (-1,6 vs -0,2; différence moyenne des moindres carrés: -1,3; intervalle de confiance à 95%: de -2,1 à -0,6; p <0,001).