Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Le nirogacestat est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
Agents susceptibles d'augmenter les concentrations sériques de nirogacestat
Effet des inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4
Dans une étude clinique, l'administration concomitante d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp) a augmenté la Cmax du nirogacestat de 2,5 fois et l'ASC de 8,2 fois. L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 devrait également entraîner des augmentations cliniquement pertinentes de l'exposition.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., clarithromycine, kétoconazole par voie orale et itraconazole) et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex., érythromycine et fluconazole) doit donc être évitée.
D'autres médicaments concomitants ne présentant pas d'inhibition du CYP3A4 ou une inhibition minimale doivent être envisagés. En l'absence d'alternative thérapeutique, le traitement par Ogsiveo doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4.
Les patients doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement par Ogsiveo, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Agents susceptibles de diminuer les concentrations sériques de nirogacestat
Effet des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4
Les effets des inducteurs du CYP3A4 sur l'exposition au nirogacestat n'ont pas été évalués. Il est attendu que les inducteurs modérés et puissants entraînent des diminutions cliniquement pertinentes de l'exposition au nirogacestat, qui pourraient provoquer une réduction de l'efficacité. Le traitement concomitant par des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex., carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, phénobarbital et millepertuis) et des inducteurs modérés du CYP3A (par ex., éfavirenz et étravirine) doit donc être évité. Chez les patients pour lesquels des inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, d'autres médicaments présentant un potentiel d'induction enzymatique moindre doivent être choisis.
Effet des agents réducteurs d'acide
La solubilité du nirogacestat, dépendante du pH, est considérablement réduite à un pH supérieur à 6,0. Les effets des agents réducteurs d'acide (c.-à-d., les antagonistes des récepteurs H2, les inhibiteurs de la pompe à protons et les antiacides) sur l'exposition au nirogacestat n'ont pas été évalués. Cependant, l'administration concomitante de ces médicaments peut réduire la biodisponibilité du nirogacestat. L'utilisation concomitante d'Ogsiveo avec des inhibiteurs de la pompe à protons et des antagonistes des récepteurs H2 n'est pas recommandée. Si toutefois l'utilisation concomitante avec des agents réducteurs d'acide ne peut être évitée, Ogsiveo peut être administré en décalage avec les antiacides, c'est-à-dire 2 heures avant ou 2 heures après l'antiacide.
Effets du nirogacestat sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Substrats du CYP
Dans une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains et portant sur les effets de doses multiples de nirogacestat à 95 mg une fois par jour sur l'exposition au midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, une multiplication par 1,3 de la Cmax et par 1,6 de l'ASC du midazolam a été observée. L'effet de la dose clinique de nirogacestat (150 mg deux fois par jour) sur l'exposition au midazolam n'a pas été étudié et pourrait être différent. Ogsiveo ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec des substrats du CYP3A4 à index thérapeutiques étroits (par ex., cyclosporine, tacrolimus, digitoxine, warfarine, carbamazépine).
Dans la mesure où aucune étude n'a été réalisée sur l'effet du nirogacestat sur l'exposition aux stéroïdes contraceptifs systémiques, on ignore si le nirogacestat réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir rubrique "Grossesse, Allaitement" ).
Des études in vitro ont montré que le nirogacestat peut induire le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2B6; il pourrait donc réduire l'exposition aux substrats de ces enzymes. En cas d'administration de substrats de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6 avec Ogsiveo, il convient d'évaluer si l'efficacité du substrat est réduite et un ajustement de la dose du substrat peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques optimales.
Transporteurs de médicaments
Une étude d'interaction médicamenteuse à dose unique a montré que le nirogacestat n'affectait pas l'exposition au dabigatran, un substrat de la P-gp, étayant ainsi l'absence d'inhibition cliniquement significative de la P-gp par le nirogacestat.