• -Azathioprinum (6-[1-méthyl-4-nitro-5-imidazolylthio]purine).
• +Azathioprinum (6-[1-méthyl-4-nitro-5-imidazolyl-thio]-purine).
• -- Polyarthrite rhumatoïde sévère.
• -- Lupus érythémateux viscéral.
• -- Dermatomyosite/polymyosite.
• -- Hépatite chronique active auto-immune.
• -- Pemphigus vulgaire.
• -- Périartérite noueuse.
• -- Anémie hémolytique auto-immune.
• -- Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chronique réfractaire.
• +- Polyarthrite rhumatoïde sévère
• +- Lupus érythémateux viscéral
• +- Dermatomyosite/polymyosite
• +- Hépatite chronique active auto-immune
• +- Pemphigus vulgaire
• +- Périartérite noueuse
• +- Anémie hémolytique auto-immune
• +- Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chronique réfractaire
• +Le traitement doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes de baisse anormale de la numération des cellules sanguines, car les taux de leucocytes et de plaquettes peuvent continuer à baisser même après l’arrêt du traitement.
• -En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être particulièrement sensibles à l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine. Après le début du traitement par Imurek, ces patients sont prédisposés au développement d’une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même effet secondaire peut se produire lors de l’administration concomitante d’un médicament qui inhibe l’enzyme TPMT (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l’activité de la TPMT, mais pour l’instant il n’est pas prouvé que ces tests permettent d’identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C’est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.
• -L’azathioprine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être régulièrement réalisés pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez les patients atteints d’une maladie hépatique préexistante ou recevant un autre traitement potentiellement hépatotoxique. Des cas d’hypertension portale non cirrhotique/de maladie vasculaire portosinusoïdale ont été signalés. Les signes cliniques précoces incluent des anomalies des enzymes hépatiques, un ictère léger, une thrombocytopénie et une splénomégalie (voir «Effets indésirables»). Le patient doit être informé des symptômes de lésions hépatiques et il doit lui être conseillé de contacter immédiatement son médecin si ces symptômes se produisent.
• +La dépression médullaire est réversible en cas d’arrêt de l’azathioprine en temps opportun.
• +En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être particulièrement sensibles à l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine. Après le début du traitement par Imurek, ces patients sont prédisposés au développement d’une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même effet secondaire peut se produire lors de l’administration concomitante d’un médicament qui inhibe l’enzyme TPMT (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l’activité de la TPMT, mais pour l’instant, il n’est pas prouvé que ces tests permettent d’identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C’est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.
• +L'administration concomitante de ribavirine et d'azathioprine n’est pas recommandée. La ribavirine peut réduire l’efficacité de l’azathioprine et augmenter la toxicité de l’azathioprine (voir «Interactions»).
• +Il est recommandé aux hommes et aux femmes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et fiables jusqu’à la fin du traitement et pendant une période de trois à six mois après celle-ci (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +L’azathioprine est hépatotoxique. Il convient donc de surveiller en routine les valeurs de la fonction hépatique pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez les patients qui souffrent déjà d’une affection hépatique ou qui suivent un autre traitement potentiellement hépatotoxique. Le patient doit être informé qu’il doit arrêter immédiatement de prendre l’azathioprine aux premiers signes d’apparition d’une jaunisse.
• -Des données limitées suggèrent que l’utilisation d’Imurek est défavorable en cas de déficit en hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L’usage d’Imurek n’est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• +Des données limitées suggèrent que l’utilisation d’Imurek est défavorable en cas de déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L’usage d’Imurek n’est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• +Ce risque est présent en particulier chez les patients d’origine asiatique, car la mutation est plus fréquente au sein de cette population. La dose initiale optimale chez les patients présentant un déficit hétérozygote ou homozygote n’est pas connue. Des tests génotypiques et phénotypiques visant à détecter les variants du gène NUDT15 doivent être envisagés chez tous les patients (y compris chez les patients pédiatriques) avant d’instaurer un traitement par thiopurine afin de réduire le risque de leucopénie et d’alopécie graves en lien avec la thiopurine, en particulier parmi les populations asiatiques.
• +
• -En raison de l’immunosuppression, les vaccinations réalisées pendant un traitement par Imurek peuvent s’avérer inefficaces. Les vaccinations par des vaccins vivants sont déconseillées à cause du risque d’infection.
• +Les patients chez lesquels une réaction d’hypersensibilité à la 6-mercaptopurine a été suspectée dans le passé ne doivent pas se voir recommander l’utilisation de son promédicament, l’azathioprine, et inversement, sauf si des tests allergiques visant à confirmer l’hypersensibilité du patient au médicament ayant déclenché la réaction ont été réalisés et que le patient a obtenu un résultat négatif au test pour l’autre médicament.
• +En raison de l’immunosuppression, les vaccinations réalisées pendant un traitement par Imurek peuvent s’avérer inefficaces. Les vaccinations par des vaccins vivants sont déconseillées à cause du risque d’infection. Il est donc recommandé d’attendre au moins trois mois après la fin du traitement par azathioprine pour administrer des vaccins vivants aux patients (voir «Interactions»).
• +Troubles de la fonction rénale et/ou hépatique
• +La prudence est de mise lors de l’administration d’azathioprine à des patients présentant un trouble de la fonction rénale et/ou hépatique. Chez ces patients, une réduction de la posologie doit être envisagée et les paramètres hématologiques doivent être surveillés attentivement (voir «Posologie/Mode d’emploi» et la section «Pharmacocinétique»).
• +Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
• +Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) ont été rapportés pendant le traitement par azathioprine. Si des symptômes évocateurs d’un PRES (par ex. maux de tête, modifications de la conscience ou du comportement, convulsions, hypertension, troubles visuels) apparaissent chez des patients traités par azathioprine, un examen d’imagerie diagnostique doit être réalisé immédiatement. En cas de diagnostic de PRES, un contrôle adéquat de la pression artérielle et des convulsions ainsi que l’arrêt immédiat de l’azathioprine sont indiqués. La plupart des cas rapportés se sont entièrement résorbés après l’arrêt de l’azathioprine et un traitement approprié.
• -La correction de l’insuffisance rénale chronique évolutive par la transplantation et le traitement par Imurek s’accompagnent d’une augmentation de la fertilité chez les transplantés des deux sexes et une grossesse est possible (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +La correction de l’insuffisance rénale chronique évolutive par la transplantation et le traitement par Imurek s’accompagnent d’une augmentation de la fertilité chez les transplantés des deux sexes et une grossesse est possible (voir «Grossesse, Allaitement»). Certaines études ont montré que l’azathioprine à des doses standard ne semble pas avoir d’effet sur la fertilité masculine.
• +Principes actifs neuromusculaires
• +Une prudence particulière est requise lorsque l’azathioprine est administrée en association avec des principes actifs neuromusculaires tels que la tubocurarine ou la succinylcholine (voir «Interactions»). Elle peut également renforcer le blocage neuromusculaire provoqué par des principes actifs dépolarisants tels que la succinylcholine (voir «Interactions»). Il faut informer les patients qu’ils doivent signaler leur traitement par azathioprine à leur anesthésiste avant toute intervention chirurgicale.
• +Vaccins
• +L’effet immunosuppresseur de l’azathioprine est susceptible d’entraîner un effet atypique et potentiellement nocif sur les vaccins vivants. Il est donc recommandé d’attendre au moins trois mois après la fin du traitement par azathioprine avant d’administrer des vaccins vivants aux patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des interactions entre l’azathioprine, un promédicament de la 6mercaptopurine, et l’infliximab ont été observées. Les patients qui recevaient de l’azathioprine en continu ont présenté une augmentation transitoire des taux de 6-TGN (6thioguanine nucléotide, un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération moyenne des leucocytes au cours des premières semaines qui ont suivi la perfusion d’infliximab, avec un retour aux niveaux antérieurs au bout de trois mois. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est donc requise lorsqu’Imurek est administré en même temps qu’un traitement par l’infliximab.
• +Une interaction entre l’azathioprine et l’infliximab a été observée. Les patients qui ont reçu de l’azathioprine de manière continue ont présenté une augmentation transitoire des taux de 6-TGN (6thioguanine nucléotide, un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération moyenne des leucocytes au cours des premières semaines qui ont suivi la perfusion d’infliximab, avec un retour aux niveaux antérieurs au bout de trois mois.
• -L’allopurinol inhibe l’activité de la xanthine-oxydase, ce qui réduit la conversion de la 6-mercaptopurine biologiquement active en acide 6-thiourique inactif. Lorsque l’allopurinol est administré en même temps que la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, il faut réduire la dose de 6-mercaptopurine et d’azathioprine au quart de la dose initiale.
• +L’allopurinol inhibe l’activité de la xanthine-oxydase, ce qui réduit la conversion de la 6-mercaptopurine biologiquement active en acide 6-thiourique inactif. Lorsque l’allopurinol est administré en même temps que la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, il faut réduire la dose de 6-mercaptopurine et d’azathioprine au quart de la dose initiale. Des décès ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante d’azathioprine et d’allopurinol.
• -Imurek peut potentialiser le blocage neuromusculaire provoqué par les substances dépolarisantes (par exemple suxaméthonium) et au contraire réduire le blocage provoqué par des substances non dépolarisantes comme les dérivés du curare.
• +Imurek peut potentialiser le blocage neuromusculaire provoqué par les substances dépolarisantes comme le suxaméthonium et, au contraire, réduire le blocage provoqué par des substances non dépolarisantes comme les dérivés du curare, la d-tubocurarine et le pancuronium.
• +Ribavirine
• +La ribavirine inhibe l’enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui entraîne une diminution de la production des nucléotides 6-thioguanine actifs. Des cas de myélosuppression sévère ont été rapportés suite à l’utilisation concomitante d’azathioprine et de ribavirine; par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas recommandée (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• -In vitro, les aminosalicylates (par exemple olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il faut donc les utiliser avec prudence chez les patients recevant Imurek (voir «Mises en garde et précautions»).
• +In vitro, les aminosalicylates (par exemple olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles d’azathioprine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment.
• -Le méthotrexate administré à raison de 20 mg/m2 par voie orale a entraîné une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) de la 6mercaptopurine d’environ 31%. De plus, le méthotrexate administré à raison de 2 ou 5 g/m2 par voie intraveineuse a provoqué une hausse de l’AUC de la 6mercaptopurine de respectivement 69% et 93%. Lors de l’administration concomitante de 6-mercaptopurine et d’une dose élevée de méthotrexate, il convient donc d’ajuster la dose de façon à conserver une numération leucocytaire convenable.
• +Le méthotrexate (20 mg/m2 par voie orale) a augmenté l’ASC de la 6-mercaptopurine d’environ 31% et le méthotrexate (2 ou 5 g/m2 par voie intraveineuse) a augmenté l’ASC de la 6-mercaptopurine de respectivement 69% et 93%. En cas d’administration concomitante d’azathioprine et de doses élevées de méthotrexate, il peut être nécessaire d’ajuster la dose afin de maintenir une numération leucocytaire appropriée.
• +Anticoagulants
• +Une inhibition de l’effet anticoagulant de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une co-médication avec l’azathioprine. Une dose plus élevée d’anticoagulant peut donc être nécessaire. Il est recommandé de surveiller attentivement les tests de coagulation lors de l’administration concomitante d’anticoagulants et d’azathioprine.
• +Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
• +L’azathioprine étant mutagène (voir «Données précliniques»), les patients masculin et féminin sous azathioprine doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et fiables pendant le traitement et pendant une période de trois resp. six mois après la fin du traitement.
• +La décision finale concernant la durée de la période de contraception à la fin du traitement doit être prise par le médecin et/ou le patient.
• +Il est recommandé aux patients des deux sexes qui envisagent d’avoir un enfant après un traitement par azathioprine de demander conseil pour la cryoconservation du sperme et/ou de participer à une consultation génétique.
• -Les expérimentations animales ont montré différents degrés de malformations ou de tératogénicité (voir «Données précliniques»).
• -Dans l’espèce humaine, très peu de cas de malformations ont été observés chez des enfants. Des accouchements prématurés et un faible poids de naissance chez des enfants dont la mère avait été traitée par l’azathioprine, en particulier en association avec des corticoïdes, ont été signalés. Des avortements spontanés à la suite d’une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. L’azathioprine et/ou ses métabolites ont été mis en évidence à de faibles concentrations dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.
• -Il ne faut pas instaurer de traitement par Imurek en cas de grossesse planifiée ou avérée. Pendant la prise d’azathioprine, et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement, les femmes, de même que les hommes en âge de procréation doivent prendre des mesures contraceptives.
• +Des expérimentations animales ont montré différents degrés de malformations ou de tératogénicité (voir «Données précliniques»).
• +Dans l’espèce humaine, très peu de cas de malformations ont été observés chez des enfants. Un retard de croissance intra-utérin, des accouchements prématurés et un faible poids de naissance chez des enfants dont la mère avait été traitée par l’azathioprine, en particulier en association avec des corticoïdes, ont été signalés. Des avortements spontanés à la suite d’une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. L’azathioprine et/ou ses métabolites ont été mis en évidence à de faibles concentrations dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.
• +Il ne faut pas instaurer de traitement par Imurek en cas de grossesse planifiée ou avérée.
• +Fertilité
• +L’effet exact du traitement par azathioprine sur la fertilité humaine n’est pas connu, mais des cas de paternité/maternité après avoir reçu ce traitement ont été rapportés. Certaines études ont montré que l’azathioprine à des doses standard ne semble pas avoir d’effet sur la fertilité masculine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La dépression médullaire est dose-dépendante et généralement réversible. Une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique apparaissent surtout chez les patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase ou bien une insuffisance rénale et/ou hépatique; ces anomalies surviennent également chez les patients chez lesquels la dose d’Imurek n’est pas réduite lors de l’administration simultanée d’allopurinol.
• +La dépression médullaire est dose-dépendante et généralement réversible. Une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique apparaissent surtout chez les patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase ou bien une insuffisance rénale et/ou hépatique; ces anomalies surviennent également chez les patients chez lesquels la dose d’Imurek n’est pas réduite lors de l’administration simultanée d’allopurinol (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquence inconnue: syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES), tremblement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquence inconnue: stomatite, chéilite
• +Fréquence inconnue: stomatite, chéilite, sialoadénite.
• -Fréquence inconnue : Hypertension portale non cirrhotique, maladie vasculaire portosinusoïdale
• +Fréquence inconnue : hypertension portale non cirrhotique, maladie vasculaire portosinusoïdale
• -Fréquence inconnue: dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)
• +Fréquence inconnue: dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), réaction de photosensibilité.
• +Occasionnels: bilan hépatique anormal
• +Description de certains effets indésirables
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Le risque de développer des maladies lymphoprolifératives et d’autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (de Kaposi et autres) et des cancers in situ du col de l’utérus est augmenté chez les patients sous traitement immunosuppresseur, y compris l’azathioprine. L’augmentation de ce risque semble être liée au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l’arrêt de l’immunosuppression pouvait entraîner une régression partielle de la maladie lymphoproliférative.
• +Affections gastro-intestinales
• +Certains patients présentent des nausées lors de la première administration d’azathioprine. En cas d’administration orale, la prise des comprimés après les repas semble atténuer les nausées. Cependant, la prise de comprimés d’azathioprine après les repas peut réduire l’absorption orale. Il convient donc d’envisager une surveillance de l’efficacité thérapeutique après une telle administration.
• +La mercaptopurine, un métabolite de l’azathioprine, a été détectée dans le colostrum et le lait maternel de femmes traitées par azathioprine.
• -Dans des études d’embryotoxicité, l’azathioprine a présenté des effets tératogènes et embryolétaux dans différentes espèces animales. Chez le lapin, des doses de 5 à 15 mg/kg/jour ont provoqué des malformations du squelette. Chez le rat et la souris, une mort des embryons est survenue après l’administration de 1 à 2 mg/kg de PC/jour.
• +Dans des études d’embryotoxicité, l’azathioprine a présenté des effets tératogènes ou embryolétaux chez différentes espèces animales. Chez le lapin, des doses de 5 à 15 mg/kg/jour ont provoqué des malformations du squelette. Chez le rat et la souris, une mort des embryons est survenue après l’administration de 1 à 2 mg/kg de PC/jour.
• -Mai 2025.
• -DOC-09-05-2025
• +Octobre 2025.
• +DOC-30-10-2025