• -de consulter rapidement leurs médecins respectifs, lui ainsi que sa partenaire, en cas de grossesse conçue sous traitement paternael de valproate ou pendant les 3 mois qui ont suivi son arrêt, pour évaluation et conseil.
• +de consulter rapidement leurs médecins respectifs, lui ainsi que sa partenaire, en cas de grossesse conçue sous traitement paternel de valproate ou pendant les 3 mois qui ont suivi son arrêt, pour évaluation et conseil.
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure , mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG,doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG,doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
• -L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d'un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour un déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistante.
• -Les patients présentant un risque accru d’un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et /Trouble du cycle de l’urée et risque d'hyperammoniémie»), un déficit en carnitine dû à un défaut d’apport alimentaire , les patients âgés de moins de 10 ans, l’utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d’autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
• +L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d'un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour un déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
• +Les patients présentant un risque accru d’un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et /Trouble du cycle de l’urée et risque d'hyperammoniémie»), un déficit en carnitine dû à un défaut d’apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l’utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d’autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
• -Effets du valproate sur les autres médicaments
• +Effets du valproate sur d’autres médicaments
• --Carbamazépine: Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate de sodium/acide valproïque et de carbamazépine, puisque le valproate de sodium/acide valproïque peuvent potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée tout particulièrement en début de traitement par l’association et la posologie sera éventuellement ajustée.
• +-Carbamazépine: Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate de sodium/l’acide valproïque et de carbamazépine, puisque le valproate de sodium/l’acide valproïque peuvent potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée tout particulièrement en début de traitement par l’association et la posologie sera éventuellement ajustée.
• --Zidovudine: Le valproate de sodium/acide valproïque peuvent augmenter la concentration plasmatique de zidovudine avec majoration des risques de toxicité de celle-ci.
• +-Zidovudine: Le valproate de sodium/l’acide valproïque peuvent augmenter la concentration plasmatique de zidovudine avec majoration des risques de toxicité de celle-ci.
• --Métamizole: Métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphateglucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques, récurrence des crises épileptiques ou des épisodes maniaques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• --Méthotrexate: Des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l’apparition des symptômes cliniques comme des crises épileptiques dès quelques heures après l’administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par valproate et méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
• +-Métamizole: Le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphateglucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques ou récurrence des crises épileptiques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• +-Méthotrexate: Des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l’apparition des symptômes cliniques comme des crises épileptiques dès quelques heures après l’administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par valproate et méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
• -Chez la femme, le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux en cas d’utilisation de valproate en monothérapie ainsi qu’en polythérapie comparé à la population non exposée au valproate.
• +Chez la femme, le valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux en cas d’utilisation de valproate en monothérapie ainsi qu’en polythérapie comparé à la population non exposée au valproate.
• -Les données disponibles d’une étude réalisée à partir des registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• +Les données disponibles d’une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• -Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques, Fertilité»).
• +Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques, Fertilité»).
• -En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes:
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• -«Fréquence inconnue» (ne peut estimée sur la base des données disponibles).
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence inconnue: Anomalies des taux d’hormones sexuelles (comme p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir «Effets indésirables, Affection des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
• +Fréquence inconnue: Anomalies des taux d’hormones sexuelles (comme p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir aussi «Effets indésirables, Affection des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
• -Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions/Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie, et /Patient à risque d’une déficience en carnitine»).
• +Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi «Mises en garde et précautions/Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie et «Patient à risque d’une déficience en carnitine»).
• -Troubles musculosquelettiques et systémiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• -En cas de surdosage de valproate causant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voi IV pour tenter de normaliser les taux d’ammoniac.
• +En cas de surdosage de valproate causant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voie IV pour tenter de normaliser les taux d’ammoniac.
• -Aucune donnée disponible.
• +Bien qu’aucun essai clinique randomisé en double-aveugle n’ait été effectué, les études publiées indiquent que le valproate de sodium était efficace dans le traitement du status épileptique chez les patients n’ayant pas répondu à une thérapie conventionnelle avec des benzodiazépines et de la phénytoïne.
• -Des études de toxicité subchronique et chronique ont révélé une dégénérescence/atrophie testiculaire ou des anomalies de la spermatogenèse et une diminution du poids des testicules chez les rats et chez les chiens adultes après administration orale à partir de doses de 400 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour respectivement, avec des doses sans effets nocifs observables (NOAELs) de 270 mg/kg/jour pour des observations testiculaires chez les rats adultes et 90 mg/kg/jour chez les chiens adultes. Lors d’une étude sur la fertilité chez les rats, l’administration de valproate à des doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour n’a pas altéré la performance reproductive des rats mâles. Chez les rats juvéniles, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles n’a été observée aux doses maximales tolérées de 90 mg/kg/jour. Une diminution du poids des testicules sans modification histopathologique associée a été observé uniquement aux doses présentant une toxicité sévère (240 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale ou intraveineuse). Pour la population pédiatrique, la pertinence de ces résultats sur les testicules demeure inconnue.
• +Des études de toxicité subchronique et chronique ont révélé une dégénérescence/atrophie testiculaire ou des anomalies de la spermatogenèse et une diminution du poids des testicules chez les rats et les chiens adultes après administration orale à partir de doses de 400 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour respectivement, avec des doses sans effets nocifs observables (NOAELs) de 270 mg/kg/jour pour des observations testiculaires chez les rats adultes et 90 mg/kg/jour chez les chiens adultes. Lors d’une étude sur la fertilité chez les rats, l’administration de valproate à des doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour n’a pas altéré la performance reproductive des rats mâles. Chez les rats juvéniles, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles n’a été observé aux doses maximales tolérées de 90 mg/kg/jour. Une diminution du poids des testicules sans modification histopathologique associée a été observée uniquement aux doses présentant une toxicité sévère (240 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale ou intraveineuse). Pour la population pédiatrique, la pertinence de ces résultats sur les testicules demeure inconnue.
• -Novembre 2023.
• +Mai 2024.