• -Convulex 50 mg/ml sirop contient des édulcorants artificiels, et convient aux diabétiques. Veuillez tenir compte de la teneur en hydrates de carbone de 0.05 EP (équivalent de pain) par ml de sirop pour le traitement du diabète.
• +Convulex50mg/ml sirop contient des édulcorants artificiels, et convient aux diabétiques. Veuillez tenir compte de la teneur en hydrates de carbone de 0.05 EP (équivalent de pain)par mlde sirop pour letraitement du diabète.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Convulex 150: 1 capsule gastro-résistante contient 150mg d’acide valproïque.
• +Convulex 300: 1 capsule gastro-résistante contient 300 mg d’acide valproïque.
• +Convulex 500: 1 capsule gastro-résistante contient 500 mg d’acide valproïque.
• +Convulex sirop: 1ml de sirop contient 50mg de valproate de sodium.
• -Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie. Le traitement par valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres alternatives médicamenteuses. Le traitement par valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
• -Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Produits contenant des œstrogènes
• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie. Le traitement par valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres alternatives médicamenteuses. Le traitement par valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
• +Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• +Produits contenant desœstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir "Interactions" ).
• -Cependant, lorsque le contrôle des crises n’est pas obtenu à ces doses, l’ascension posologique peut être poursuivie; une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu’une surveillance clinique et biologique renforcée lors de doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Cependant, lorsque le contrôle des crises n’est pas obtenu à ces doses, l’ascension posologique peut être poursuivie; une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu’une surveillance clinique et biologique renforcée lors de doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -L’introduction du valproate de sodium s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu’en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• -Il convient également de tenir compte de l’effet de Convulex sur les autres antiépileptiques (voir «Interactions»).
• +L’introduction du valproate de sodium s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention.La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu’en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• +Il convient également de tenir compte de l’effet de Convulex sur les autres antiépileptiques (voir "Interactions" ).
• --Convulex est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• --Convulex est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• --Hépatite aiguë ou chronique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +-Convulex est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir "Mises en garde et précautions" et "Grossesse, Allaitement" ).
• +-Convulex est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir "Mises en garde et précautions" et "Grossesse, Allaitement" ).
• +-Hépatite aiguë ou chronique (voir "Mises en garde et précautions" ).
• --Pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +-Pancréatite (voir "Mises en garde et précautions" ).
• --Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• --Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• --Patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine sans correction de ce déficit (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le sirop de Convulex contient 1.4 mg de benzoates (E218, E216) par ml et ne doit donc pas être pris par les patients avec une intolérance aux additifs ou benzoates à cause d’éventuelles réactions d’hypersensibilité de la peau ou des muqueuses (voir «Effets indésirables»).
• +-Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine sans correction de ce déficit (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Le sirop de Convulex contient 1.4mg de benzoates (E218, E216) par ml et ne doit donc pas être pris par les patients avec une intolérance aux additifs ou benzoates à cause d’éventuelles réactions d’hypersensibilité de la peau ou des muqueuses (voir "Effets indésirables" ).
• -Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, Allaitement»). Convulex est contre-indiqué dans les cas suivants: -Convulex est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). -Convulex est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s’assurer que: les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin; la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d’arrêter la contraception; la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; la patiente a reçu la brochure d’information patiente; la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisons incontestables indiquant qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: la carte patient est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles -Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. -Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. -Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente ait compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d’envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir «Grossesse, Allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patient et une brochure d’information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +Programme de prévention de la grossesseLe valproate est un tératogène puissant entraînant un risque
• +élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés
• +in utero au valproate (voir "Grossesse, Allaitement" ).Convulex est contre-indiqué dans les cas
• +suivants:-Convulex est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative
• +thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée
• +sur les risques encourus (voir "Contre-indications" et "Grossesse, Allaitement" ).-Convulex est
• +contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les
• +conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir "Contre-indications" et
• +"Grossesse, Allaitement" ).Conditions du programme de prévention de la grossesse:Le prescripteur
• +doit s’assurer que:-les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la
• +discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer
• +qu’elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques;-le risque de
• +survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin;-la patiente a bien
• +compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles
• +neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au
• +valproate;-la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du
• +traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin;-la patiente a été conseillée en matière
• +de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception
• +efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique "Contraception" de cet encadré),
• +sansinterruption, pendant toute la durée du traitement par valproate;-la patiente comprend la
• +nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie réévalue
• +régulièrement (au moins chaque année) le traitement;-la patiente comprend la nécessité de consulter
• +son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à
• +des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d’arrêter la
• +contraception;-la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de
• +grossesse;-la patiente a reçu la brochure d’information patiente;-la patiente a reconnu avoir
• +compris les risques et précautions nécessaires associés à l’utilisation du valproate (formulaire
• +annuel d’accord de soins).Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas
• +sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisons incontestables
• +indiquant qu’il n’y a aucun risque de grossesse.Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le
• +médicament) doit s’assurer que:-la carte patient est donnée lors de chaque dispensation de
• +valproate et que les patientes comprennent son contenu;-les patientes sont informées de ne pas
• +arrêter d’elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin
• +spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse.Jeunesfilles-Les prescripteurs doivent
• +s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le
• +médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui
• +utilisent du valproate.-Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles
• +ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de
• +malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces
• +risques pour les enfants exposés au valproate in utero.-Chez les patientes chez lesquelles les
• +premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer
• +annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l’ensemble des options
• +thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité
• +d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de
• +la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste
• +pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l’âge adulte.Test de
• +grossesseUne grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par valproate. Le
• +traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans
• +l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un
• +professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit
• +pendant la grossesse.ContraceptionLes femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent
• +utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par
• +valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la
• +grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de
• +contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode
• +ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un
• +implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent
• +être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent
• +être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son
• +engagement et son observance des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une
• +contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée.Évaluation annuelle du
• +traitement par un médecin spécialisteLe médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année,
• +le traitement par valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié
• +pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au
• +moment de l’instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que
• +la patiente ait compris son contenu.Planification de grossesseDans le cas de l’indication dans
• +l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la
• +prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble
• +des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un
• +traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit
• +arrêtée (voir "Grossesse, Allaitement" ). Si un changement de traitement est impossible, la
• +patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard desrisques que le valproate présente
• +pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet
• +familial.En cas de grossesseEn cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci
• +doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par
• +valproate et d’envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au
• +valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou
• +expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir "Grossesse, Allaitement" ).Matériel
• +éducationnelAfin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition
• +fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel
• +éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du
• +valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation
• +de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte
• +patient et une brochure d’information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de
• +procréer qui utilisent du valproate.Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et
• +dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation
• +annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une
• +grossesse ou est enceinte.
• -Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Convulex (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Malformations congénitales majeures et troublesneuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Convulex (voir "Grossesse, Allaitement" et "Effets indésirables" )
• -Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30-40%) (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»).
• +Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30-40%) (voir "Grossesse, Allaitement" et "Effets indésirables" ).
• -Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate en monothérapie dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont été traités par lamotrigine ou lévétiracétam en monothérapie (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Malgré les limites de l'étude, à titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place. Le prescripteur doit discuter avec le patient de la nécessité d'une contraception efficace, y compris pour sa partenaire, pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il doit également informer le patient de sexe masculin:
• +Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate en monothérapie dans les3 mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont été traités par lamotrigine ou lévétiracétamen monothérapie (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• +Malgré les limites de l'étude, à titre de précaution, leprescripteur doit informer les patients de sexe masculinde ce risque potentiel et des mesures de prévention àmettre en place. Le prescripteur doit discuter avec lepatient de la nécessité d'une contraception efficace, ycompris pour sa partenaire, pendant le traitement devalproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement.Il doit également informer le patient de sexe masculin:
• -Les patients de sexe masculin doivent également être informés de la nécessité d'une réévaluation régulière (au moins chaque année) du traitement par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le médecin spécialiste doit vérifier au moins annuellement si le valproate constitue toujours le traitement le plus approprié pour le patient. Durant cette réévaluation, le médecin spécialiste doit s'assurer que le patient a bien compris les risques, les informations communiquées et les mesures de prévention nécessaires lors de l'utilisation de valproate. Une version actualisée de la brochure d'information destinée au patient doit être remise à tous les patients de sexe masculin aptes à procréer et traités par valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins contenant un accusé de réception de la brochure d'information doit être signé par le patient et par le médecin spécialiste lors de l'initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle. Du matériel éducationnel est disponible pour les professionnels de santé et les patients de sexe masculin. La carte patient est remise lors de chaque dispensation de valproate.
• +Les patients de sexe masculin doivent également êtreinformés de la nécessité d'une réévaluation régulière (aumoins chaque année) du traitement par un médecinspécialiste expérimenté dans la prise en charge del'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le médecinspécialiste doit vérifier au moins annuellement si levalproate constitue toujours le traitement le plusapproprié pour le patient. Durant cette réévaluation, lemédecin spécialiste doit s'assurer que le patient a biencompris les risques, les informations communiquées etles mesures de prévention nécessaires lors de l'utilisationde valproate. Une version actualisée de la brochured'information destinée au patient doit être remise à tousles patients de sexe masculin aptes à procréer et traitéspar valproate. Un formulaire annuel d'accord de soinscontenant un accusé de réception de la brochured'information doit être signé par le patient et par le médecin spécialiste lors del'initiation du traitement et lors de chaque réévaluationannuelle. Du matérieléducationnel est disponible pour les professionnels desanté et les patients de sexe masculin. La carte patientest remise lors de chaque dispensation de valproate.
• -Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine.
• +Des cas d’atteintes hépatiquesd’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir "Effets indésirables/Affections hépatobiliaires" ). Les nourrissons et les jeunes enfantsdemoinsde 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales,unretardpsychique et/ou une maladie métaboliqueou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delàde l’âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir "Mises en garde et précautions/Enfants" ). Dans la grande majoritédescasrapportés, ces atteinteshépatiquesont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement,le plus souvent entre la 2èmeet la 12èmesemaine.
• -Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir «Conditions de survenue»), deux types de manifestations, généralement d’apparition soudaine, qui peuvent précéder l’ictère:
• -d'une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:
• +Le diagnostic précoce resteavanttout basé surlaclinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient deprendreenconsidération,notammentchez lespatients à risque(voir "Conditionsdesurvenue" ), deux types de manifestations, généralement d’apparition soudaine, qui peuvent précéder l’ictère:
• +d'unepart,dessignes généraux non spécifiques, tels que:
• -et d’autre part:
• -une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
• +etd’autre part:
• +une réapparition, une fréquenceaccrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
• -Avant de commencer le traitement par valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
• +Avant de commencer le traitement par valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir "Contre-indications" ). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir "Signesévocateursetdétection" et "Interactions/Autres interactions/Risquedelésionshépatiques" ).
• -Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions: Enfants et Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions: Enfants»).
• +Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque (voir "Mises en garde et précautions:Enfants et Troubles sévères de la fonction hépatique" ). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale (voir "Mises en garde et précautions: Enfants" ).
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG,doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale.Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG,doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir "Contre-indications" ).
• -En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions: Patients à risque d’une déficience en carnitine» et «Troubles sévères de la fonction hépatique»).
• +En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions: Patients à risque d’une déficience en carnitine" et "Troubles sévères de la fonction hépatique" ).
• -L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d'un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour un déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
• -Les patients présentant un risque accru d’un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et /Trouble du cycle de l’urée et risque d'hyperammoniémie»), un déficit en carnitine dû à un défaut d’apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l’utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d’autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
• +L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d'un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir "Effets indésirables" et "Surdosage" ). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour un déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
• +Les patients présentant un risque accru d’un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir "Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et/Trouble du cycle de l’urée et risque d'hyperammoniémie" ), un déficit en carnitine dû à un défaut d’apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l’utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d’autres antiépileptiques (voir "Interactions" et "Surdosage" ).
• -Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCARs Severe Cutaneous Adverse Reactions) et angiœdème
• -Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCARs), notamment un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (TEN), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), un érythème polymorphe et un angiœdème, pouvant avoir une issue fatale, ont été rapportés liés au traitement par le valproate. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et étroitement suivis pour détecter toute réaction cutanée sérieuse. Il est important de tenir compte du fait que les premiers signes d’une hypersensibilité, telles que la fièvre ou lymphadénopathie, peuvent être manifestes alors qu’aucune altération cutanée n'est apparente. En cas d’apparition de signes de SCARs ou d’un angiœdème, le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin et le traitement de valproate doit être interrompu, si le diagnostic de SCARs ou angiœdème est confirmé.
• +Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCARsSevereCutaneous Adverse Reactions) et angiœdème
• +Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCARs), notamment un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (TEN), uneréaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), un érythèmepolymorphe et un angiœdème, pouvant avoir une issuefatale, ont été rapportés liés au traitement par levalproate. Les patients doivent être informés des signeset symptômes et étroitement suivis pour détecter touteréaction cutanée sérieuse. Il est important de tenircompte du fait que les premiers signes d’unehypersensibilité, telles que la fièvre oulymphadénopathie, peuvent être manifestes alorsqu’aucune altération cutanée n'est apparente. En casd’apparition de signes de SCARs ou d’un angiœdème, lepatient doit être avisé de consulter immédiatement sonmédecin et le traitement de valproate doit êtreinterrompu, si le diagnostic de SCARs ou angiœdème estconfirmé.
• -Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, et de n’initier une thérapie qu’après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge (voir «Mises en garde et précautions: Troubles sévères de la fonction hépatique et Pancréatite».
• -Par mesure de précaution, l’administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants, compte-tenu du risque accru d’hépatotoxicité (voir «Interactions: Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d’atteinte hépatique chez les enfants traités par valproate.
• +Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le valproatequ’en monothérapie, et de n’initier une thérapie qu’après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge (voir "Mises en garde et précautions: Troubles sévères de la fonction hépatique et Pancréatite" .
• +Par mesure de précaution, l’administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants, compte-tenu du risque accru d’hépatotoxicité (voir "Interactions: Autres interactions/Risque de lésions hépatiques" ). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d’atteinte hépatique chez les enfants traités par valproate.
• -Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et Investigations»).
• +Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir "Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et Investigations" ).
• -Il faut informer le patient du risque d’une prise de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour la réduire (voir «Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
• -Produits contenant des œstrogènes
• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• -Idées et comportement suicidaires
• +Il faut informer le patient du risque d’une prise de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour la réduire (voir "Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition" ).
• +Produits contenant desœstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir "Interactions" ).
• +Idées et comportementsuicidaires
• -Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu’à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue période. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu’à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue période. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir "Effets indésirables" ).
• -L’usage concomitant de valproate et des carbapénèmes n’est pas recommandé (voir «Interactions»).
• +L’usage concomitant de valproate et des carbapénèmes n’est pas recommandé (voir "Interactions" ).
• -Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir «Effets indésirables»).
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le statusepilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir "Effets indésirables" ).
• -La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement de valproate.
• +La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement devalproate.
• --Lithium: Convulex n’a pas d’effets sur les taux sériques de lithium.
• +-Lithium: Convulex n’a pas d’effets sur les taux sériques delithium.
• --Produits ayant une fixation protéique importante: L’administration concomitante de valproate et de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l’acide valproïque.
• +-Produits ayant une fixation protéique importante: L’administration concomitante de valproateet de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l’acide valproïque.
• -En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l’on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l’on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque devrait être évitée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• --Produits contenant des œstrogènes: Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur d’enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• --Métamizole: Le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphateglucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques ou récurrence des crises épileptiques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• +-Produits contenant des œstrogènes: Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur d’enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate (voir "Posologie/Mode d’emploi" , "Mises en garde et précautions" et "Grossesse, Allaitement" ).
• +-Métamizole:Le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphateglucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques ou récurrence des crises épileptiques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• -Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l’âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l’élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l’utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l’incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d’appétit. Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions:Troubles sévères de la fonction hépatique et Enfants»).
• +Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 foislalimite supérieure de la normale,ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l’âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l’élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l’utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l’incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d’appétit. Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonctionhépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir "Mises en garde et précautions" )par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir "Mises en garde et précautions:Troubles sévères de la fonction hépatiqueet Enfants" ).
• -L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (par ex. céfditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions: Patients à risque d’une déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.
• +L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (par ex. céfditorenpivoxil, adéfovirdipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir "Mises en garde et précautions: Patients à risque d’une déficience en carnitine" ). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.
• -Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus(voir "Contre-indications" et "Mises en garde etprécautions" ).
• +Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Il existe un risque d’exposition pendant la grossesse lié au valproate, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il existe un risque d’exposition pendant la grossesse lié au valproate, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Chez les animaux, des effets tératogènes ont été démontrés (voir «Données précliniques»).
• +Chez les animaux,des effets tératogènes ont été démontrés (voir "Données précliniques" ).
• -Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques menée dans trois pays d’Europe du Nord indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pères traités par valproate dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception par rapport aux enfants nés de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam.
• +Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques menée dans trois pays d’Europe du Nord indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND)chezles enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pèrestraités par valproate dans les3mois avant et/ou au moment delaconceptionparrapport aux enfants nés de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam.
• -Le risque pour les enfants conçus par des pères arrêtant le valproate plus de 3 mois avant la conception (notamment pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n'est pas connu.
• -A titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et les mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d'une contraception efficace pendant l'utilisation de valproate et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit s’assurer de discuter les options thérapeutiques alternatives lors de l’initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le risque pour les enfants conçus par des pères arrêtantle valproate plus de 3 mois avant la conception(notamment pour permettre une nouvellespermatogenèse complète sans exposition au valproate)n'est pas connu.
• +A titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et les mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d'une contraception efficace pendant l'utilisation de valproate et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit s’assurer de discuter les options thérapeutiques alternatives lors de l’initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle(voir "Mises en gardeet précautions" ).
• -Malformations congénitales après exposition in utero
• -Une méta-analyse (incluant registres et études de cohorte) a montré une incidence d’environ 11% pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dans la population générale (environ 2-3%). Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques incluant valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s’agit d’un risque dose-dépendant de la monothérapie avec valproate et les données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant de la polythérapie avec valproate. Cependant aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
• +Malformationscongénitales après exposition in utero
• +Une méta-analyse (incluant registres et études de cohorte) a montré une incidence d’environ 11% pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dansla population générale (environ 2-3%). Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques incluant valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s’agit d’un risque dose-dépendant de la monothérapie avec valproate et les données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant de la polythérapie avec valproate. Cependant aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
• -L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir aussi «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles neurodéveloppementaux après exposition intra-utérine à Convulex (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (incluant l’autisme) semble être dose-dépendant de l’utilisation de valproate en monothérapie mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d’autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles neurodéveloppementaux chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive.Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir aussi "Effets indésirables" et "Mises en garde et précautions" ).
• +Troubles neurodéveloppementaux après exposition intra-utérine à Convulex (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" )
• +Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (incluant l’autisme)semble être dose-dépendant de l’utilisation de valproate en monothérapiemais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d’autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles neurodéveloppementaux chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les données disponibles d’une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• +Les données disponiblesd’une étude réalisée à partir des registres duDanemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir "Interactions" ).
• -Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
• +Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir "Mises en garde et précautions" ). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
• -Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse. Chez la femme enceinte Convulex ne peut être utilisé que dans des situations exceptionnelles pour traiter l’épilepsie, uniquement en cas de nécessité absolue, si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse. Chez la femme enceinte Convulex ne peut être utilisé que dans des situations exceptionnelles pour traiter l’épilepsie, uniquement en cas de nécessité absolue, si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations (voir «Grossesse, Allaitement», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
• +Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations (voir "Grossesse, Allaitement" , "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
• -Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques, Fertilité»).
• +Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir "Effets indésirables" ). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir "Effets indésirables" ). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir aussi "Effets indésirables" et "Données précliniques, Fertilité" ).
• -Il convient aussi d’avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d’association avec les benzodiazépines (voir «Interactions»).
• +Il convient aussi d’avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d’association avec les benzodiazépines (voir "Interactions" ).
• -«Très fréquent» (≥1/10),
• -«Fréquent» (≥1/100, <1/10),
• -«Occasionnel» (≥1/1000, <1/100),
• -«Rare» (≥1/10'000, <1/1000),
• -«Très rare» (<1/10'000)
• -«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +"Très fréquent" (≥1/10),
• +"Fréquent" (≥1/100, <1/10),
• +"Occasionnel" (≥1/1000, <1/100),
• +"Rare" (≥1/10'000, <1/1000),
• +"Très rare" (<1/10'000)
• +"Fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquent: anémie, thrombocytopénie. L’administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir «Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• +Fréquent: anémie, thrombocytopénie. L’administrationdevalproatepeutentraînerunechutedunombredeplaquettes,souventdose-dépendanteettemporaire(voir "Misesengardeetprécautions, Examenhématologiqueet bilan de coagulation" ).
• -Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir «Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• +Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir "Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation" ).
• -Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir "Grossesse, Allaitement" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Fréquence inconnue: Anomalies des taux d’hormones sexuelles (comme p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir aussi «Effets indésirables, Affection des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
• +Fréquence inconnue: Anomalies des taux d’hormones sexuelles (comme p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir aussi "Effets indésirables, Affection des organes de reproduction et du sein" et "Données précliniques" ).
• -Occasionnel: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions, Pancréatite et Enfants»).
• +Occasionnel: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir "Mises en garde et précautions, Pancréatite et Enfants" ).
• -Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Occasionnel:œdème périphérique non graves, hypothermie.
• -Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait de l’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions, Troubles sévères de la fonction hépatique» et «Interactions, Risque de lésions hépatiques»).
• +Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait de l’acide valproïque (voir "Mises en garde et précautions, Troubles sévères de la fonction hépatique" et "Interactions, Risque de lésions hépatiques" ).
• -Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation»). Carence en biotine/biotinidase.
• +Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir "Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation" ).Carence en biotine/biotinidase.
• -Rare: hyperammoniémie, obésité.
• -Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi «Mises en garde et précautions/Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie et «Patient à risque d’une déficience en carnitine»).
• -Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
• +Rare:hyperammoniémie, obésité.
• +Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi "Mises en garde et précautions/Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie et "Patient à risque d’une déficience en carnitine" ).
• +Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" ).
• -Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir "Grossesse, Allaitement" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Occasionnel: aménorrhées (voir «Grossesse, allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables, Affection endocriniennes» et «Données précliniques»).
• -Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, Allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables, Affection endocriniennes» et «Données précliniques»).
• +Occasionnel: aménorrhées (voir "Grossesse, allaitement" et "Fertilité" , "Effets indésirables, Affection endocriniennes" et "Données précliniques" ).
• +Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir "Grossesse, Allaitement" et "Fertilité" , "Effets indésirables, Affection endocriniennes" et "Données précliniques" ).
• -Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• +Affections de la peau et dutissus sous-cutané
• -Rare: syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir «Mises en garde et précautions»), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Rare: syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug ReactionwithEosinophilia and SystemicSymptoms) (voir "Mises en garde et précautions" ), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -Transfert placentaire (voir «Grossesse, Allaitement»)
• +Transfert placentaire (voir "Grossesse, Allaitement" )
• -Lors de la mise en route d’un traitement à long terme (voie orale) par l’acide valproïque, l’obtention d’une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque demande environ 3 à 4 jours ou plus dans quelques cas; avec la forme injectable, elle peut être atteinte en quelques minutes et maintenue par voie intraveineuse.
• +Lors de la mise en route d’un traitement à long terme (voie orale) par l’acide valproïque, l’obtention d’une concentration sérique dite "stable" d’acide valproïque demande environ 3 à 4 jours ou plus dans quelques cas; avec la forme injectable, elle peut être atteinte en quelques minutes et maintenue par voie intraveineuse.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP." sur le récipient.
• -Convulex 150 mg 100 capsules. (B)
• -Convulex 300 mg 100 capsules. (B)
• -Convulex 500 mg 60 capsules. (B)
• -Convulex 50 mg/ml sirop à 300 ml (avec seringue graduée). (B)
• +Convulex 150mg 100 capsules. (B)
• +Convulex 300mg 100 capsules. (B)
• +Convulex 500mg 60 capsules. (B)
• +Convulex 50 mg/ml sirop à 300ml (avec seringue graduée). (B)