• -Convulex 50 mg/ml sirop contient des édulcorants artificiels, et convient aux diabétiques. Veuillez tenir compte de la teneur en hydrates de carbone de 0.05 EP (équivalent de pain) par ml de sirop pour le traitement du diabète.
• +Convulex50mg/ml sirop contient des édulcorants artificiels, et convient aux diabétiques. Veuillez tenir compte de la teneur en hydrates de carbone de 0.05 EP (équivalent de pain)par mlde sirop pour letraitement du diabète.
• -Convulex 150: 1 capsule gastro-résistante contient 150 mg d’acide valproïque.
• +Convulex 150: 1 capsule gastro-résistante contient 150mg d’acide valproïque.
• -Convulex sirop: 1 ml de sirop contient 50 mg de valproate de sodium.
• +Convulex sirop: 1ml de sirop contient 50mg de valproate de sodium.
• -Produits contenant des œstrogènes
• +Produits contenant desœstrogènes
• -L’introduction du valproate de sodium s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu’en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• +L’introduction du valproate de sodium s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention.La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu’en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• -Le sirop de Convulex contient 1.4 mg de benzoates (E218, E216) par ml et ne doit donc pas être pris par les patients avec une intolérance aux additifs ou benzoates à cause d’éventuelles réactions d’hypersensibilité de la peau ou des muqueuses (voir "Effets indésirables" ).
• +Le sirop de Convulex contient 1.4mg de benzoates (E218, E216) par ml et ne doit donc pas être pris par les patients avec une intolérance aux additifs ou benzoates à cause d’éventuelles réactions d’hypersensibilité de la peau ou des muqueuses (voir "Effets indésirables" ).
• -Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Convulex (voir "Grossesse, Allaitement" et "Effets indésirables" )
• +Malformations congénitales majeures et troublesneuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Convulex (voir "Grossesse, Allaitement" et "Effets indésirables" )
• -Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate en monothérapie dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont été traités par lamotrigine ou lévétiracétam en monothérapie (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• -Malgré les limites de l'étude, à titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place. Le prescripteur doit discuter avec le patient de la nécessité d'une contraception efficace, y compris pour sa partenaire, pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il doit également informer le patient de sexe masculin:
• +Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate en monothérapie dans les3 mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont été traités par lamotrigine ou lévétiracétamen monothérapie (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• +Malgré les limites de l'étude, à titre de précaution, leprescripteur doit informer les patients de sexe masculinde ce risque potentiel et des mesures de prévention àmettre en place. Le prescripteur doit discuter avec lepatient de la nécessité d'une contraception efficace, ycompris pour sa partenaire, pendant le traitement devalproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement.Il doit également informer le patient de sexe masculin:
• -Les patients de sexe masculin doivent également être informés de la nécessité d'une réévaluation régulière (au moins chaque année) du traitement par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le médecin spécialiste doit vérifier au moins annuellement si le valproate constitue toujours le traitement le plus approprié pour le patient. Durant cette réévaluation, le médecin spécialiste doit s'assurer que le patient a bien compris les risques, les informations communiquées et les mesures de prévention nécessaires lors de l'utilisation de valproate. Une version actualisée de la brochure d'information destinée au patient doit être remise à tous les patients de sexe masculin aptes à procréer et traités par valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins contenant un accusé de réception de la brochure d'information doit être signé par le patient et par le médecin spécialiste lors de l'initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle. Du matériel éducationnel est disponible pour les professionnels de santé et les patients de sexe masculin. La carte patient est remise lors de chaque dispensation de valproate.
• +Les patients de sexe masculin doivent également êtreinformés de la nécessité d'une réévaluation régulière (aumoins chaque année) du traitement par un médecinspécialiste expérimenté dans la prise en charge del'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le médecinspécialiste doit vérifier au moins annuellement si levalproate constitue toujours le traitement le plusapproprié pour le patient. Durant cette réévaluation, lemédecin spécialiste doit s'assurer que le patient a biencompris les risques, les informations communiquées etles mesures de prévention nécessaires lors de l'utilisationde valproate. Une version actualisée de la brochured'information destinée au patient doit être remise à tousles patients de sexe masculin aptes à procréer et traitéspar valproate. Un formulaire annuel d'accord de soinscontenant un accusé de réception de la brochured'information doit être signé par le patient et par le médecin spécialiste lors del'initiation du traitement et lors de chaque réévaluationannuelle. Du matérieléducationnel est disponible pour les professionnels desanté et les patients de sexe masculin. La carte patientest remise lors de chaque dispensation de valproate.
• -Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir "Effets indésirables/Affections hépatobiliaires" ). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir "Mises en garde et précautions/Enfants" ). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine.
• +Des cas d’atteintes hépatiquesd’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir "Effets indésirables/Affections hépatobiliaires" ). Les nourrissons et les jeunes enfantsdemoinsde 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales,unretardpsychique et/ou une maladie métaboliqueou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delàde l’âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir "Mises en garde et précautions/Enfants" ). Dans la grande majoritédescasrapportés, ces atteinteshépatiquesont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement,le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine.
• -Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir "Conditions de survenue" ), deux types de manifestations, généralement d’apparition soudaine, qui peuvent précéder l’ictère:
• -d'une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:
• +Le diagnostic précoce resteavanttout basé surlaclinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient deprendreenconsidération,notammentchez lespatients à risque(voir "Conditionsdesurvenue" ), deux types de manifestations, généralement d’apparition soudaine, qui peuvent précéder l’ictère:
• +d'unepart,dessignes généraux non spécifiques, tels que:
• -et d’autre part:
• -une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
• +etd’autre part:
• +une réapparition, une fréquenceaccrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
• -Avant de commencer le traitement par valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir "Contre-indications" ). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir "Signes évocateurs et détection" et "Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques" ).
• +Avant de commencer le traitement par valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir "Contre-indications" ). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir "Signesévocateursetdétection" et "Interactions/Autres interactions/Risquedelésionshépatiques" ).
• -Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque (voir "Mises en garde et précautions: Enfants et Troubles sévères de la fonction hépatique" ). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale (voir "Mises en garde et précautions: Enfants" ).
• +Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque (voir "Mises en garde et précautions:Enfants et Troubles sévères de la fonction hépatique" ). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale (voir "Mises en garde et précautions: Enfants" ).
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG,doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir "Contre-indications" ).
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale.Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG,doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir "Contre-indications" ).
• -Les patients présentant un risque accru d’un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir "Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et /Trouble du cycle de l’urée et risque d'hyperammoniémie" ), un déficit en carnitine dû à un défaut d’apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l’utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d’autres antiépileptiques (voir "Interactions" et "Surdosage" ).
• +Les patients présentant un risque accru d’un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir "Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et/Trouble du cycle de l’urée et risque d'hyperammoniémie" ), un déficit en carnitine dû à un défaut d’apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l’utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d’autres antiépileptiques (voir "Interactions" et "Surdosage" ).
• -Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCARs Severe Cutaneous Adverse Reactions) et angiœdème
• -Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCARs), notamment un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (TEN), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), un érythème polymorphe et un angiœdème, pouvant avoir une issue fatale, ont été rapportés liés au traitement par le valproate. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et étroitement suivis pour détecter toute réaction cutanée sérieuse. Il est important de tenir compte du fait que les premiers signes d’une hypersensibilité, telles que la fièvre ou lymphadénopathie, peuvent être manifestes alors qu’aucune altération cutanée n'est apparente. En cas d’apparition de signes de SCARs ou d’un angiœdème, le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin et le traitement de valproate doit être interrompu, si le diagnostic de SCARs ou angiœdème est confirmé.
• +Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCARsSevereCutaneous Adverse Reactions) et angiœdème
• +Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCARs), notamment un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (TEN), uneréaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), un érythèmepolymorphe et un angiœdème, pouvant avoir une issuefatale, ont été rapportés liés au traitement par levalproate. Les patients doivent être informés des signeset symptômes et étroitement suivis pour détecter touteréaction cutanée sérieuse. Il est important de tenircompte du fait que les premiers signes d’unehypersensibilité, telles que la fièvre oulymphadénopathie, peuvent être manifestes alorsqu’aucune altération cutanée n'est apparente. En casd’apparition de signes de SCARs ou d’un angiœdème, lepatient doit être avisé de consulter immédiatement sonmédecin et le traitement de valproate doit êtreinterrompu, si le diagnostic de SCARs ou angiœdème estconfirmé.
• -Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, et de n’initier une thérapie qu’après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge (voir "Mises en garde et précautions: Troubles sévères de la fonction hépatique et Pancréatite" .
• +Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le valproatequ’en monothérapie, et de n’initier une thérapie qu’après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge (voir "Mises en garde et précautions: Troubles sévères de la fonction hépatique et Pancréatite" .
• -Produits contenant des œstrogènes
• +Produits contenant desœstrogènes
• -Idées et comportement suicidaires
• +Idées et comportementsuicidaires
• -Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir "Effets indésirables" ).
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le statusepilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir "Effets indésirables" ).
• -La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement de valproate.
• +La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement devalproate.
• --Lithium: Convulex n’a pas d’effets sur les taux sériques de lithium.
• +-Lithium: Convulex n’a pas d’effets sur les taux sériques delithium.
• --Produits ayant une fixation protéique importante: L’administration concomitante de valproate et de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l’acide valproïque.
• +-Produits ayant une fixation protéique importante: L’administration concomitante de valproateet de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l’acide valproïque.
• --Métamizole: Le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphateglucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques ou récurrence des crises épileptiques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• +-Métamizole:Le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphateglucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques ou récurrence des crises épileptiques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• -Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l’âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l’élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l’utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l’incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d’appétit. Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir "Mises en garde et précautions" ) par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir "Mises en garde et précautions:Troubles sévères de la fonction hépatique et Enfants" ).
• +Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 foislalimite supérieure de la normale,ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l’âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l’élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l’utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l’incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d’appétit. Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonctionhépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir "Mises en garde et précautions" )par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir "Mises en garde et précautions:Troubles sévères de la fonction hépatiqueet Enfants" ).
• -L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (par ex. céfditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir "Mises en garde et précautions: Patients à risque d’une déficience en carnitine" ). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.
• +L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (par ex. céfditorenpivoxil, adéfovirdipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir "Mises en garde et précautions: Patients à risque d’une déficience en carnitine" ). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.
• -Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• +Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus(voir "Contre-indications" et "Mises en garde etprécautions" ).
• -Chez les animaux, des effets tératogènes ont été démontrés (voir "Données précliniques" ).
• +Chez les animaux,des effets tératogènes ont été démontrés (voir "Données précliniques" ).
• -Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques menée dans trois pays d’Europe du Nord indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pères traités par valproate dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception par rapport aux enfants nés de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam.
• +Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques menée dans trois pays d’Europe du Nord indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND)chezles enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pèrestraités par valproate dans les3mois avant et/ou au moment delaconceptionparrapport aux enfants nés de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam.
• -Le risque pour les enfants conçus par des pères arrêtant le valproate plus de 3 mois avant la conception (notamment pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n'est pas connu.
• -A titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et les mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d'une contraception efficace pendant l'utilisation de valproate et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit s’assurer de discuter les options thérapeutiques alternatives lors de l’initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Le risque pour les enfants conçus par des pères arrêtantle valproate plus de 3 mois avant la conception(notamment pour permettre une nouvellespermatogenèse complète sans exposition au valproate)n'est pas connu.
• +A titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et les mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d'une contraception efficace pendant l'utilisation de valproate et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit s’assurer de discuter les options thérapeutiques alternatives lors de l’initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle(voir "Mises en gardeet précautions" ).
• -Malformations congénitales après exposition in utero
• -Une méta-analyse (incluant registres et études de cohorte) a montré une incidence d’environ 11% pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dans la population générale (environ 2-3%). Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques incluant valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s’agit d’un risque dose-dépendant de la monothérapie avec valproate et les données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant de la polythérapie avec valproate. Cependant aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
• +Malformationscongénitales après exposition in utero
• +Une méta-analyse (incluant registres et études de cohorte) a montré une incidence d’environ 11% pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dansla population générale (environ 2-3%). Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques incluant valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s’agit d’un risque dose-dépendant de la monothérapie avec valproate et les données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant de la polythérapie avec valproate. Cependant aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
• -L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir aussi "Effets indésirables" et "Mises en garde et précautions" ).
• +L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive.Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir aussi "Effets indésirables" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (incluant l’autisme) semble être dose-dépendant de l’utilisation de valproate en monothérapie mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d’autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles neurodéveloppementaux chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (incluant l’autisme)semble être dose-dépendant de l’utilisation de valproate en monothérapiemais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d’autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles neurodéveloppementaux chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les données disponibles d’une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• +Les données disponiblesd’une étude réalisée à partir des registres duDanemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• -Fréquent: anémie, thrombocytopénie. L’administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir "Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation" ).
• +Fréquent: anémie, thrombocytopénie. L’administrationdevalproatepeutentraînerunechutedunombredeplaquettes,souventdose-dépendanteettemporaire(voir "Misesengardeetprécautions, Examenhématologiqueet bilan de coagulation" ).
• -Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Occasionnel:œdème périphérique non graves, hypothermie.
• -Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir "Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation" ). Carence en biotine/biotinidase.
• +Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir "Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation" ).Carence en biotine/biotinidase.
• -Rare: hyperammoniémie, obésité.
• +Rare:hyperammoniémie, obésité.
• -Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir "Grossesse, Allaitement" et "Fertilité" , "Effets indésirables, Affection endocriniennes" et "Données précliniques" ).
• +Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir "Grossesse, Allaitement" et "Fertilité" , "Effets indésirables, Affection endocriniennes" et "Données précliniques" ).
• -Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• +Affections de la peau et dutissus sous-cutané
• -Rare: syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir "Mises en garde et précautions" ), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Rare: syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug ReactionwithEosinophilia and SystemicSymptoms) (voir "Mises en garde et précautions" ), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Convulex 150 mg 100 capsules. (B)
• -Convulex 300 mg 100 capsules. (B)
• -Convulex 500 mg 60 capsules. (B)
• -Convulex 50 mg/ml sirop à 300 ml (avec seringue graduée). (B)
• +Convulex 150mg 100 capsules. (B)
• +Convulex 300mg 100 capsules. (B)
• +Convulex 500mg 60 capsules. (B)
• +Convulex 50 mg/ml sirop à 300ml (avec seringue graduée). (B)