• +En cas de réaction d’hypersensibilité grave (par ex. choc anaphylactique), incluant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermale toxique, le traitement avec le métronidazole B. Braun 5 mg/ml doit être stoppé immédiatement et un traitement d’urgence établi doit être initié par des professionnels de santé.
• -Des troubles existants et sévères du système nerveux central ou périphérique peuvent s’aggraver sous métronidazole. Lors d’apparition de neuropathies périphériques, d’ataxie, de vertiges ou de confusion mentale, il faut interrompre le traitement. Les patients doivent être informés du risque possible des effets indésirables graves du système nerveux central.
• +Des troubles existants et sévères du système nerveux central ou périphérique peuvent s’aggraver sous métronidazole. Le métronidazole ne doit être utilisé chez ces patients que si les bénéfices l'emportent nettement sur les risques. Lors d’apparition de convulsions, de myoclonus, de neuropathies périphériques, d’ataxie, de vertiges ou de confusion mentale, il faut interrompre le traitement. Les patients doivent être informés du risque possible des effets indésirables graves du système nerveux central.
• +Interactions avec d'autres substances
• +Des interactions avec d'autres substances actives administrées simultanément (p.ex. mycophénolate mofatil, tacrolimus, amiodarone ou lithium entre autres) ou avec des aliments (p.ex. alcool : Cave : effet disulfirame (Antabus) par le métronidazole) sont connues. Elles peuvent être cliniquement importantes et peuvent nécessiter une surveillance clinique ou de laboratoire des patients et / ou un ajustement de la dose. Consulter la rubrique Interactions.
• +
• -Alcool
• -À cause de l’effet antabuse du métronidazole (flush, vomissements, tachycardie), il faut recommander aux patients de renoncer aux boissons alcoolisées et à la prise de médicaments contenant de l’alcool pendant la durée du traitement au métronidazole ainsi que le jour suivant.
• -Autres recommandations
• +Nouveaux-nés âgés < 40 semaines de grossesse
• +Une accumulation de métronidazole peut survenir pendant la première semaine de vie. La concentration du métronidazole dans le sérum doit de ce fait être contrôlée après quelques jours de thérapie.
• +Colite pseudo-membraneuse
• -Lors de diarrhées persistantes, le traitement doit être interrompu et remplacé par une thérapie appropriée (vancomycine). Des médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
• +Lors de diarrhées persistantes, due probablement à la colite pseudomembraneuse (dans la plupart des cas causée par Clostridium difficile) le traitement doit être interrompu et remplacé par une thérapie appropriée (par ex.vancomycine). Des médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
• -L’administration simultanée d’inducteurs enzymatiques (p.ex. phénobarbital ou phénytoïne) accélèrent la métabolisation du métronidazole (= diminution du temps de demi-vie sérique).
• +L’administration simultanée d’inducteurs enzymatiques (p.ex. phénobarbital ou phénytoïne) accélèrent la métabolisation du métronidazole (= diminution du temps de demi-vie sérique, pour le phénobarbital le délai est réduit à 3 heures).
• -Pour les interactions entre le métronidazole et un traitement au lithium resp. avec de l’alcool, voir sous «Mises en garde et précautions».
• +Pour les interactions entre le métronidazole et un traitement au lithium (risque de rétention de lithium) resp. avec de l’alcool (risque d'effet antabuse avec flush, vomissements, tachycardie), voir sous «Mises en garde et précautions».
• -Le métronidazole potentialise l’effet des anticoagulants oraux (warfarine). Le cas échéant, surveiller le temps de prothrombine et adapter le dosage de l’anticoagulant.
• -Lors d’une administration concomitante de busulfan, on a observé une augmentation de la toxicité du busulfan. L’administration simultanée de busulfan et de métronidazole est de ce fait déconseillée.
• +Une toxicité accrue a été rapportée en combinaison avec le busulfan, en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de busulfan. L’administration simultanée de busulfan et de métronidazole est de ce fait déconseillée.
• +Le métronidazole peut inhiber le métabolisme de la carbamazépine et de la phénytoïne, augmentant ainsi leur concentration plasmatique.
• +Influence sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofatil
• +Les antibiotiques (par ex. le métronidazole) peuvent modifier la flore gastro-intestinale et réduire ainsi la biodisponibilité orale des produits à base d'acide mycophénolique. Une surveillance clinique et de laboratoire étroite des signes de diminution de l'effet immunosuppresseur de l'acide mycophénolique est recommandée en cas de traitement concomitant par des anti-infectieux. (Voir également "Mises en garde et précautions").
• +Influence sur la pharmacocinétique du tacrolimus
• +La coadministration avec le métronidazole peut augmenter la concentration sanguine de tacrolimus. Le mécanisme proposé est l’inhibition du métabolisme hépatique par le CYP 3A4. Le taux sanguin de tacrolimus et la fonction rénale doivent être contrôlés fréquemment et le dosage doit être adapté en conséquence, particulièrement après initiation ou arrêt d’une thérapie par métronidazole chez les patients qui sont stabilisés sous leur thérapie par le tracrolimus (voir également "Mises en garde et précautions").
• +Influence sur la pharmacocinétique de l’amiodarone
• +La prolongation de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été rapportées lors de la co-administration de métronidazole et d’amiodarone car l’inhibition du CYP4A3 peut augmenter la concentration plasmatique d’amiodarone. Il pourrait être adéquat de contrôler l’intervalle QT par un ECG si l’amiodarone est utilisé en combinaison du métronidazole. Les patients traités en ambulatoire doivent être informés d’être particulièrement attentifs à des symptômes qui pourraient indiquer une torsade pointe comme vertiges, palpitations et syncope (voir également "Mises en garde et précautions").
• +Influence sur la pharmacocinétique du Lithium
• +Les taux plasmatiques de lithium peuvent augmenter sous métronidazole.
• +Une rétention en lithium, accompagnée par des signes possibles de déficience rénale, a été rapportée chez des patients recevant du lithium et du métronidazole en administration concomitante. Une thérapie par le lithium doit de ce fait être réduite ou stoppée avant d’instaurer un traitement par le métronidazole. Chez les patients sous thérapie au lithium, la concentration plasmatique de lithium, le taux de créatinine et d’électrolytes doivent être contrôlés lors de l’administration de métronidazole (voir aussi "Mises en garde et précautions").
• +Influence sur la pharmacocinétique de l’alcool(métabolites)
• +En raison de l'effet disulfirame (antabuse) du métronidazole (flush, vomissements, tachycardie) par inhibition de l'acétaldéhyde déshydrogénase avec accumulation du métabolite toxique de l'alcool, l'acétaldéhyde, il faut demander au patient de s'abstenir de consommer des boissons alcoolisées et des médicaments contenant de l'alcool pendant le traitement par métronidazole et le jour suivant. (voir également "Mises en garde et précautions").
• +Le métronidazole, un inhibiteur du CYP4A3, peut augmenter l’effet antagoniste sur la vitamine K (dérivés coumariniques) en augmentant la concentration plasmatique de ces substrats de CYP4A3. Si nécessaire, le temps de prothrobine doit être mesuré et le dosage anti-coagulant adapté.
• +Certains antibiotiques peuvent réduire l’effet des contraceptifs oraux en réduisant leur concentration plasmatique. Des cas isolés d’insuffisance d’efficacité avec le métronidazole ont été rapportés.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'administration simultanée de disulfirame (Antabus) peut provoquer des réactions psychotiques (voir "effets indésirables").
• +« non connus » (fréquence ne peut pas être estimée par les données disponibles)
• -très rares : leucopénie, agranulocytose, neutropénie, thrombocytopénie, dépression de la moelle osseuse. Dans ces cas, il faut interrompre le traitement.
• +très rares : leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie, dépression de la moelle osseuse. Dans ces cas, il faut interrompre le traitement.
• +non connus : leucopénie, anémie aplastique.
• +
• -occasionnels : éruptions cutanées, prurit, flush, urticaire, fièvre, angiooedème.
• -très rares: choc anaphylactique et éruption pustuleuse.
• +occasionnels : éruptions cutanées.
• +rares: anaphylaxie jusqu’au choc anaphylactique (voir « Mises en gardes et précautions »).
• +non connu : angioedème.
• -rares : troubles psychiatriques incluant des confusions et hallucinations.
• +très rares : troubles psychiatriques incluant des confusions et hallucinations.
• +non connu : dépression.
• +
• -très fréquents: maux de tête.
• -occasionnels : neuropathies périphériques, telles que p.ex. troubles de la sensibilité, vertiges, dépression, insomnie, faiblesse et ataxie.
• -rares : convulsions (voir « Mises en garde et précautions »).
• +très rares: encéphalopathie, maux de tête, somnolence, vertiges, perturbations de la vue et des déplacements, ataxie, dysarthrie, convulsion.
• +non connus : somnolence ou insomnie, myoclonies, convulsions, neuropathies périphériques telles que p.ex des paresthésies, douleurs, sensation d’hérissements des poils, picotements des extrémités, méningite aseptique (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Des rares cas de troubles visuels transitoires tels que diplopie et myopie ont été rapportés.
• +très rares : diplopie, myopie.
• +Non connus : crise oculogyre, neuropathie optique / névrite.
• -très fréquents: nausées.
• -fréquents: douleurs abdominales supérieures, diarrhées.
• -occasionnels : vomissements, inflammation de la muqueuse orale, troubles du goût, anorexie.
• +non connus : vomissements, nausées, diarrhées, glossite, stomatite, éructations au goût amer, douleurs abdominales supérieures, troubles du goût (goût métallique), langue couverte, anorexie, dysphagie.
• -très rares : bilan hépatique anormal réversible, hépatite cholestatique.
• +très rares : bilan hépatique et tests de la fonction hépatique anormals.
• +non connus : hépatite, ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +très rares : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, prurit, urticaire (voir "Mises en garde et précautions").
• +non connus : erythème multiforme, flush.
• +Affections des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +très rares : arthralgie, myalgie.
• -rares : dysurie, cystite, incontinence urinaire et surinfection à Candida dans la région génitale.
• +fréquents : dysurie, cystite, incontinence urinaire et surinfection à Candida dans la région génitale.
• +occasionel : couleur foncée provoqué par un métabolite du métronidazole.
• +
• -Irritations des capillaires (allant jusqu’à la thrombophlébite).
• -Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -L’urine peut être de couleur foncée, ceci est provoqué par un métabolite du métronidazole
• +Non connus : Irritations des capillaires (allant jusqu’à la thrombophlébite), faiblesse, fièvre.
• +Le métronidazole lui-même n’est pas effectif. C’est un composant stable, capable de pénétrer dans les microorganismes. Sous conditions anaérobiques, des radicaux nitroso agissant sur l’ADN se forment par oxydoréduction microbienne pyruvateferredoxine avec oxydation de la ferrédoxine et de la flavodoxine. Ces radicaux nitroso forment des liaisons avec les paires de bases de l’ADN, conduisant à la cassure des chaines d’ADN et à la mort de la cellule.
• -Le métronidazole, un dérivé nitroimidazole synthétique, est actif contre la plupart des bactéries anaérobiques strictes et contre les protozoaires. L’activité antibactérienne et antiparasitaire du métronidazole est due à une inhibition de la synthèse des acides nucléiques des bactéries et protozoaires sensibles.
• +Le métronidazole, un dérivé nitroimidazole synthétique, est actif contre la plupart des bactéries anaérobiques strictes et contre les protozoaires.
• -Germes sensibles: Bacteroides sp. (y compris B. fragilis), Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella ainsi que Clostridium et Eubacterium, Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis. La CMI pour les bactéries anaérobiques sensibles se situe entre 0,1 et 8 µg/ml.
• +Germes sensibles: Bacteroides. fragilis, Fusobacterium spp., Peptoniphilus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Trichomonas vaginalis. La CMI pour les bactéries anaérobiques sensibles se situe entre 0,1 et 8 µg/ml.
• -Parasites sensibles: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (CMI <3 µg/ml); Giardia intestinalis (CMI 0,8–32 µg/ml); Balantidium coli.
• +Parasites sensibles: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (CMI <3 µg/ml); Giardia lablia (CMI 0,8–32 µg/ml); Balantidium coli.
• +Rapport PK/PD
• +L'efficacité du métronidazole dépend principalement du quotient de la concentration sérique maximale (cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) qui est pertinente pour le microorganisme concerné.
• +Breakpoints
• +Les séries de dilutions habituelles sont utilisées pour tester le métronidazole. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été établies afin de distinguer les micro-organismes sensibles des micro-organismes résistants :
• +anaérobies à Gram positif (S : ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
• +anaérobies à Gram négatif (S : ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
• +Helicobacter pylori (S : ≤ 8 mg/l R > 8 mg/l)
• +La prévalence de la résistance acquise de certaines populations individuelles peut varier en fonction de la région et du temps. De ce fait, particulièrement pour le traitement adéquat d’infections sévères, une information spécifique locale concernant la résistance doit être disponible. Particulièrement pour les infections graves ou lors de péjoration du traitement, un diagnostic microbiologique comprenant la détermination des espèces de microorganismes et leur sensibilité au métronidazole est indispensable.
• +
• -La liaison aux protéines plasmatiques est faible (moins de 20%), le volume de distribution est de 0,8 l/kg. Le métronidazole diffuse rapidement dans presque tous les tissus et se trouve surtout dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le liquide céphalorachidien, la salive, le liquide séminal et les sécrétions vaginales.
• +La liaison aux protéines plasmatiques est faible (moins de 20%), le volume de distribution est de 00,64-0,71 l/kg chez les nouveaux-nés et 0,51-1,1 l/lg chez l’adulte. Le métronidazole diffuse rapidement dans presque tous les tissus et les fluides corporels et se trouve surtout dans les poumons, les reins, le foie, la peau, les os, la bile, abcès cérébral le liquide céphalorachidien, la salive, le liquide séminal et les sécrétions vaginales dans des concentrations équivalentes à celles du sérum.
• +La liaison aux protéines est inférieure à 20%.
• -Le temps de demi-vie plasmatique est de 6–8 heures. 30–60% d’une dose administrée en i.v. sont métabolisés dans le foie; le métabolite principal dans le sérum est le métabolite hydroxylé, qui possède encore environ 30% de l’activité chimiothérapeutique (antiparasitaire, resp. antibactérien) du métronidazole. Le métabolite principal dans l’urine est le métabolite acide qui ne possède plus d’activité antimicrobienne.
• +Le temps de demi-vie plasmatique est de 6–10 heures. 30–60% d’une dose administrée en i.v. sont métabolisés dans le foie; le métabolite principal dans le sérum est le métabolite hydroxylé, qui possède encore environ 30% de l’activité chimiothérapeutique (antiparasitaire, resp. antibactérien) du métronidazole. Le métabolite principal dans l’urine est le métabolite acide qui ne possède plus d’activité antimicrobienne.
• +Toxicité à doses répétées
• +Des effets toxiques à doses répétées chez le chien se sont manifestés sous forme de nystagmus, ataxie et trémor. Après investigation chez des singes pendant plus d’une année , une augmentation de la dégénération hépatocellulaire dose-dépendante a été démontrée.
• +
• -Le métronidazole perturbe la détermination de SGOT et SGPT, qui se font sur la base d’une diminution de l’absorption des UV en raison de l’oxydation du NADH en NAD. Des valeurs trop basses de SGOT et SGPT sont mesurées.
• +Le métronidazole interfère avec la détermination enzymatique spectrophotométrique de AST, ALT, LDH, triglycérides et glucose hexokinase conduisant à des valeurs réduites (y compris les valeurs nulles).
• +Le métronidazole présente une forte absorption dans la zone de longueur d'onde à laquelle le NADH est déterminé. De ce fait, des concentrations élevées d'enzymes hépatiques peuvent être masquées lors de l'utilisation de procédures à flux continu basées sur la détermination de la diminution de NADH au point final. Des taux d'enzymes hépatiques anormalement bas, y compris des valeurs nulles, ont été rapportés.
• -Août 2022
• +Mai 2023