• -Traitement des symptômes de la carence estrogénique induite par la ménopause naturelle ou chirurgicale: par exemple, bouffées de chaleur, troubles du sommeil, atrophie de la muqueuse vaginale et des autres tissus uro-génitaux, troubles de l'humeur.
• -La prévention de l'ostéoporose secondaire à la carence estrogénique avec Divigel n'a pas été suffisamment étudiée.
• +Traitement des symptômes de la carence estrogénique induite par la ménopause naturelle ou chirurgicale: par exemple, bouffées de chaleur, troubles du sommeil, atrophie de la muqueuse vaginale et des autres tissus uro-génitaux, troubles de l'humeur. La prévention de l'ostéoporose secondaire à la carence estrogénique avec Divigel n'a pas été suffisamment étudiée.
• -Chez les femmes dont l'utérus est normal, il est important de compléter l'estrogénothérapie substitutive par l'administration d'un progestatif séquentiel.
• +Chez les femmes non hystérectomiséss, il est important de compléter l'estrogénothérapie substitutive par l'administration d'un progestatif séquentiel.
• -Divigel est administré par cycles ou en continu, à une posologie personnalisée comprise entre 0,5 et 1,5 g de gel à une fois par jour, correspondant à 0,5 à 1,5 mg d'estradiol. La dose initiale doit être fixée en fonction du degré de sévérité des symptômes et est habituellement de 1,0 mg d'estradiol (donc 1,0 g de gel) par jour. Selon la réponse clinique, après 2-3 cycles, la dose peut être adaptée individuellement entre 0,5 et 1,5 mg d'estradiol par jour (correspondant à 0,5-1,5 g de gel).
• +Divigel est administré par cycles ou en continu, à une posologie personnalisée comprise entre 0,5 et 1,5 g de gel, une fois par jour, correspondant à 0,5-1,5 mg d'estradiol. La dose initiale doit être fixée en fonction du degré de sévérité des symptômes et est habituellement de 1,0 mg d'estradiol (donc 1,0 g de gel) par jour. Selon la réponse clinique, après 2-3 cycles, la dose peut être adaptée individuellement entre 0,5 et 1,5 mg d'estradiol par jour (correspondant à 0,5-1,5 g de gel).
• -Chez les patientes dont l'utérus est normal, Divigel doit être associé à un progestatif cyclique (par exemple 10 mg d'acétate de médroxyprogestérone, 5 mg de noréthistérone ou 10–20 mg de dydrogestérone) 10 à 12 jours par mois ou par cycle de 28 jours ou tous les deux ou trois mois. Le traitement progestatif s'accompagne d'une hémorragie de privation hormonale.
• +Chez les patientes non hystérectomisées, Divigel doit être associé à un progestatif cyclique (par exemple 10 mg d'acétate de médroxyprogestérone, 5 mg de noréthistérone ou 10–20 mg de dydrogestérone) 12 à 14 jours par mois ou par cycle de 28 jours ou tous les deux ou trois mois. Le traitement progestatif s'accompagne d'une hémorragie de privation hormonale.
• -Appliquer une dose de Divigel (0,5 à 1,5 mg d'estradiol) à une fois chaque jour sur la peau du ventre ou de la cuisse. Le gel doit être appliqué sur une surface équivalente à 1 ou 2 fois la taille de la paume, en le laissant sécher quelques minutes. Divigel ne doit pas être appliqué sur les seins, le visage ou la peau lésée. Eviter tout contact avec les yeux et bien se laver les mains après chaque application.
• +Appliquer une dose de Divigel (0,5 à 1,5 mg d'estradiol) une fois chaque jour sur la peau du ventre ou de la cuisse. Le gel doit être appliqué sur une surface équivalente à 1 ou 2 fois la taille de la paume, en le laissant sécher quelques minutes. Divigel ne doit pas être appliqué sur les seins, le visage ou la peau lésée. Eviter tout contact avec les yeux et bien se laver les mains après chaque application.
• -Cancer confirmé ou supposé de l'endomètre ou du sein ou autres affections néoplasiques estrogéno-dépendantes, hémorragies génitales de cause inconnue, endométriose, hypertension artérielle (diastolique >100 mmHg), insuffisance cardiaque, évènements thromboemboliques veineux existants ou antérieurs (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), évènements thromboemboliques artériels aigus ou récents (p.ex. infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral), facteurs de risque d'événements thromboemboliques veineux ou artériels, tumeurs hépatiques bénignes ou malignes antérieures ou existantes, hépatopathies aiguës et chroniques, ictère gravidique, troubles de la fonction hépatique ou prurit, maladie de Dubin-Johnson et syndrome de Rotor, herpes gestationis, otosclérose, anémie falciforme, grossesse connue ou soupçonnée, allaitement, hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +·Cancer confirmé ou supposé de l'endomètre ou du sein ou autres affections néoplasiques estrogéno-dépendantes,
• +·hyperplasie de l'endomètre non traitée,
• +·hémorragies génitales de cause inconnue,
• +·carcinome hépatique bénin ou malin diagnostiqué ou antérieur,
• +·maladies hépatiques aiguës et chroniques (y compris le syndrome de Dubin-Johnson et le syndrome de Rotor),
• +·ictère liée à la grossesse, insuffisance hépatique ou prurit
• +·évènements thromboemboliques veineux existants ou antérieurs (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• +·évènements thromboemboliques artériels aigus ou récents (p.ex. infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),
• +·facteurs de risque d'événements thromboemboliques veineux ou artériels,
• +·hypertension artérielle (diastolique >100 mmHg),
• +·diabète mellitus avec lésions vasculaires manifestes,
• +·hypertriglycéridémie sévère,
• +·porphyrie,
• +·grossesse en cours ou supposée, allaitement,
• +·hypersensibilité à l'un des composants.
• -Avant chaque hormonothérapie substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique généraI et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale doivent être également considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente.
• +Avant chaque hormonothérapie substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique généraI et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale doivent également être considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente.
• -·symptômes ou suspicion d'événement thromboembolique veineux ou artériel,
• -·première manifestation de céphalées migraineuses ou céphalées récurrentes inhabituellement intenses,
• -·perte de vision soudaine complète ou partielle,
• -·troubles auditifs soudains,
• +·Symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle (y compris thrombose de la rétine) il s'agit aussi de:
• +·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle;
• +·perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
• +·troubles soudains de l'audition;
• -En cas de troubles de la vision, il faut réaliser un examen ophtalmologique soigné chez la patiente avant de poursuivre la prise du médicament, afin d'exclure un Å“dème papillaire ou des lésions vasculaires de la rétine.
• +En cas de troubles de la vision, il faut réaliser un examen ophtalmologique soigné de la patiente avant de poursuivre la prise du médicament, afin d'exclure un Å“dème papillaire ou des lésions vasculaires de la rétine.
• -La présence (d'une) des conditions suivantes, même récente, et/ou s'étant péjorées pendant une grossesse ou une hormonothérapie antérieure, requiert une surveillance étroite de la patiente. Il faut considérer que ces conditions peuvent réapparaitre ou se péjorer au cours du traitement par Divigel:
• +La présence (d'une) des conditions suivantes, même antérieures, et/ou s'étant détériorer pendant une grossesse ou une hormonothérapie antérieure, requiert une surveillance étroite de la patiente. Il faut considérer que ces conditions peuvent réapparaitre ou se dégrader au cours du traitement par Divigel:
• -·hyperplasie endométriale,
• +·hyperplasie endométriale dans l'anamnèse,
• +·léiomyomes et endométriose,
• +·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. «Maladies thromboemboliques» ci-dessous),
• -·diabète sucré avec participation vasculaire,
• +·diabète mellitus avec participation vasculaire,
• +·dyslipidémie,
• +
• -·porphyrie,
• +·ictère gravidique,
• -·chorée mineure.
• -En cas de péjoration ou de première apparition des conditions ou des facteurs de risque suivants, il faut vérifier l'analyse bénéfice-risques individuelle et, le cas échéant, arrêter le traitement.
• +·chorée mineure,
• +·sclérose en plaques,
• +·dépression chronique sévère,
• +·anémie falciforme,
• +·maladies métaboliques des os accompagnées d'hypercalcémie,
• +·otosclérose,
• +·antécédent d'herpès gestationnel.
• +En cas de détérioration ou de première apparition des conditions ou des facteurs de risque suivants, il faut vérifier l'analyse bénéfice-risques individuelle et, le cas échéant, arrêter le traitement.
• -La prise d'estrogènes en monothérapie augmente le risque de développement d'un cancer de l'endomètre; cette augmentation du risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus important semble être lié à une utilisation de plus longue durée. On a pu montrer que l'adjonction d'un progestatif au traitement par estrogènes peut réduire le risque d'une hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un précurseur du cancer de l'endomètre.
• +La prise d'estrogènes en monothérapie augmente le risque de développement d'un cancer de l'endomètre; cette augmentation du risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus important semble être lié à une utilisation de plus longue durée. On a pu montrer que la prise simultanée d'un progestatif avec un estrogène pour au moins 12 jours par cycle peut réduire le risque d'une hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un précurseur du cancer de l'endomètre. Après l'arrêt de ce médicament le risque pourrait être augmenter pendant au moins 10 ans.
• +L'exposition à une monothérapie estrogénique peut entraîner des transformations précancéreuses ou cancéreuses dans des foyers résiduels d'endométriose. Chez les patientes ayant subi une hystérectomie à cause d'une endométriose et chez lesquelles on suspecte la présence de foyers résiduels d'endométriose, il faut donc envisager l'ajout d'un progestatif au traitement estrogénique.
• +Les patientes doivent être instruites des modifications des seins qu'elles doivent signaler au médecin.
• -Certaines études épidémiologiques suggèrent qu'une monothérapie estrogénique de longue durée est associée à un risque accru de développement d'un cancer de l'ovaire. Certaines études, dont l'étude WHI, ont indiqué que le risque sous THS combinée était de même niveau voire légèrement inférieur.
• +Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque sous THS a été constatée aussi bien lors de l'utilisation d'un estrogène seul que lors de l'utilisation combinée d'un estrogène et d'un progestatif. Tandis que la plupart des études ne révèlent une augmentation du risque qu'à partir d'un traitement prolongé (traitement d'au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (avec prise en compte de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a pas constaté un tel rapport avec la durée du traitement.
• +Au cours de l''étude WHI, une augmentation du risque n'atteignant pas le seuil de signification statistique a été notée (HR 1,41; IC à 95% 0,75 à 2,66).
• +Les carcinomes de l'ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes actuellement ou récemment sous THS.
• -De grosses études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• -L'étude Women's HeaIth Initiative (WHI), une grosse étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 a 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans un risque cardiovasculaire plus élevé sous THS avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (risque relatif [RR] 1,24 [95% IC 1,00–1,54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de traitement. (RR 1,81 [95% IC 1,09–3,01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 a 19 ans: RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71). De même, le risque d'accident vasculaire cérébral était plus élevé dans l'étude WHI (RR 1,31 [95% IC 1,02–1,68]).
• +De grandes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• +L'étude Women's HeaIth Initiative (WHI), une grande étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 a 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans un risque cardiovasculaire plus élevé sous THS avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone que sous placebo (risque relatif [RR] 1,24 [95% IC 1,00–1,54], augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de traitement. (RR 1,81 [95% IC 1,09–3,01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause entre 10 et 19 ans: RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71). De même, le risque d'accident vasculaire cérébral était plus élevé dans l'étude WHI (RR 1,31 [95% IC 1,02–1,68]).
• -Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque d'accident vasculaire cérébral ou cardiovasculaire, il convient d'envisager d'autres thérapies.
• +Le risque relatif de subir un accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Vu que le risque de base de subir un accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque total des femmes sous THS augmente avec l'âge.
• +Les données concernant le THS commencé à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans) sont limitées. Elles suggèrent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes relativement jeunes proches de la ménopause que dans la population (en tendance plus âgée) examinée dans les études mentionnées ci-dessus. Cela ne s'applique pas aux accidents vasculaires cérébraux.
• +Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Pour les femmes à risque d'accident vasculaire cérébral ou cardiovasculaire, il convient d'envisager d'autres thérapies.
• -Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de MVT pendant une période de 5 ans est estime à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50–59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent hormonothérapie substitutive pendant plus de 5 ans, il se produit, pour 1'000 femmes, entre 2 et 6 cas supplémentaires pour le groupe d'âge 50–59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60–69 ans.
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de MVT pendant une période de 5 ans est estime à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50–59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui suivent une hormonothérapie substitutive pendant plus de 5 ans, il se produit, pour 1'000 femmes, entre 2 et 6 cas supplémentaires pour le groupe d'âge 50–59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60–69 ans.
• -Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies postopératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la THS devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale re-acquisition de la mobilité.
• +Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au traitement de substitution hormonale
• +Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée. En cas d'opération élective, elle doit avoir lieu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale re-acquisition de la mobilité.
• +Chez les patientes déjà sous anticoagulants, un THS ne doit être prescrit qu'après une évaluation soigneuse du rapport avantages risques.
• +
• -Dans l'étude Woman's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans), ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes conjugués et d'acétate de medroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans. En outre, 1'464 femmes hysterectomisées d'âge 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes conjugués uniquement et observées pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont montré un effet positif sur la fonction cognitive. Le risque du survenue d'une démence probable était par contre plus élevé sous THS combinée (risque relatif 2,05 [95% IC 1,21–3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• +Dans l'étude Woman's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans), ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes conjugués et d'acétate de medroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans. En outre, 1'464 femmes hysterectomisées d'âge 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes conjugués uniquement et observées pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné avec estrogènes conjugués et acétate de medroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont montré un effet positif sur la fonction cognitive. Le risque d'une démence probable était par contre plus élevé sous THS combinée (risque relatif 2,05 [95% IC 1,21–3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• -Les estrogènes peuvent entrainer une rétention d'eau. Les patientes avec troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent donc être soigneusement surveillées.
• -Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile, c'est pourquoi le risque d'affections de la vésicule biliaire (surtout de cholélithiase) est accru chez certaines femmes sous traitement estrogénique.
• -Chez les patientes avec antécédents de prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris des mesures régulières des taux de prolactine), car des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été décrits sous traitement estrogénique.
• -On n'a pas documenté jusqu'ici une relation certaine entre l'application d'une THS et la survenue d'une hypertension artérielle clinique.
• -Une légère augmentation de la tension artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais l'augmentation cliniquement significative est rare. Si on observe une augmentation durable de la tension artérielle sous une THS, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
• -Des études cliniques ont montré que la THS produit des effets sur la résistance à l'insuline périphérique et la tolérance au glucose. En règle générale, aucune adaptation du traitement antidiabétique n'est cependant requise. La glycémie sera néanmoins étroitement surveillée chez les diabétiques sous THS.
• -Les femmes avec hypertriglycéridémie préexistante (principalement génétique) sous THS doivent être étroitement surveillées, car un traitement estrogénique peut dans des cas rares augmenter fortement les taux de triglycérides, ce qui pourrait augmenter le risque de pancréatite.
• +Les estrogènes peuvent entrainer une rétention d'eau. Les patientes avec troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent donc être soigneusement surveillées pendant le traitement avec Divigel.
• +Les patientes qui présentent une hypertriglycéridémie préexistante (surtout dans le cas d'une forme héréditaire) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement estrogénique parce que de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique de triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite, ont été rapportés chez de telles patientes sous traitement estrogénique.
• +Il n'existe aucune relation avérée entre la prise d'un THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Bien que des augmentations modérées de la pression artérielle aient été rapportées sous traitement hormonal substitutif, il est rare que l'on observe une augmentation cliniquement significative des valeurs. Si pendant un THS on mesure des valeurs durablement élevées de la tension artérielle, il faut envisager un arrêt du THS.
• +Les femmes diabétiques doivent être surveillées étroitement quant à leurs valeurs glycémiques, surtout au début du traitement. Bien qu'un THS puisse influencer l' insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose, il n'est généralement pas nécessaire de modifier le schéma thérapeutique.
• +La fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement. Le THS doit être arrêté si les paramètres hépatiques indiquent une détérioration. Si la patiente développe un ictère ou un prurit généralisé, il faut immédiatement interrompre l'administration de Divigel.
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. De ce fait, une affection des voies biliaires (surtout cholélithiase) est possible chez certaines femmes qui présentent une prédisposition. Les patientes qui ont une cholestase ou des calculs biliaires doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.
• +Chez les patientes avec antécédents de prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris des mesures régulières des taux de prolactine), car des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été décrits sous traitement estrogénique. Lors d'une suspicion de prolactinome (galactorrhée, maux de tête, troubles visuels ou aussi lors d'une ménopause prématurée), celui-ci doit être exclu avant l'instauration du traitement par Divigel.
• +Chez les femmes souffrant d'un angio-oedème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-oedème.
• +La taille de myomes peut augmenter sous traitement estrogénique. Le traitement doit être interrompu dans ce cas.
• +Si le THS a pour effet de réactiver une endométriose, l'arrêt du traitement est également recommandé.
• +On observe occasionnellement l'apparition d'un chloasma, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les patientes ayant une prédisposition particulière au chloasma doivent éviter de s'exposer au rayonnement solaire ou à d'autres formes de rayons UV pendant la THS.
• -La taille de myomes utérins existants peut augmenter sous traitement estrogénique. Le traitement doit être interrompu si tel est le cas.
• -L'arrêt de la THS est recommandé en cas de réactivation d'une endométriose préexistante.
• -Chez les femmes souffrant d'angio-Å“dème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou péjorer les symptômes d'angio-Å“dème.
• -On observe occasionnellement l'apparition d'un chloasma, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition particulière au chloasma doivent éviter de s'exposer au rayonnement solaire ou à d'autres formes de rayons UV pendant la THS.
• -Le métabolisme des estrogènes peut être renforcé par l'utilisation concomitante de substances induisant des enzymes métabolisant les médicaments (particulièrement les isoenzymes du cytochrome P450 3A4, 3A5, 3A7 et 2B6), notamment les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phenytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• -Sur le plan clinique, un métabolisme renforcé des estrogènes peut réduire l'efficacité de ces hormones et entrainer des saignements irréguliers.
• -
• +Le métabolisme des estrogènes peut être renforcé par l'utilisation concomitante de substances induisant des enzymes métabolisant les médicaments (particulièrement les isoenzymes du cytochrome P450 3A4, 3A5, 3A7 et 2B6), notamment les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phenytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• -De manière inverse, les effets désirables et indésirables des estrogènes peuvent être renforcés par les inhibiteurs enzymatiques (p.ex. antifongiques azolés, macrolides).
• +Cliniquement, un métabolisme accru des estrogènes peut réduire l'efficacité et causer des irrégularités des règles. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de 2 à 3 semaines et peut persister au moins 4 semaines ou plus longtemps après l'arrêt d'administration de ces médicaments.
• +De manière inverse, les effets désirables et indésirables des estrogènes peuvent être renforcés par les inhibiteurs enzymatiques du CY3A4 (p.ex. antifongiques azolés, macrolides ou jus de pamplemousse).
• -Les hormones sexuelles peuvent aussi influencer la métabolisation d'autres médicaments. Leur concentrations plasmatiques peuvent donc être augmentées (p.ex. benzodiazépines, cyclosporine, imipramine, métoprolol) ou réduites (p.ex. lamotrigine, voir plus bas). Il faut plus particulièrement tenir compte de cette interaction lors de l'utilisation concomitante de substances avec fenêtre thérapeutique étroite.
• +Les hormones sexuelles peuvent aussi influencer le métabolisme d'autres médicaments. Leur concentrations plasmatiques peuvent donc être augmentées (p.ex. benzodiazépines, cyclosporine, imipramine, métoprolol) ou réduites (p.ex. lamotrigine, voir plus bas). Il faut plus particulièrement tenir compte de cette interaction lors de l'utilisation concomitante de substances avec fenêtre thérapeutique étroite.
• -Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut se manifester par un moins bon contrôle des crises épileptiques.
• -Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres contraceptifs hormonaux ni hormonothérapie substitutive. On présume cependant de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'on démarre un traitement par Divigel chez une patiente sous lamotrigine, une adaptation des doses de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations plasmatiques de la lamotrigine doivent être étroitement surveillées au début du traitement.
• -Il faut aussi tenir compte ici du fait que l'arrêt d'un traitement par Divigel peut induire une augmentation des taux de lamotrigine (éventuellement au-delà du seuil de toxicité).
• +Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut se manifester par un moins bon contrôle des crises épileptiques. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire.
• +Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres contraceptifs hormonaux ni hormonothérapie substitutive. On présume cependant que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'on démarre un traitement par Divigel chez une patiente sous lamotrigine, une adaptation des doses de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations plasmatiques de la lamotrigine doivent être étroitement surveillées au début du traitement.
• +Il faut aussi tenir compte du fait que l'arrêt d'un traitement par Divigel peut induire une augmentation des taux de lamotrigine (éventuellement au-delà du seuil de toxicité).
• +Interactions au mécanisme inconnu
• +Dans des études cliniques, l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et d'associations à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisés avec ou sans dasabuvir dans le traitement des infections à VHC a entraîné une élévation cliniquement significative des ALAT par rapport aux patientes traitées uniquement avec les agents antiviraux (y compris des cas d'élévation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale). Par contre, lors de l'administration d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'était pas supérieure à celle observée chez des patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes ayant pris ces autres médicaments contenant des estrogènes, une prudence de principe est donc de mise lors de l'administration concomitante des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• +
• -Des études y relatives n'ont pas été réalisées. La participation active au trafic routier ou la commande de machines ne sont généralement pas perturbées (cf. cependant la rubrique «Effets indésirables»).
• +Des études relatives n'ont pas été réalisées. La participation active au trafic routier ou la commande de machines ne sont généralement pas perturbées (cf. cependant la rubrique «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables de la THS observés au cours des études cliniques et la surveillance après la commercialisation sont listés ci-dessous par système d'organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
• +Les effets indésirables de la THS observés au cours des études cliniques et la surveillance après la commercialisation sont listés cidessous par système d'organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
• -Maladies biliaires, péjoration d'une porphyrie, prurit, chloasma, érythème multiforme, douleurs dorsales, douleurs abdominales, fibroadénomes mammaires, galactorrhée, augmentation de taille des myomes utérins.
• +Maladies biliaires, aggravation d'une porphyrie, prurit, chloasma, érythème multiforme, douleurs dorsales, douleurs abdominales, fibroadénomes mammaires, galactorrhée, augmentation de taille des myomes utérins.
• -Divigel est un gel d'estradiol à base alcoolique. Appliqué sur la peau, le gel s'évapore rapidement et l'estradiol est absorbé par la peau. L'estradiol s'accumule jusqu'à un certain point dans le tissu sous-cutané, d'où il est libéré lentement dans la circulation sanguine. L'administration transdermique permet d'éviter le métabolisme de premier passage.
• -La biodisponibilité est de 82%.
• +Étant donné que l'administration percutanée fait contourner le métabolisme de premier passage, la biodisponibilité est de 82%.
• +L'estradiol traverse la barrière placentaire et passe en très faibles quantités dans le lait maternel.
• -Le métabolisme de l'estradiol administré par voie transdermique est analogue à celui des estrogènes naturels. L'estradiol est métabolisé dans le foie et ses principaux métabolites, l'estriol et l'estrone, des complexes hydrosolubles, sont éliminés essentiellement par voie rénale, sous forme glucuro- ou sulfo-conjuguée. Les métabolites des estrogènes subissent un cycle entéro-hépatique.
• +L'estradiol subit une biotransformation complète, surtout dans le foie. Les métabolites principaux sont l'estradiol et l'estrone. Les métabolites ensuite glucuro- et sulfoconjugués.
• -La demi-vie d'élimination de l'estradiol plasmatique est d'une heure environ, tandis que la clairance plasmatique est comprise entre 650 et 900 l/(jour × m²).
• +Les métabolites d'estradiol sont essentiellement excrétés par voie rénale, en majorité sous forme de glucuronides ou sulfates conjugués, seule 5-10% sont éliminés dans les fèces. Seule une faible proportion est excrétée par les reins sous forme intact. Les métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
• +La demi-vie d'élimination de l'estradiol plasmatique est de 1 heure environ et celle de l'estrogène de 15 à 20 heures. La clairance plasmatique est comprise entre 650 et 900 l/(jour × m²).
• -Décembre 2013.
• +Décembre 2016.