• -* DCI
• -Sandostatine LAR contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose.
• +* DCI.
• -·Un flacon contenant les microsphères pour suspension injectable à 10 mg, 20 mg resp. 30 mg pro vitro
• +·Un flacon contenant les microsphères pour préparation d'une suspension injectable à 10 mg, 20 mg resp. 30 mg pro vitro
• -Traitement des patients acromégaliques
• -·qui sont contrôlés de manière adéquate par Sandostatine en administration sous-cutanée;
• -·chez qui la chirurgie ou la radiothérapie sont inappropriées ou inefficaces, ou pendant la période de latence avant que la radiothérapie soit pleinement efficace (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Traitement des patients acromégaliques, chez qui la chirurgie ou la radiothérapie sont inappropriées ou inefficaces, ou pendant la période de latence avant que la radiothérapie soit pleinement efficace.
• -Traitement des patients présentant les symptômes de tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques fonctionnelles dont les symptômes sont contrôlés de manière adéquate avec Sandostatine en administration sous-cutanée:
• +Traitement des patients présentant les symptômes de tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques fonctionnelles:
• -Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées bien différenciées (G1, G2) de l'intestin moyen (intestin grêle, cæcum et appendice).
• -Sandostatine LAR ne peut être administré qu'en injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier. En cas d'administrations répétées, l'injection doit être effectuée alternativement dans le muscle fessier droit et gauche.
• -Afin de garantir une posologie correcte, le kit d'injection Sandostatine LAR doit être réchauffé à température ambiante avant la reconstitution (voir «Remarques particulières», rubrique «Précautions de manipulation»).
• +Sandostatine LAR ne peut être administré qu'en injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier. En cas d'administrations répétées, l'injection doit être effectuée alternativement dans le muscle fessier droit et gauche (cf. «Instructions pour l'injection i.m.»).
• +Afin de garantir une posologie correcte, le kit d'injection Sandostatine LAR doit être réchauffé à température ambiante avant la reconstitution (voir «Autres remarques», rubrique «Précautions particulières de manipulation»).
• -·Chez les patients contrôlés adéquatement avec des doses usuelles de Sandostatine par voie sous-cutanée, il est recommandé de commencer le traitement avec une injection de 20 mg de Sandostatine LAR toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Le début du traitement peut être administré le jour suivant la dernière injection sous-cutanée de Sandostatine. La posologie sera ajustée ultérieurement en fonction des taux sériques d'hormone de croissance (GH) et de somatomédine-C (IGF-1) ainsi que des symptômes cliniques.
• -·Dans les cas où les symptômes cliniques et les paramètres biochimiques (GH, IGF-1) ne peuvent pas être contrôlés pleinement (taux sériques de GH encore supérieurs à 2.5 µg/l), après 3 mois de traitement, la dose peut être augmentée à 30 mg à intervalle de 4 semaines.
• -·Chez les patients dont les concentrations de GH sont continuellement inférieures à 1 µg/l, dont les taux sériques d'IGF-1 se sont normalisés et chez lesquels la plupart des signes/symptômes réversibles de l'acromégalie ont disparu après un traitement de 3 mois à raison de 20 mg, il est possible d'administrer 10 mg de Sandostatine LAR. Chez ces patients qui reçoivent une dose aussi faible de Sandostatine LAR, les taux sériques de GH et d'IGF-1 ainsi que les signes/symptômes cliniques doivent être surveillés tout particulièrement.
• +·Il est recommandé de commencer le traitement avec une dose de 20 mg de Sandostatine LAR toutes les 4 semaines pendant 3 mois. La posologie sera éventuellement ajustée ultérieurement en fonction des taux sériques d'hormone de croissance (GH) et de somatomédine-C (IGF-1) ainsi que des symptômes cliniques conformément aux recommandations ci-dessous.Les patients suivant un traitement à base d'octréotide en injection sous-cutanée peuvent débuter le traitement à base de Sandostatine LAR le lendemain de la dernière injection sous-cutanée de Sandostatine.
• +·Dans les cas où les symptômes cliniques et les paramètres biochimiques (GH; IGF-1) ne peuvent pas être contrôlés pleinement (taux sériques de GH encore supérieurs à 2.5 µg/l), après 3 mois de traitement, la dose peut être augmentée à 30 mg à intervalle de 4 semaines.
• +·Chez les patients dont les concentrations de GH sont continuellement inférieures à 1 µg/l, dont les taux sériques d'IGF-1 se sont normalisés et chez lesquels la plupart des signes réversibles de l'acromégalie ont disparu après un traitement de 3 mois à raison de 20 mg, la dose peut être réduite à 10 mg de Sandostatine LAR. Dans le cas d'une dose aussi faible de Sandostatine LAR, il est toutefois recommandé de surveiller les taux sériques de GH et d'IGF-1 ainsi que les symptômes cliniques.
• -·Chez les patients pour lesquels la chirurgie ou une radiothérapie sont inappropriées ou inefficaces ou durant la période de latence précédant la pleine efficacité de la radiothérapie, il est recommandé d'instaurer une brève période de traitement par l'administration s.c. de Sandostatine afin d'évaluer la réponse et la tolérance systémique de l'octréotide avant de commencer le traitement avec Sandostatine LAR selon le schéma indiqué plus haut.
• -Tumeur fonctionnelle du système gastro-entéropancréatique neuroendocrinien ou de l'intestin moyen (carcinoïdes, VIP)
• -Il est recommandé, avant de commencer le traitement avec Sandostatine LAR, d'administrer Sandostatine par voie sous-cutanée sur une courte durée (2 semaines environ) à raison de 0,1 mg trois fois par jour chez ces patients afin de tester la réponse thérapeutique ainsi que la tolérance systémique à l'octréotide.
• -·Patients dont les symptômes sont contrôlés de manière adéquate avec Sandostatine par voie sous-cutanée, le traitement peut débuter avec Sandostatine LAR 20 mg à intervalles de 4 semaines. Le traitement avec Sandostatine par voie sous-cutanée devrait être poursuivi aux doses efficaces administrées auparavant, jusqu'à 2 semaines après la première injection de Sandostatine LAR 20 mg.
• -Sous traitement par Sandostatine LAR, il se peut que les symptômes augmentent certains jours. Pendant ces jours, il est recommandé d'administrer, en complément, Sandostatine par voie sous-cutanée aux doses administrées avant de commencer le traitement avec Sandostatine LAR. Ceci peut être nécessaire surtout pendant les 2 premiers mois de traitement, jusqu'à ce que les taux thérapeutiques d'octréotide soient atteints.
• -Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques ont pu être contrôlés de manière satisfaisante après un traitement de 3 mois, la posologie peut être réduite à 10 mg de Sandostatine LAR à intervalles de 4 semaines.
• -Chez les patients dont les symptômes n'ont pu être contrôlés que partiellement après un traitement de 3 mois, la posologie peut être augmentée à 30 mg de Sandostatine LAR à intervalles de 4 semaines.
• -Tumeur neuroendocrine de l'intestin moyen
• -La dose recommandée de Sandostatine LAR est de 30 mg à intervalles de 4 semaines. En cas d'absence de progression tumorale, le traitement par Sandostatine LAR devrait être poursuivi afin de contrôler la tumeur.
• +Il est recommandé de commencer le traitement avec 20 mg de Sandostatine LAR à intervalles de 4 semaines. Chez les patients déjà traités par injection sous-cutanée d'octréotide, le dosage d'octréotide sous-cutané préalablement efficace doit être également poursuivi jusqu'à 2 semaines après la première injection de Sandostatine LAR.
• +Ajustement de la posologie
• +·Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques ont pu être contrôlés de manière satisfaisante après un traitement de 3 mois, la posologie peut être réduite à 10 mg de Sandostatine LAR à intervalles de 4 semaines.
• +·Chez les patients dont les symptômes n'ont pu être contrôlés que partiellement après un traitement de 3 mois, la posologie peut être augmentée à 30 mg de Sandostatine LAR à intervalles de 4 semaines.
• +Sous traitement par Sandostatine LAR, il se peut que les symptômes propres à des tumeurs du système gastroentéropancréatiques puissent s'aggraver certains jours. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer en complément de l'octréotide par voie sous-cutanée aux doses administrées avant le traitement avec Sandostatine LAR. Ceci peut être nécessaire, surtout pendant les 2 premiers mois de traitement, jusqu'à ce que les taux thérapeutiques d'octréotide soient atteints.
• -Patients avec insuffisance rénale
• -La diminution de la fonction rénale n'a pas d'influence sur l'exposition totale à l'octréotide (AUC) lorsqu'il est administré par voie s.c. sous forme de Sandostatine. Par conséquent, il est inutile d'ajuster la dose de Sandostatine LAR.
• -Patients avec insuffisance hépatique
• -L'élimination de l'octréotide peut diminuer chez les patients souffrant de cirrhose. Une adaptation de la dose de Sandostatine LAR chez les patients atteints de cirrhose n'est pas nécessaire en raison de la grande marge thérapeutique de l'octréotide.
• -Une posologie spéciale chez les patients âgés au début d'un traitement par Sandostatine ou par Sandostatine LAR n'est pas nécessaire.
• -Utilisation chez l'enfant
• -On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de Sandostatine LAR chez les patients de moins de 18 ans.
• +Une étude clinique portant sur une petite dose unique chez les patients plus âgés a révélé qu'un dosage spécial n'était pas nécessaire chez les personnes âgées au début d'un traitement avec Sandostatine LAR.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune expérience n'a été faite avec l'utilisation de Sandostatine LAR chez les enfants et les adolescents.
• +Insuffisance rénale
• +Il est inutile d'ajuster la dose (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Une étude sur l'administration sous-cutanée et intra-veineuse d'octréotide a démontré que la capacité d'élimination pouvait être diminuée chez les patients souffrant de cirrhose, mais pas chez les patients souffrant de dégénérescence graisseuse du foie. Une adaptation de la dose chez les patients atteints de cirrhose n'est pas nécessaire en raison de la grande marge thérapeutique de l'octréotide.
• -Le bénéfice thérapeutique d'une baisse du taux de GH («Growth hormone») et la normalisation de la concentration de l'IGF-1 («Insulin-like growth factor») peuvent éventuellement rétablir la fertilité chez les patientes atteintes d'acromégalie. En cas d'indication, il faut recommander aux patientes en âge de procréer d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par l'octréotide (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Le bénéfice thérapeutique d'une baisse du taux de GH («Growth hormone») et la normalisation de la concentration de l'IGF-1 («Insulin-like growth factor») peuvent éventuellement rétablir la fertilité chez les patientes atteintes d'acromégalie. En cas d'indication, il faut recommander aux patientes en âge de procréer d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par l'octréotide (voir «Grossesse/Aallaitement»).
• -Evénements touchant le système cardio-vasculaire
• -Des cas de bradycardie ont occasionnellement été observés. Un ajustement de la dose de médicaments tels que bêtabloquants, antagonistes du calcium ou autres médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire.
• +Evénements cardio-vasculaires
• +Des cas de bradycardie ont été observés. Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire.
• -Chez les patients présentant un diabète sucré insulinodépendant de type I, il est possible que Sandostatine LAR puisse influencer la régulation du glucose et le besoin en insuline peut diminuer. Chez les patients non diabétiques ou ceux présentant un diabète de type II avec des réserves d'insuline intactes, l'administration de Sandostatine s.c. peut conduire à une augmentation post-prandiale de la glycémie. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller la tolérance au glucose ainsi que la thérapie antidiabétique.
• +Chez les patients présentant un diabète sucré insulinodépendant de type I, il est possible que Sandostatine LAR puisse influencer la régulation du glucose et le besoin en insuline peut diminuer. Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés.
• +Chez les patients non diabétiques ou ceux présentant un diabète de type II avec des réserves d'insuline intactes, l'administration de Sandostatine s.c. peut conduire à une augmentation post-prandiale de la glycémie. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller le taux de glucose et, le cas échéant, d'adapter la thérapie antidiabétique.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire en cas d'administration simultanée de Sandostatine LAR (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'ajustement des doses d'insuline et d'antidiabétiques peut s'avérer utile en cas d'administration simultanée de Sandostatine LAR (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Mis à part un certain retard passager du développement physiologique, les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, l'accouchement et/ou le développement post-natal (voir Données précliniques).
• -Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Depuis la mise sur le marché, un nombre limité de patientes acromégaliques qui ont été enceintes lors d'un traitement par l'octréotide, a été rapporté; toutefois, l'issue de la grossesse est inconnue dans la moitié de ces cas. La plupart des patientes ont reçu l'octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à une dose comprise entre 100 et 300 µg/jour de Sandostatine par voie s.c. ou à une dose comprise entre 20 et 30 mg/mois de Sandostatine LAR. Dans environ les deux tiers des cas où l'issue de la grossesse est connue, les femmes ont choisi de poursuivre le traitement par l'octréotide pendant leur grossesse. Dans la plupart des cas où l'issue est connue, les rapports font état de nouveau-nés normaux, mais aussi de quelques avortements spontanés pendant le premier trimestre et de rares avortements provoqués.
• -Aucun cas d'anomalies ou de malformations congénitales secondaires à l'utilisation de l'octréotide n'a été observé parmi les grossesses dont l'issue est connue.
• -Sandostatine LAR ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas d'indication impérative (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mis à part un certain retard passager de croissance de la progéniture, les expérimentations de l'octréotide sur les animaux n'ont révélé aucune incidence toxicologique sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Depuis la mise sur le marché, un nombre limité de patientes acromégaliques qui ont été enceintes lors d'un traitement par l'octréotide, a été rapporté; toutefois, l'issue de la grossesse est inconnue dans la moitié de ces cas. La plupart des patientes ont reçu l'octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à une dose comprise entre 100 et 300 µg/jour de Sandostatine par voie s.c. ou à une dose comprise entre 20 et 30 mg/mois de Sandostatine LAR. Dans environ les deux tiers des cas où l'issue de la grossesse est connue, les femmes ont choisi de poursuivre le traitement par l'octréotide pendant leur grossesse. Dans la plupart des cas où l'issue est connue, les rapports font état de nouveau-nés sans particularité, mais aussi de quelques avortements spontanés pendant le premier trimestre. Aucune anomalie ou malformation congénitale n'a été constatée.
• +Sandostatine LAR ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ignore si l'octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne devraient pas allaiter pendant un traitement par Sandostatine.
• +On ignore si l'octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne devraient pas allaiter pendant un traitement par Sandostatine LAR.
• +Fertilité
• +Nous ne savons pas si l'octréotide a des incidences sur la fertilité humaine. L'octréotide en dose allant jusqu'à 1 mg/kg/jour n'a pas d'incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant un traitement par l'octréotide ont été des troubles gastrointestinaux, nerveux, hépatobiliaires ainsi que des troubles du métabolisme et de la nutrition.
• -Dans de rares cas, les effets secondaires gastrointestinaux peuvent prendre l'apparence d'une occlusion intestinale aiguë, avec ballonnement abdominal croissant, douleur épigastrique intense et défense abdominale douloureuse.
• +Dans de rares cas, les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent prendre l'apparence d'une occlusion intestinale aiguë, avec ballonnement abdominal croissant, douleur épigastrique intense et défense abdominale douloureuse.
• -Des modifications de l'ECG telles qu'un allongement de QT, une déviation de l'axe, une repolarisation précoce, un faible voltage, une transition R/S, une propagation précoce de l'onde R et des modifications non spécifiques des ondes ST-T, ont été observées. Le lien entre ces événements et l'octréotide n'a pas été clairement démontré, car beaucoup de ces patients souffraient d'une cardiopathie sous-jacente (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec l'octréotide:
• -Indications de fréquence (par ordre décroissant de fréquence): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1,000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000) très rares (<1/10'000), y compris cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont énumérés par ordre de sévérité décroissante.
• +Les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent être évités lorsque les injections sont faites bien en-dehors des repas, c'est-à-dire entre les repas ou le soir avant le coucher.
• +Chez les patients atteints d'acromégalie et de carcinoïde, des modifications de l'ECG telles qu'un allongement de QT, une déviation de l'axe, une repolarisation précoce, un faible voltage, une transition R/S, une propagation précoce de l'onde R et des modifications non spécifiques des ondes ST-T, ont été observées. Le lien entre ces événements et l'octréotide n'a pas été clairement démontré, car beaucoup de ces patients souffraient d'une cardiopathie sous-jacente (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Ci-dessous, les effets indésirables qui ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec l'octréotide ou pendant l'étude du marché, sont énumérés par système de classification organique MedDRA et par fréquence: Les fréquences sont régies par la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); non connus (basés essentiellement sur les signalements spontanés de l'observation du marché, la fréquence exacte ne pouvant être déterminée).
• +Système immunitaire
• +Non connu: Réactions d'hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques.
• -Très fréquents: Hyperglycémie.
• +Très fréquents: Hyperglycémie (10,8%).
• -Très fréquents: Céphalées.
• +Très fréquents: Céphalées (12,4%).
• +Non connus: Arythmies.
• -Troubles gastrointestinaux
• -Très fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales, nausées, constipation, ballonnements.
• -Fréquents: Dyspepsie, vomissements, ballonnement abdominal, stéatorrhée, selles involontaires, coloration des selles.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: Diarrhée (26,1%), douleurs abdominales (24,2%), nausées (14,3%), flatulences (14,2%), constipation (12,7%).
• +Fréquents: Dyspepsie, vomissements, distension abdominale, stéatorrhée, coloration des selles.
• +Non connus: Pancréatique aigue.
• +
• -Très fréquents: Cholélithiase.
• -Fréquents: Cholécystite, sable biliaire, hyperbilirubinémie.
• +Très fréquents: Cholélithiase (12,0%).
• +Fréquents: Transaminases élevées, hyperbilirubinémie, cholécystite.
• +Non connus: Phosphatase alcaline élevée dans le sang, gamma-glutamyltranspeptidase élevée, ictére, cholestase, ictère cholestatique, hépatite cholestatique, hépatite aigue sans cholestase.
• -Fréquents: Prurit, éruption cutanée, chute de cheveux.
• -Troubles généraux
• -Très fréquents: Douleur localisée au site d'injection.
• -Investigations
• -Fréquents: Augmentation du taux de transaminases.
• +Fréquents: Prurit, éruption cutanée, alopésie.
• +Non connus: Urticaire.
• +Troubles généraux et réactions au point d'application
• +Très fréquents: Réactions localisée au point d'injection (10 à 30%, selon la dose et l'intervalle des injections, par ex. douleurs, paresthésie, érythème).
• +Fréquents: Asthénie.
• -Annonces d'effets indésirables depuis la mise sur le marché
• -Les rapports spontanés d'effets indésirables (voir plus bas) sont déclarés sur une base volontaire et il n'est pas toujours possible d'en établir avec fiabilité la fréquence et le lien de causalité.
• -Système immunitaire: Anaphylaxie, allergie/réactions d'hypersensibilité.
• -Peau: Urticaire.
• -Troubles hépatobiliaires: Pancréatite aiguë, hépatite aiguë sans cholestase, hépatite cholestatique, cholestase, ictère, ictère cholestatique.
• -Cœur: Arythmies.
• -Investigations: Augmentation du taux de phosphatase alcaline, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase.
• -Groupe pharmacothérapeutique: Antigrowth Hormone
• +Mécanisme des effets pharmacodynamiques
• -Chez les patients acromégaliques, Sandostatine libère des concentrations thérapeutiques et constantes d'octréotide; de ce fait, elle diminue les taux sériques de GH et normalise les taux sériques d'IGF-1 de façon régulière. Chez la plupart des patients, Sandostatine LAR réduit considérablement les symptômes cliniques de la maladie tels que les céphalées, la transpiration, les paresthésies, la fatigue, les douleurs osseuses et articulaires et le syndrome du canal carpien.
• +Efficacité clinique avec les différents types de tumeurs
• +Acromégalie
• +Sandostatine LAR – une forme galénique à l'efficacité prolongée de l'octréotide pour une administration répétée à 4 semaines d'intervalle – libère des concentrations thérapeutiques et constantes d'octréotide; de ce fait, elle diminue les taux sériques de GH et normalise les taux sériques d'IGF-1 de façon régulière. Chez la plupart des patients, Sandostatine LAR réduit considérablement les symptômes cliniques de la maladie tels que les céphalées, la transpiration, les paresthésies, la fatigue, les douleurs osseuses et articulaires et le syndrome du canal carpien.
• -Chez les porteurs de tumeurs du système gastro-entéropancréatique, Sandostatine LAR permet de contrôler de façon continue les symptômes engendrés par la maladie sous-jacente. L'octréotide influence les différentes formes de tumeurs gastro-entéropancréatiques de la façon suivante:
• +L'efficacité et la fiabilité de Sandostatine LAR pour le traitement de l'acromégalie après une dose unique de 10, 20 ou 30 mg a été testée dans deux études randomisées, en double aveugle, incontrôlées sur 93 patients. Le critère final d'efficacité primaire était la concentration de sérum STH moyenne après 12 heures. Ces doses de 20 et 30 mg de Sandostatine LAR ont été en mesure de réduire la concentration de STH de 42 à <5 µg/l du jour 14 au jour 42.
• +Dans une prolongation ouverte consécutive, les patients ont pu recevoir jusqu'à 28 injections (à intervalle de 28 jours), sachant que les données de 87 patients sont disponibles pour cette période de traitement. Ce faisant, la dose a pu être ajustée entre 10 et 30 mg (dans des cas exceptionnels jusqu'à 40 mg) en tenant compte de la réaction individuelle. Sandostatine LAR a abouti sur tout l'intervalle de dosage à une suppression persistente de la concentration de STH. Ceci s'est accompagné d'une baisse significative de la concentration d'IGF et d'une atténuation durable des symptômes cliniques de l'acromégalie.
• +La tolérance de Sandostatine LAR était comparable à celle de la Sandostatine administrée par voie sous-cutanée dans cette étude.
• +Tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastropancréatique
• +Sandostatine LAR permet de contrôler de façon continue les symptômes engendrés par la maladie sous-jacente. Ce faisant, l'octréotide influence les différentes formes de tumeurs gastro-entéropancréatiques de la façon suivante:
• +L'efficacité et la fiabilité de Sandostatine LAR en doses de 10, 20 et 30 mg à 4 semaines d'intervalle pour le traitement d'un syndrome carcinoide malin ont été analysées dans une étude randomisée en double aveugle en comparaison avec Sandostatine sous-cutané sur n = 93 patients. Comme critère final d'efficacité, était défini un taux de réussite considérant l'intensité et la durée de la disparition des symptômes carcinoïde. Le succès du traitement impliquait qu'au cours des 4 dernières semaines et sur un total maximum de 5 jours, un maximum de deux traitements d'urgence avec de l'octréotide administrée par voie sous-cutanée soit requis dans les groupes Sandostatine LAR. Dans le groupe Sandostatine sous-cutané, le succès du traitement était avéré lorsque dans la même période, un maximum de deux augmentations de la dose sur un total de 5 jours maximum était nécessaire.
• +L'efficacité de Sandostatine LAR était comparable à celle de Sandostatine sous-cutané. Au terme de l'étude, le traitement avec Sandostatine sous-cutané s'est montré efficace chez. 58% des patients, avec Sandostatine LAR 10, 20 et 30 mg, chez 55%, 50% et 56% des patients.
• +
• -L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème nécrolytique migrateur qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide influence peu le léger état de diabète souvent observé chez les patients atteints de glucagonomes. En règle générale, les besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux ne sont pas diminués. L'octréotide entraîne une amélioration des diarrhées éventuellement présentes et, par voie de conséquence, une augmentation pondérale. L'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon. Cependant, cette baisse ne se maintient pas lors d'une administration prolongée bien que l'amélioration des symptômes persiste.
• +L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème nécrolytique migrateur qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide influence peu le léger état de diabète souvent observé chez les patients atteints de glucagonomes. En règle générale, les besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux ne sont pas diminués. L'octréotide entraîne une amélioration des diarrhées éventuellement présentes et donc une augmentation pondérale. L'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon. Cependant, cette baisse ne se maintient pas lors d'une administration prolongée bien que l'amélioration des symptômes persiste.
• -Ces tumeurs rares produisent le GRF (growth hormone releasing factor ou somatolibérine) seul ou associé à d'autres peptides actifs. L'octréotide a provoqué, dans un des deux cas étudiés, une amélioration des symptômes de l'acromégalie, affection qui en résulte. Cet effet s'explique probablement par une inhibition du GRF et de la sécrétion d'hormone somatotrope, ce qui peut entraîner une régression de l'hypertrophie hypophysaire.
• -Tumeurs neuroendocrines avancées bien différenciées de l'intestin moyen
• -Des patients atteints de tumeurs métastatiques neuroendocrines bien différenciées fonctionnelles ou non fonctionnelles de l'intestin moyen ont été inclus dans une étude de phase III contrôlée contre placebo (PROMID).
• -85 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par Sandostatine LAR 30 mg à intervalles de quatre semaines (n = 42) ou par placebo (n = 43).
• -Les principaux critères d'inclusion étaient: non traité, histologiquement confirmé, inopérable localement ou avancée métastatique, bien différencié, tumeurs neuroendocrines fonctionnelles ou non fonctionnelles, carcinomes neuroendocriniens fonctionnels ou non fonctionnels, tumeur primaire localisée dans l'intestin moyen ou d'origine inconnue (mais origine supposée dans l'intestin moyen après exclusion d'une tumeur primaire du pancréas, du thorax ou d'autres localisations).
• -L'intervalle de temps jusqu'à la progression tumorale (TTP) constitue le premier critère d'évaluation, basé sur une évaluation centrale des résultats radiologiques réalisée conformément aux critères de l'OMS.
• -Le temps médian jusqu'à la progression tumorale dans le groupe avec Sandostatine LAR était de 14,3 mois et 5,9 mois pour le groupe avec placebo (HR = 0,36; 95% CI, 0,21-0,61; p = 0,0001).
• -L'action du traitement chez les patients atteints de tumeurs fonctionnelles (HR = 0,41; 95% CI, 0,18 à 0,92) était similaire à celle des patients atteints de tumeurs non fonctionnelles (HR = 0,32; 95% CI, 0,15 à 0,66).
• -Dans la mesure où un avantage clinique significatif de la Sandostatine LAR a été démontré dans l'analyse intermédiaire prévue au préalable sur une période de 18 mois, le recrutement de patients a été interrompu. Dans le groupe avec Sandostatine LAR, le traitement a pu être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression; dans le groupe avec placebo, le traitement a pu être remplacé par un traitement actif.
• -La survie globale a été évaluée après un suivi supplémentaire de 4,5 ans. Il n'existe aucune différence entre les deux groupes d'études.
• -
• +Ces tumeurs rares produisent le GRF (growth hormone releasing factor) seul ou associé à d'autres peptides actifs. L'octréotide a provoqué, dans un des deux cas étudiés, une amélioration des symptômes de l'acromégalie, affection qui en résulte. Cet effet s'explique probablement par une inhibition du GRF et de la sécrétion d'hormone somatotrope, ce qui peut entraîner une régression de l'hypertrophie hypophysaire.
• -Le profil pharmacocinétique de l'octréotide suite à l'injection de Sandostatine LAR reflète la cinétique de libération à partir des microsphères et la biodégradation de la substance. Suite à sa libération dans la circulation systémique, l'octréotide se distribue conformément aux propriétés pharmacocinétiques connues et décrites pour la forme injectée par voie souscutanée.
• -Après une injection i.m. unique de Sandostatine LAR, la concentration sérique d'octréotide atteint un pic initial temporaire dans l'heure qui suit l'administration, puis elle diminue progressivement en 24 h en dessous de la limite détectable de la concentration d'octréotide.
• -La valeur mesurée au premier jour représente moins de 0,5% de la quantité totale de substance libérée mesurée. La concentration d'octréotide se maintient à des taux subthérapeutiques chez la majorité des patients pendant les 7 jours qui suivent l'injection de Sandostatine LAR. La concentration d'octréotide atteint un plateau au 14eme jour env. auquel elle reste relativement constante pendant les 3-4 semaines suivantes.
• -Après env. 42 jours, les concentrations d'octréotide commencent à diminuer lentement du fait de la dégradation terminale de la matrice polymérique.
• -Distribution
• -Le volume de distribution s'élève à 0.27 l/kg, la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 65%. L'octréotide ne se lie que très peu aux cellules sanguines.
• -Élimination
• -Après utilisation sous-cutanée, la demi-vie d'élimination s'élève à 100 minutes. La majeure partie des peptides est excrétée par les fèces, environ 32% d'entre eux sont excrétés en l'état par l'urine.
• -Cinétique des groupes de patients spécifiques
• -Insuffisance rénale: la perturbation de la fonction rénale n'a eu aucune influence sur l'exposition totale (AUC) à l'octréotide lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée.
• -Insuffisance hépatique: une cirrhose – mais pas une stéatose hépatique – diminue l'élimination (30%) de l'octréotide.
• +Après une injection i.m. unique de Sandostatine LAR, la concentration sérique d'octréotide atteint un pic initial temporaire dans l'heure qui suit l'administration, puis elle chute progressivement à un taux de concentration d'octréotide non détectable en 24 h. Après ce maximum initial au 1er jour, la concentration d'octréotide reste, chez la plupart des patients, au niveau des valeurs sous-thérapeutique pendant les 7 jours suivant l'injection de Sandostatine LAR.
• +Ensuite, la concentration d'octréotide augmente à nouveau et atteint un plateau au 14eme jour env. auquel elle reste relativement constante pendant les 3-4 semaines suivantes.
• +La valeur maximale au premier jour est plus basse que la concentration atteinte pendant la phase plateau. Au premier jour, moins de 0,5% de la quantité de substance totale dégagée est mesuré. Après env. 42 jours, les concentrations d'octréotide commencent à diminuer lentement du fait de la dégradation terminale de la matrice polymérique.
• +Chez les patients atteints d'acromégalie, les taux plateau d'octréotide augmentent après des doses uniques de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Sandostatine LAR à 358 ng/l, 926 ng/l et 1710 ng/l. La concentration plasma d'octréotide steady-state après trois injections à quatre semaines d'intervalle est à peu près 1,6 à 1,8 fois supérieure après plusieurs injections de 20 mg et 30 mg de Sandostatine LAR, atteint 1557 ng/l et 2384 ng/l.
• +Chez les patients atteints de carcinoïde, les concentrations plasma d'octréotide steady-state moyennes (et médianes) après plusieurs injections de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Sandostatine LAR à quatre semaines d'intervalle augmentaient également en fonction de la dose et atteignaient 1231 (894) ng/l, 2620 (2270) ng/l et 3928 (3010) ng/l.
• +Une accumulation d'octréotide avec jusqu'à 28 injections de Sandostatine LAR selon un rythme mensuel n'a pas été observée, à l'exception de l'accumulation pouvant être attendue dans le cas de profils de libération qui se chevauchent.
• +Le profil pharmacocinétique d'octréotide après l'injection de Sandostatine LAR reflète la libération de la matrice polymère et la dégradation biologique de la substance. Après la libération dans le circuit systémique, l'octréotide se répand selon ses propriétés pharmacocinétiques connues et décrites dans l'application sous-cutanée. Le volume de distribution d'octréotide en steady-state s'élève à 0.27 l/kg, la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 6%. L'octréotide ne se lie que très peu aux cellules sanguines.
• -Potentiel mutagène
• -L'octréotide et/ou ses métabolites administrés par voie s.c. n'ont montré aucun potentiel mutagène lors d'essais in vitro sur des souches validées de bactéries ou de cellules de mammifère. Sur les cellules V79 de hamster chinois, une augmentation d'aberrations chromosomiques a été observée mais uniquement à des concentrations élevées et cytotoxiques. Sur des lymphocytes humains incubés in vitro en présence d'acétate d'octréotide, aucune augmentation d'aberrations chromosomiques n'a été observée. Aucune activité clastogénique n'a été observée in vivo dans la moelle osseuse de souris traitées avec l'octréotide (test du micronucleus); de même, aucun indice de génotoxicité n'a été observé dans les têtes de spermatozoïdes de souris mâles (test de réparation de l'ADN). Le contrôle des microsphères à l'aide d'un test avec des souches validées de bactéries n'a montré aucun potentiel mutagène.
• +Mutagénité
• +L'octréotide et/ou ses métabolites administrés par voie s.c. n'ont montré aucun potentiel mutagène lors d'essais in vitro sur des souches validées de bactéries ou de cellules de mammifère. Dans une étude, une augmentation d'aberrations chromosomiques a été observée dans les cellules V79 du hamster chinois, mais uniquement à des concentrations élevées et cytotoxiques. Sur des lymphocytes humains incubés en présence d'acétate d'octréotide, aucune augmentation d'aberrations chromosomiques n'a été observée. Aucune activité clastogénique n'a été observée in vivo dans la moelle osseuse de souris traitées avec l'octréotide (test du micronucleus); de même, aucun indice de génotoxicité n'a été observé dans les têtes de spermatozoïdes de souris mâles (test de réparation de l'ADN). Le contrôle des microsphères dans des essais standard pour la génotoxicité n'a montré aucun potentiel mutagène.
• -Une étude de carcinogénicité de 116 semaines a été conduite chez le rat avec de l'octréotide administré par voie s.c.. Des adénocarcinomes de l'endomètre ont été observés dont l'incidence chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée de 1.25 mg/kg/d était statistiquement significative. Ces observations étaient apparemment liées à un trouble de l'équilibre hormonal. Les informations à disposition montrent que les tumeurs survenant chez le rat par cette voie endocrine, sont spécifiques à l'espèce et ne sont donc pas déterminantes pour l'homme.
• +Une étude de carcinogénicité de 116 semaines a été conduite chez le rat avec de l'octréotide administré par voie s.c.. Des adénocarcinomes de l'endomètre ont été observés dont l'incidence chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée de 1.25 mg/kg/d était statistiquement significative. Ces observations étaient apparemment liées à un trouble de l'équilibre hormonal. Les données à disposition laissent supposer que les tumeurs survenant chez le rat par cette voie endocrine, sont spécifiques à l'espèce et ne sont donc pas déterminantes pour l'homme.
• -Des études de fertilité, ainsi qu'en phases pré-, péri- et postnatales, chez des rates à qui des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de PC par jour ont été administrées par voie s.c., n'ont montré aucun effet indésirable sur la reproduction et sur le développement de la descendance. Un certain effet de retard de la croissance chez les jeunes n'a été que transitoire est dû à l'inhibition de l'hormone de croissance en raison de l'effet pharmacodynamique marqué.
• +Des études sur la toxicité sur la reproduction et le développement ont été menées sur des rates et des lapins à qui des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de PC par jour ont été administrées. L'octréotide n'a montré aucune incidence sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Aucun signe d'effet tératogène, embryonnaire/fœtal ni autre incidence sur la reproduction successive à l'octréotide n'a été relevé chez la progéniture des rats. Un certain retard passager de la croissance physiologique très certainement dû à l'inhibition de l'hormone de croissance en raison de l'effet pharmacodynamique marqué a été constaté. Des études sur le développement pré- et postnatal ont révélé une descente tardive des testicules chez la progéniture mâle des mères traitées pendant la gestation et l'allaitement. La fertilité des jeunes animaux F1 concernés était toutefois normale. Nous supposons que ces observations sont à mettre sur le compte de l'inhibition de la croissance due à l'octréotide.
• +Les microsphères sont restées sans effet toxicologique sur la reproduction après examen dans des analyses standard de la toxicité de la reproduction chez les rats et les lapins.
• - (image) (image) (image) Enlever l'obturateur du bouchon du flacon de Sandostatine LAR.Désinfecter le bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon d'alcool.Retirer ensuite le film de protection de la plaquette thermoformée qui contient l'adaptateur pour le flacon. NE PAS retirer l'adaptateur de la plaquette thermoformée. Positionner l'adaptateur avec la plaquette thermoformée sur le flacon. Presser l'adaptateur sur le flacon jusqu'à ce qu'il s'enclenche de manière audible.Une fois l'adaptateur enclenché, retirer la plaquette thermoformée verticalement vers le haut et l'éliminer.
• + (image) (image) (image) Enlever l'obturateur du bouchon du flacon de Sandostatine LAR.Désinfecter le bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon d'alcool.Retirer ensuite le film de protection de la plaquette thermoformée qui contient l'adaptateur pour le flacon. NE PAS retirer l'adaptateur de la plaquette thermoformée. Positionner l'adaptateur avec la plaquette thermoformée sur le flacon. Presser l'adaptateur sur le flacon jusqu'à ce qu'il s'enclenche de manière audible.Une fois l'adaptateur enclenché, retirer la plaquette thermoformée verticalement vers le haut et l'éliminer.
• - (image) (image) Ôter le capuchon de protection de la seringue prête à l'emploi contenant le solvant et visser la seringue sur l'adaptateur du flacon.Pousser lentement le piston vers le bas et injecter tout le solvant dans l'ampoule sans remuer la poudre de Sandostatine LAR.
• + (image) (image) Ôter le capuchon de protection de la seringue prête à l'emploi contenant le solvant et visser la seringue sur l'adaptateur du flacon.Pousser lentement le piston vers le bas et injecter tout le solvant dans l'ampoule sans remuer la poudre de Sandostatine LAR.
• - (image) (image) Ne pas remuer le flacon pendant au moins 2 min (max. 5 min.) jusqu'à ce que le solvant ait mouillé entièrement la poudre de Sandostatine LAR. Préparer le patient pendant ce temps.Sans retourner le flacon, contrôler le fond et les parois du flacon. S'il reste des endroits où la poudre n'est pas mouillée, laisser encore reposer le flacon afin d'obtenir un mouillage complet de la poudre.Remarque: Il est normal que le piston remonte légèrement car l'ampoule est soumise à une légère surpression.
• + (image) (image) Ne pas remuer le flacon pendant au moins 2 min (max. 5 min.) jusqu'à ce que le solvant ait mouillé entièrement la poudre de Sandostatine LAR. Préparer le patient pendant ce temps.Sans retourner le flacon, contrôler le fond et les parois du flacon. S'il reste des endroits où la poudre n'est pas mouillée, laisser encore reposer le flacon afin d'obtenir un mouillage complet de la poudre.Remarque: Il est normal que le piston remonte légèrement car l'ampoule est soumise à une légère surpression.
• - (image) (image) Désinfecter le point d'injection avec un tampon d'alcool.Piquer l'aiguille à un angle de 90° par rapport à la peau dans le muscle fessier droit ou gauche et aspirer pour s'assurer que l'aiguille n'ait pas pénétré dans un vaisseau sanguin. Sinon, la position de l'aiguille doit être modifiée.Injecter lentement et profondément dans le muscle fessier avec une pression régulière jusqu'à ce que la seringue soit vide.Une fois terminé, activer le dispositif de protection pour aiguilles, comme indiqué à l'étape 9.
• + (image) (image) Désinfecter le point d'injection avec un tampon d'alcool.Piquer l'aiguille à un angle de 90° par rapport à la peau dans le muscle fessier droit ou gauche et aspirer pour s'assurer que l'aiguille n'ait pas pénétré dans un vaisseau sanguin. Sinon, la position de l'aiguille doit être modifiée.Injecter lentement et profondément dans le muscle fessier avec une pression régulière jusqu'à ce que la seringue soit vide.Une fois terminé, activer le dispositif de protection pour aiguilles, comme indiqué à l'étape 9.
• - (image) Le dispositif de protection pour aiguilles est manœuvrable avec une seule main:A.Soit en pressant l'encoche du dispositif de protection sur une surface dure (Figure A)B.Soit en poussant l'encoche vers l'avant avec l'index (Figure B)
• + (image) Le dispositif de protection pour aiguilles est manœuvrable avec une seule main:A) soit en pressant l'encoche du dispositif de protection sur une surface dure (Figure A),B) soit en poussant l'encoche vers l'avant avec l'index (Figure B).
• -Novembre 2014.
• +Novembre 2015.