• -OEMéd
• -Principe actif: amphotéricine B liposomale.
• -Excipients: phosphatidylcholine de soja hydrogénée, cholestérol, distéaroyl phosphatidylglycérol, a‑tocophérol, saccharose, succinate disodique hexahydraté.
• -Chaque flacon contient 0,1 unité pain.
• +Principe actif: amphotéricine B liposomale.
• +Excipients: phosphatidylcholine de soja hydrogénée, cholestérol, distéaroyl phosphatidylglycérol, αtocophérol, saccharose, succinate disodique hexahydraté.
• +Chaque flacon d'AmBisome contient 0,9 g d'hydrates de carbone digestibles.
• -1 flacon contient:
• -50 mg d’amphotéricine B liposomale.
• +1 flacon contient:
• +50 mg d'amphotéricine B liposomale.
• -Traitement des mycoses systémiques graves et/ou profondes chez les patients que l’amphotéricine B conventionnelle administrée seule n’a pas pu guérir, ou chez lesquels elle est contre-indiquée pour cause d’intolérance ou d’insuffisance rénale.
• +Traitement des mycoses systémiques graves et/ou profondes dues à des agents pathogènes sensibles à l'amphotéricine B (voir «Propriétés/Effets»).
• -La posologie d’AmBisome doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.
• -La posologie d’AmBisome est spécifique au produit et NE doit par conséquent PAS être appliquée à d’autres médicaments contenant de l’amphothéricine B.
• +La posologie d'AmBisome est spécifique au produit et NE doit par conséquent PAS être appliquée à d'autres médicaments contenant de l'amphotéricine B.
• +La posologie d'AmBisome doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.
• +AmBisome doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes. Pour les posologies supérieures à 5 mg/kg/jour, une perfusion intraveineuse de deux heures est recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»). Les concentrations recommandées pour la perfusion intraveineuse vont de 0,20 mg/ml à 2,00 mg/ml d'amphotéricine B administrée sous forme d'AmBisome. Pour des remarques concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration, voir «Remarques concernant la manipulation».
• -AmBisome doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes. Pour les posologies supérieures à 5 mg/kg/jour, une perfusion intraveineuse de deux heures est recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»). Les concentrations recommandées pour la perfusion intraveineuse vont de 0,20 mg/ml à 2,00 mg/ml d’amphotéricine B administrée sous forme d’AmBisome.
• -Le traitement doit débuter avec une dose quotidienne de 1 mg d’AmBisome par kg de poids corporel. Selon l’indication (voir ci‑dessous), cette dose peut être augmentée progressivement jusqu’à 6 mg/kg de poids corporel.
• -La posologie et la durée du traitement sont fonction de la gravité de l’affection et de la nature des agents pathogènes. En règle générale, une dose cumulée de 1 à 3 g d’amphotéricine B administrée sous forme d’AmBisome sur trois à quatre semaines s’avère suffisante.
• -Les doses d’AmBisome recommandées pour les différentes indications sont indiquées ci‑après:
• -Mycoses systémiques à Aspergillus (y compris aspergillose pulmonaire invasive), Candida ou Cryptococcus: la dose standard est de 3 mg/kg/jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée jusqu’à 5 mg/kg/jour.
• -Méningite à cryptocoques chez les patients infectés par le VIH: la dose recommandée est de 6 mg/kg/jour.
• -Traitement empirique des suspicions de mycose en cas de neutropénie fébrile:
• -la dose quotidienne recommandée est de 3 mg/kg. En fonction de la maladie sous-jacente, de l’état clinique et de l’âge du patient, on peut administrer AmBisome sur une période de 10 à 14 jours ou jusqu’à régression de la neutropénie.
• -Recommandations spéciales pour la posologie
• +La posologie et la durée du traitement sont fonction de la nature des agents pathogènes et de la gravité de l'affection. En règle générale, une dose cumulée de 1 à 3 g d'amphotéricine B administrée sous forme d'AmBisome sur trois à quatre semaines s'avère suffisante. En cas de mucormycoses, une plus longue durée de traitement peut être nécessaire (jusqu'à 8 semaines, même plus longtemps dans certains cas d'infections profondes; voir «Propriétés/Effets»).
• +Les doses d'AmBisome recommandées pour les différentes indications sont indiquées ciaprès:
• +Mycoses systémiques à Aspergillus (y compris aspergillose pulmonaire invasive), Candida ou Cryptococcus: la dose standard est de 3 mg/kg/jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée jusqu'à 5 mg/kg/jour.
• +Mucormycoses: en ce qui concerne la posologie en cas de mucormycoses, on ne dispose d'aucune étude contrôlée et les données de la littérature sont limitées (voir «Propriétés/Effets»). La dose standard est en général de 5 mg/kg/jour. Des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (dans certains cas jusqu'à 14 mg/kg/jour) ont été utilisées dans des études publiées, notamment en cas d'implication du SNC.
• +Méningite à cryptocoques chez les patients infectés par le VIH: La dose recommandée est de 6 mg/kg/jour.
• +Traitement empirique des suspicions de mycose en cas de neutropénie fébrile: la dose quotidienne recommandée est de 3 mg/kg. En fonction de la maladie sous-jacente, de l'état clinique et de l'âge du patient, on peut administrer AmBisome sur une période de 10 à 14 jours ou jusqu'à régression de la neutropénie.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -La dose à administrer par kg de poids corporel est la même chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants âgés de deux ans et plus, autant les mycoses systémiques avérées que les mycoses présumées (chez les enfants présentant une neutropénie fébrile) ont été traitées avec succès par AmBisome. Chez les enfants de moins de deux ans, on ne dispose pas de données suffisantes pour attester de l’efficacité et de l’innocuité d’AmBisome.
• +Chez les enfants de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents, la dose à administrer par kg de poids corporel correspond à celle chez les adultes.
• +Chez les enfants de moins de 2 ans, on ne dispose pas de données suffisantes pour attester de la sécurité et de l'efficacité d'AmBisome. Une utilisation dans ce groupe d'âge ne doit donc s'effectuer qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque.
• -Aucune adaptation de la posologie ou de la fréquence d’administration n’est nécessaire.
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -Dans le cadre d’études cliniques, AmBisome a été administré à des patients souffrant d’une insuffisance rénale préexistante à la dose de 1 à 5 mg/kg/jour sans qu’il soit nécessaire d’adapter la posologie ou la fréquence d’administration (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique de l’amphotéricine B liposomale n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. On ne peut par conséquent émettre aucune recommandation posologique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pour des remarques concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration, voir «Remarques concernant la manipulation».
• -
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
• +Insuffisance rénale:
• +Dans le cadre d'études cliniques, AmBisome a été administré à des patients souffrant d'une insuffisance rénale préexistante (y compris des patients à insuffisance rénale sous dialyse) à une dose de 1 à 5 mg/kg/jour, sans qu'il soit nécessaire d'adapter la posologie ou l'intervalle entre les doses (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique:
• +La pharmacocinétique de l'amphotéricine B liposomale n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. On ne peut par conséquent émettre aucune recommandation posologique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients, sauf si, de l’avis du médecin, l’infection à traiter présente un risque mortel et ne peut être traitée que par AmBisome.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients, sauf si, de l'avis du médecin, l'infection à traiter présente un risque mortel et ne peut être traitée que par AmBisome.
• -Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées en relation avec la perfusion d’AmBisome. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique/anaphylactoïde grave, la perfusion doit immédiatement être interrompue et le patient ne doit plus recevoir d’autres perfusions d’AmBisome.
• -D’autres réactions sévères liées à la perfusion peuvent également survenir durant l’administration de médicaments contenant de l’amphotéricine B, y compris AmBisome (cf. «Effets indésirables»). Bien que les réactions liées à la perfusion ne soient généralement pas graves, il est recommandé, chez les patients traités par AmBisome, de prendre les mesures de précaution qui s’imposent en matière de prévention et de traitement. L’expérience clinique a montré que ces réactions peuvent être efficacement prévenues ou traitées par les mesures suivantes:
• -Il a été établi qu’AmBisome est beaucoup moins toxique que l’amphotéricine B conventionnelle, notamment eu égard à la néphrotoxicité. Néanmoins, AmBisome peut également provoquer des effets indésirables, y compris des effets indésirables rénaux.
• -Diverses études au cours desquelles AmBisome administré à raison de 3 mg/kg/jour était comparé à des dosages plus élevés (5, 6 et 10 mg/kg/jour) ont permis d’observer, dans les groupes recevant les dosages supérieurs, une nette augmentation de l’incidence de l’hypercréatininémie, de l’hypokaliémie et de l’hypomagnésiémie.
• -Il est recommandé de contrôler régulièrement les valeurs de laboratoire des électrolytes sériques, notamment le potassium et le magnésium, ainsi que des fonctions hépatique, rénale et hématopoï��tique. Ces contrôles s’avèrent particulièrement importants chez les patients traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques (cf. «Interactions»). Compte tenu du risque d’hypokaliémie, une substitution potassique peut par ailleurs s’avérer nécessaire au cours du traitement par AmBisome. En cas d’altération cliniquement significative de la fonction rénale ou de détérioration d’autres paramètres, il convient d’envisager une réduction de la posologie ou l’interruption/l’arrêt définitif du traitement.
• -Des cas de toxicité pulmonaire aiguë ont par ailleurs été rapportés chez des patients auxquels de l’amphotéricine B avait été administrée (sous forme de complexe de désoxycholate de sodium) pendant ou peu après une perfusion de leucocytes. Il est donc recommandé d’attendre le plus longtemps possible entre ces deux types de perfusions; la fonction pulmonaire doit elle aussi être surveillée.
• -Chez les diabétiques, il faut tenir compte du fait qu’AmBisome contient environ 900 mg de saccharose par flacon.
• +Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées en relation avec la perfusion d'AmBisome. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique/anaphylactoïde grave, la perfusion doit immédiatement être interrompue et le patient ne doit plus recevoir d'autres perfusions d'AmBisome.
• +D'autres réactions sévères liées à la perfusion peuvent également survenir durant l'administration de médicaments contenant de l'amphotéricine B, y compris AmBisome. On a constaté en ce cas le plus fréquemment de la fièvre et des frissons, plus rarement un ou plusieurs des symptômes suivants: oppression dans la poitrine ou douleurs thoraciques, dyspnée, bronchospasmes, flushs, tachycardie, hypotension et douleurs musculo-squelettiques (décrites comme arthralgie, dorsalgies ou douleurs osseuses). Ces symptômes disparaissent rapidement après la fin de la perfusion et ne réapparaissent pas obligatoirement avec chaque nouvelle dose.
• +Dans le cadre de deux études comparatives en double aveugle, l'incidence de réactions liées à la perfusion chez des patients qui étaient traités par AmBisome était significativement moindre que chez des patients qui avaient reçu de l'amphotéricine B conventionelle ou du complexe lipidique d'amphotéricine B.
• +Bien que les réactions liées à la perfusion sous AmBisome ne soient généralement pas sévères, il est recommandé de prendre les mesures de précaution qui s'imposent en matière de prévention et de traitement. L'expérience clinique a montré que ces réactions peuvent être efficacement prévenues ou traitées par les mesures suivantes:
• +·ralentissement des vitesses de perfusion (administration sur deux heures),
• +·diphénhydramine, paracétamol, péthidine et/ou hydrocortisone.
• +Des réactions sévères liées à la perfusion peuvent cependant nécessiter l'arrêt définitif d'AmBisome.
• +Néphrotoxicité
• +L'amphotéricine B est néphrotoxique. Pour AmBisome aucune filtration glomérulaire ni sécrétion rénale n'a lieu, à cause de la taille des liposomes, de sorte qu'une interaction entre l'amphotéricine B et les cellules des tubules distaux est évitée et le potentiel néphrotoxique est donc réduit par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle.
• +Après administration par voie intraveineuse, l'amphotéricine B conventionnelle entraîne fréquemment des troubles de la fonction rénale. Au début du traitement, la vitesse de filtration glomérulaire diminue presque toujours (jusqu'à 40%). Dans la plupart des traités, elle reste basse pendant toute la durée de la thérapie. On aboutit en même temps à l'augmentation de la concentration sérique de substances éliminées par voie urinaire, telles que la créatinine et l'urée. On observe occasionnellement des troubles de la fonction rénale qui persistent après la fin du traitement. Chez environ 20% des patients, cela peut conduire à une hypokaliémie par suite d'une acidose rénale.
• +Dans deux études en double aveugle, l'incidence d'une néphrotoxicité (définie comme une élévation du taux sérique de créatinine de plus du double de la valeur initiale) sous AmBisome était significativement (chaque fois p<0,001) plus faible que sous amphotéricine B conventionnelle (18,7% versus 33,7%) ou complexe lipidique d'amphotéricine B (14-15% versus 42%).
• +AmBisome est moins toxique que l'amphotéricine B conventionnelle, notamment eu égard à la néphrotoxicité. Néanmoins, des effets indésirables, y compris des effets indésirables rénaux, peuvent également survenir sous AmBisome.
• +Diverses études au cours desquelles un dosage de 3 mg/kg/jour d'AmBisome était comparé à des dosages plus élevés (5, 6 et 10 mg/kg/jour) ont permis d'observer, dans les groupes recevant les dosages supérieurs, une nette augmentation de l'incidence de l'hypercréatininémie, de l'hypokaliémie et de l'hypomagnésémie.
• +Il est recommandé de faire des contrôles réguliers des électrolytes sériques, notamment le potassium et le magnésium, ainsi que des fonctions rénale et hépatique et de l'hématopoï��se. Ces contrôles s'avèrent particulièrement importants chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments néphrotoxiques (cf. «Interactions»). Compte tenu du risque d'hypokaliémie, une substitution potassique peut par ailleurs s'avérer nécessaire au cours du traitement par AmBisome. En cas d'altération cliniquement significative de la fonction rénale ou de détérioration d'autres paramètres, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'interruption/l'arrêt définitif du traitement.
• +Traitement de mucormycoses
• +Pour traiter des mucormycoses, on a également utilisé des doses supérieures à 5 mg/kg/jour, sans qu'il ait été possible de démontrer clairement une plus grande efficacité des doses plus fortes. Puisqu'on ne dispose que de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de plus fortes doses d'amphotéricine B liposomale dans le traitement des mucormycoses, de telles doses ne doivent être utilisées qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque dans chaque cas.
• +Administration concomitante de perfusions de leucocytes
• +Des cas de toxicité pulmonaire aiguë ont été rapportés chez des patients auxquels de l'amphotéricine B avait été administrée (sous forme de complexe de désoxycholate de sodium) pendant ou peu après une perfusion de leucocytes. Il est donc recommandé d'attendre le plus longtemps possible entre ces deux types de perfusions; la fonction pulmonaire doit elle aussi être surveillée.
• +Chez les diabétiques, il faut tenir compte du fait qu'AmBisome contient environ 900 mg de saccharose par flacon.
• -Aucune étude d’interactions spécifique n’a été menée avec AmBisome. Les interactions des médicaments suivants avec l’amphotéricine B sont connues et sont également susceptibles de se produire avec AmBisome:
• -Antimycosiques
• -L’administration concomitante de flucytosine peut accroître la toxicité de cette dernière par l’éventuelle augmentation de la capture cellulaire et/ou la diminution de l’excrétion rénale de la flucytosine.
• -
• +Aucune étude d'interactions spécifique n'a été menée avec AmBisome. Les interactions pharmacodynamiques des médicaments suivants avec l'amphotéricine B sont connues et sont également susceptibles de se produire avec AmBisome:
• -L’administration concomitante d’amphotéricine B et d’autres principes actifs néphrotoxiques (tels que la ciclosporine, les aminoglycosides et la pentamidine) accroît le risque de néphrotoxicité iatrogène chez certains patients. En comparaison avec l’amphotéricine B, la néphrotoxicité induite par l’administration concomitante d’AmBisome chez les patients traités par ciclosporine et/ou aminoglycosides était néanmoins moins marquée. Un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé chez les patients traités simultanément par AmBisome et par d’autres médicaments néphrotoxiques.
• +L'administration concomitante d'amphotéricine B et d'autres principes actifs néphrotoxiques (tels que la ciclosporine, les aminoglycosides ou la pentamidine) accroît le risque de néphrotoxicité iatrogène chez certains patients. En comparaison avec l'amphotéricine B conventionnelle, la néphrotoxicité induite par l'administration concomitante d'AmBisome chez les patients traités par ciclosporine et/ou aminoglycosides était néanmoins moins marquée. Un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé chez les patients traités simultanément par AmBisome et par d'autres médicaments néphrotoxiques.
• +Principes actifs antinéoplasiques
• +L'administration concomitante de principes actifs antinéoplasiques peut accroître les risques de néphrotoxicité, de bronchospasme et d'hypotension. Une prudence particulière est de mise en cas de prise simultanée de principes actifs antinéoplasiques.
• +
• -Les risques d’hypokaliémie peuvent être accrus en cas d’administration concomitante de corticostéroïdes, d’ACTH ou de diurétiques (de l’anse ou thiazidiques).
• +Les risques d'hypokaliémie peuvent être accrus en cas d'administration concomitante de corticostéroïdes, d'ACTH ou de diurétiques (de l'anse ou thiazidiques).
• +Antimycosiques
• +L'administration concomitante de flucytosine peut accroître la toxicité de cette dernière par l'éventuelle augmentation de la capture cellulaire et/ou la diminution de l'excrétion rénale de la flucytosine.
• +
• -AmBisome pouvant induire une hypokaliémie, la toxicité des digitaliques et l’effet curarisant des myorelaxants peuvent être aggravés.
• -Principes actifs antinéoplasiques
• -L’administration concomitante de principes actifs antinéoplasiques peut accroître les risques de néphrotoxicité, de bronchospasme et d’hypotension. Une prudence particulière est de mise en cas de prise simultanée de principes actifs antinéoplasiques.
• -
• +AmBisome pouvant induire une hypokaliémie, la toxicité des digitaliques et l'effet curarisant des myorelaxants peuvent être aggravés.
• -Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée lors de l’administration simultanée d’amphotéricine B et d’une transfusion leucocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée lors de l'administration simultanée d'amphotéricine B et d'une transfusion leucocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Par contre, les interactions pharmacocinétiques de l'amphotéricine B ne sont pas connues.
• +
• -Des études de tératogénicité menées sur des rats et des lapins ont montré qu’AmBisome n’avait aucun effet tératogène chez ces espèces animales.
• -L’innocuité d’AmBisome chez les femmes enceintes n’ayant fait l’objet d’aucune étude, AmBisome ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
• -Bien que des mycoses systémiques chez les femmes enceintes aient été traitées avec succès par de l’amphotéricine B conventionnelle sans conséquences visibles sur le fœtus, le nombre de cas rapportés ne suffit cependant pas pour tirer des conclusions sur l’innocuité d’AmBisome pendant la grossesse.
• +Des études de tératogénicité menées sur des rats et des lapins ont montré qu'AmBisome n'avait aucun effet tératogène chez ces espèces animales.
• +La sécurité d'AmBisome chez les femmes enceintes n'a pas été étudiée.
• +Bien que des mycoses systémiques chez les femmes enceintes aient été traitées avec succès par de l'amphotéricine B conventionnelle et sans conséquences visibles sur le fœtus, le nombre de cas rapportés ne suffit cependant pas pour tirer des conclusions sur la sécurité d'AmBisome pendant la grossesse.
• +AmBisome ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
• +
• -Il est conseillé aux femmes allaitant d’interrompre l’allaitement car le passage de l’amphotéricine B dans le lait maternel ne peut pas être exclu.
• +Comme on ignore si l'amphotéricine B passe dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes allaitant d'arrêter l'allaitement.
• -Les effets d’AmBisome sur l’aptitude à la conduite et/ou l’utilisation de machines n’ont pas été étudiés. Certains des effets indésirables d’AmBisome décrits ci‑dessous peuvent compromettre l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +L'influence d'AmBisome sur l'aptitude à la conduite et/ou l'utilisation de machines n'a pas été étudiée. Certains des effets indésirables d'AmBisome décrits cidessous peuvent toutefois compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -La fièvre et les frissons constituent les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes susceptibles de survenir lors de l’administration d’AmBisome. Parmi les autres réactions moins fréquentes qui peuvent se manifester en relation avec la perfusion, on peut notamment observer un ou plusieurs des symptômes suivants: sentiment d’oppression ou douleurs thoraciques, dyspnée, bronchospasme, flushs, tachycardie, hypotension et douleurs musculosquelettiques (décrites comme arthralgie, dorsalgies ou douleurs osseuses). Ces effets indésirables disparaissent rapidement après la fin de la perfusion et ne se manifestent pas forcément lors des administrations ultérieures; le ralentissement de la vitesse de perfusion (administration sur 2 heures) peut aussi les faire disparaître totalement. Une prémédication appropriée peut également contribuer à la prévention des réactions liées à la perfusion. La survenue de réactions sévères liées à la perfusion peut néanmoins contraindre à l’arrêt définitif du traitement par AmBisome (pour la prévention et le traitement de ces réactions, cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans le cadre de deux études comparatives à double insu, il a pu être établi que l’incidence des réactions liées à la perfusion chez les patients traités par AmBisome était significativement plus faible que chez les patients ayant reçu de l’amphotéricine B conventionnelle ou un complexe lipidique d’amphotéricine B.
• -Les données colligées issues d’études cliniques randomisées et contrôlées conduites auprès de plus de 1’000 patients, chez lesquels AmBisome et l’amphotéricine B conventionnelle ont été comparés, ont montré que le degré de gravité et la fréquence des effets indésirables étaient nettement plus faibles chez les patients traités par AmBisome que chez ceux traités par l’amphotéricine B conventionnelle.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés sous AmBisome dans le cadre d’études cliniques ou après la mise sur le marché du médicament. Les indications de fréquence sont basées sur l’analyse de l’ensemble des données issues des études cliniques, avec un total de 688 patients traités par AmBisome. Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes (selon la terminologie MedDRA) et, pour autant qu’on ait pu les observer au cours des études cliniques, par fréquence décroissante. La fréquence des effets indésirables identifiés dans le cadre de la surveillance post-marketing est indéterminée.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100–<1/10), occasionnels (≥1/1’000–<1/100), rares (≥1/10’000–<1/1’000), très rares (<1/10’000), indéterminés (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +En ce qui concerne les réactions liées à la perfusion, voir «Mises en garde et précautions». Les plus fréquentes réactions liées à la perfusion qui sont susceptibles de survenir lors de l'administration d'AmBisome sont fièvre et frissons.
• +L'ensemble des données issues d'études cliniques randomisées et contrôlées conduites sur plus de 1'000 patients, chez lesquels AmBisome et l'amphotéricine B conventionnelle ont été comparés, a montré que le degré de gravité et la fréquence des effets indésirables étaient nettement plus faibles chez les patients traités par AmBisome que chez ceux traités par l'amphotéricine B conventionnelle.
• +Les effets indésirables qui ont été observés sous AmBisome dans le cadre d'études cliniques (au total n=688) ou au cours de la surveillance du marché des médicament sont indiqués ci-après par classe de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), indéterminés (essentiellement basées sur des déclarations spontanées recueillies dans le cadre de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Indéterminés : anémie.
• -Système immunitaire
• +Indéterminés: anémie.
• +Affections du système immunitaire
• -Indéterminés: réactions anaphylactiques, autres réactions d’hypersensibilité (y compris œdème angioneurotique).
• +Indéterminés: réactions anaphylactiques, autres réactions d'hypersensibilité (y compris œdème angioneurotique).
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanées
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Indéterminés : douleurs musculosquelettiques (décrites comme arthralgie ou douleurs osseuses), rhabdomyolyse (associée à de l’hypokaliémie).
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquents: augmentation de la créatinine et/ou de l’urée dans le sang.
• +Indéterminés: douleurs musculo-squelettiques (décrites comme arthralgie ou douleurs osseuses), rhabdomyolyse (associée à de l'hypokaliémie).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: augmentation de la créatinine et/ou de l'urée dans le sang.
• -Troubles généraux et réactions au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -L’amphotéricine B est néphrotoxique. Compte tenu de la taille des liposomes, AmBisome n’est éliminé ni par filtration glomérulaire ni par sécrétion tubulaire. Par conséquent, aucune interaction ne se produit entre l’amphotéricine B et les cellules des tubules distaux; le potentiel néphrotoxique est donc réduit en comparaison à l’amphotéricine B conventionnelle.
• -Les troubles de la fonction rénale sont fréquents lors d’un traitement par l’amphotéricine B conventionnelle appliquée par voie intraveineuse. Le début du traitement est presque toujours marqué par une chute du taux de filtration glomérulaire (jusqu’à 40%), qui reste bas pendant toute la durée du traitement chez la plupart des patients. Parallèlement, on observe dans le sang une augmentation des substances éliminées par les urines telles que la créatinine et l’urée. Dans de rares cas, des troubles de la fonction rénale persistent au‑delà de la fin du traitement. Environ 20% des patients développent une hypokaliémie consécutive à une acidose rénale.
• -Dans deux études à double insu, l’incidence d’une néphrotoxicité (définie comme une augmentation de la créatinine sérique de plus du double par rapport à la valeur initiale) était significativement plus faible (p<0,001 chacune) sous AmBisome que sous amphotéricine B conventionnelle (18,7% versus 33,7%) ou que sous complexe lipidique d’amphotéricine B (14–15% versus 42%).
• -Lors du traitement par amphotéricine B conventionnelle, on a observé dans de rares cas une hypertension artérielle, des pertes d’audition transitoires, des acouphènes, des troubles de la vision et des diplopies.
• +Sous traitement par amphotéricine B conventionnelle, les effets indésirables suivants ont été en outre rapportés dans de rares cas: diplopie et autres troubles de la vision, acouphène, perte d'audition passagère et hypertension artérielle.
• -Lors d’un surdosage d’AmBisome, on peut s’attendre à ce que le degré de gravité des effets décrits sous «Effets indésirables» soit plus élevé. En cas de surdosage, l’administration du produit doit être immédiatement interrompue. L’état clinique du patient doit alors faire l’objet d’une étroite surveillance, y compris les fonctions rénale et hépatique, l’équilibre électrolytique sérique et le bilan hématologique. Il semble que l’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’aient aucune influence sur l’élimination d’AmBisome.
• +Lors d'un surdosage d'AmBisome, on peut s'attendre à ce que le degré de gravité des effets décrits sous «Effets indésirables» soit plus élevé. En cas de surdosage, l'administration du produit doit être immédiatement interrompue. L'état clinique du patient doit alors faire l'objet d'une étroite surveillance, y compris les fonctions rénale et hépatique, l'équilibre électrolytique sérique et le bilan hématologique. Il semble que l'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'aient aucune influence sur l'élimination d'AmBisome.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamie
• -L’amphotéricine B est un antifongique de la famille des polyènes macrocycliques produit par Streptomyces nodosus .
• -Les liposomes sont des vésicules sphériques closes composées de différentes substances amphiphiles telles que les phospholipides. En solution aqueuse, les phospholipides s’organisent en bicouches membranaires. Compte tenu de sa partie lipophile, l’amphotéricine B peut être insérée dans la bicouche lipidique des liposomes.
• -En fonction de la concentration atteinte dans les liquides de l’organisme ainsi que de la sensibilité du champignon, l’amphotéricine B a un effet fongistatique ou fongicide. On suppose que le principe actif agit en se liant aux stérols de la membrane cellulaire du champignon, ce qui induit une modification de la perméabilité membranaire et, partant, la libération de diverses substances composées de petites molécules. Les membranes cellulaires des mammifères contenant également des stérols, ce qui laisse présumer que les lésions provoquées par l’amphotéricine B sur les cellules des champignons et sur les cellules des mammifères reposent sur un mécanisme commun.
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +L'amphotéricine B est un antifongique de la famille des polyènes macrocycliques produit par Streptomyces nodosus.
• +Les liposomes sont des vésicules sphériques closes composées de différentes substances amphiphiles telles que les phospholipides. En solution aqueuse, les phospholipides s'organisent en bicouches membranaires. Compte tenu de sa partie lipophile, l'amphotéricine B peut être insérée dans la bicouche lipidique des liposomes.
• +En fonction de la concentration atteinte dans les liquides de l'organisme ainsi que de la sensibilité du champignon, l'amphotéricine B a un effet fongistatique ou fongicide. On suppose que le principe actif agit en se liant aux stérols de la membrane cellulaire du champignon, ce qui induit une modification de la perméabilité membranaire et, partant, la libération de diverses substances composées de petites molécules. Les membranes cellulaires des mammifères contenant également des stérols, ce qui laisse présumer que les lésions provoquées par l'amphotéricine B sur les cellules des champignons et sur les cellules des mammifères reposent sur un mécanisme commun.
• -L’amphotéricine B, la composante antifongique d’AmBisome, possède in vitro une forte activité contre de nombreuses espèces de champignons. Des concentrations d’amphotéricine B de l’ordre de 0,03 à 1,00 μg/ml inhibent in vitro la prolifération de la plupart des souches d’ Aspergillus fumigatus, Candida spp. , Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum , Mucor mucedo , Rhodotorula et S porothrix schenkii . L’amphotéricine B n’a en revanche qu’un effet minime ou nul sur les bactéries et les virus.
• -Micro-organisme testé (nombre d’isolats)Test de microdilution sur lame Amphotéricine BActivité antimicrobienne CMI 90 * (μg/ml)
• -Candida albicans (54) 1,00 (≤0,03–1,00)
• -Candida parapsilosis (17) 1,00 (≤0,03–1,00)
• -Candida tropicalis (7) 1,00 (0,12–1,00)
• -Candida lusitaniae 1,00 (0,12–1,00)
• -Candida krusei (5) 1,00 (0,50–1,00)
• -Cryptococcus neoformans (4) 0,50 (0,12–0,50)
• -Torulopsis glabrata (1) 1,00 (0,25–1,00)
• -Candida guillermondii (1) 0,06 (0,06)
• -Saccharomyces cerevisiae (1) 0,06 (0,06)
• -Hansenula anomala (1) 1,00 (1,00)
• -Rhodorotula rubra (1) 0,12 (0,12)
• -Aspergillus spp. (13) 2,50 (0,62–2,50)
• -Fusarium spp. (8) 2,50 (0,62–5,00)
• +L'amphotéricine B, la composante antifongique d'AmBisome, possède in vitro une forte activité contre de nombreuses espèces de champignons.
• +Avant le début du traitement, il convient de prélever des échantillons pour des cultures de champignons et autres analyses pertinentes de laboratoire (sérologie, histopathologie), afin d'identifier les organismes en cause. Il est possible d'instaurer le traitement avant que soient connus les résultats des cultures et des autres analyses de laboratoire, mais dès qu'ils le sont, il faut adapter en conséquence le traitement anti-infectieux.
• +La sensibilité d'une espèce déterminée peut varier géographiquement et en fonction du temps, et le cas échéant il convient de tenir compte des informations régionales concernant la sensibilité, notamment dans le traitement d'infections graves. Les données figurant dans les tableaux 1 et 2 servent de guide pour estimer la probabilité de la sensibilité des micro-organismes à AmBisome.
• +Les tests de sensibilité de levures et de moisissures sporogènes qui sont à la base des données figurant dans les tableaux 1 et 2 ont été effectués conformément aux méthodes de l'Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41).
• +Tableau 1: Sensibilité in vitro de levures à AmBisome
• +Espèce Nombre des isolats Plage de CMI* [µg/ml]
• +Espèces de Candida
• +C. albicans 59 0,015-0,12
• +C. glabrata 18 0,5-1
• +C. parapsilosis 18 0,5-1
• +C. krusei 19 0,5-2
• +C. lusitaniae 9 0,06-0,125
• +C. tropicalis 10 0,25-1
• +C. guilliermondii 4 0,06-0,12
• +Autres
• +Saccharomyces cerevisiae 3 0,03-0,06
• +Cryptococcus neoformans var. neoformans 10 0,06-0,12
• +Cryptococcus neoformans ar. gattii 3 0,03-0,06
• +Trichosporon inkin 3 0,03-0,06
• +Trichosporon asahii 4 0,01-0,03
• +Geotrichum candidum 4 0,06-0,25
• +Tableau 2: Sensibilité in vitro de moisissures à AmBisome
• +Espèce Nombre des isolats Plage de CMI* [µg/ml]
• +Espèces d'Aspergillus
• +A. fumigatus 29 0,5-2
• +A. terreus 34 2-4
• +A. flavus 21 1-4
• +A. niger 13 1-2
• +Zygomycètes (mucorales)
• +Espèce Rhizomucor 17 0,3-0,125
• +Absidia corymbifera 4 0,125-1
• +Espèce Absidia 17 0,5-2
• +Rhizopus microsporus var. oligosporus 3 0,03-0,25
• +Rhizopus oryzae 6 1-4
• +Espèce Rhizopus 12 1-4
• +Mucor hiemalis 3 0,03-0,5
• +Espèce Mucor 11 0,03-0,5
• +Espèce Cunninghamella 4 0,5-4
• +Autres
• +Scedosporium prolificans 2 >8
• +Scedosporium apiospermum 3 1-2
• +Penicillium marneffei 2 0,03-0,25
• +Espèce Penicillium 2 0,5-1
• +Fusarium solani 2 4-8
• +Fusarium oxysporum 2 0,03-0,5
• +Sporothrix schenckii 2 1-2
• +Curvularia lunata 2 0,125-0,5
• +Bipolaris australiensis 2 0,01-0,06
• +Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1
• +
• +* CMI: concentration minimale inhibitrice
• +L'amphotéricine B a un effet seulement minimal ou nul sur les bactéries et les virus.
• -L’efficacité d’AmBisome pour le traitement de mycoses systémiques et de fièvre d’origine inconnue chez des patients neutropéniques a été examinée dans un certain nombre d’études cliniques. Ces études incluaient des études comparatives randomisées relatives à l’AmBisome versus l’amphotéricine B conventionnelle dans le cas de mycoses à Aspergillus et à Candida confirmées, dans le cadre desquelles l’efficacité des deux médicaments était comparable. Chez les patients avec fièvre neutropénique et suspicion de mycose, tant adultes qu’enfants et adolescents, les résultats d’une étude clinique randomisée, à double insu, ont montré qu’AmBisome, à une dose de 3 mg/kg/jour, était aussi efficace que l’amphotéricine B conventionnelle.
• -Infections fongiques filamenteuses invasives (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), Aspergillus spp. inclus: l’efficacité d’AmBisome dans le traitement de première intention d’une IFFI avérée ou probable a été mise en évidence dans une étude de grande envergure, prospective, randomisée, multicentrique (AmBiLoad) chez des adultes et des enfants immunocompromis, essentiellement neutropéniques (>30 jours). Les patients ont été observés pendant 12 semaines. Une dose standard de 3 mg/kg/jour (N=107) a été comparée à une dose de charge de 10 mg/kg/jour (N=94) au cours des 14 premiers jours de traitement. Le taux de réponse était de 50% sous posologie standard et de 46% sous dose de charge. Les différences n’étaient pas statistiquement significatives. Le temps médian écoulé jusqu’à la disparition de la fièvre était comparable sous posologie standard et sous dose de charge (6 resp. 5 jours). Douze semaines après la première administration d’AmBisome, le taux de survie était de 72% sous posologie standard et de 59% sous dose de charge. Cette différence n’était pas statistiquement significative.
• +L'efficacité d'AmBisome pour le traitement de mycoses systémiques et de fièvre d'origine inconnue chez des patients neutropéniques a été examinée dans plusieurs études cliniques.
• +Infections fongiques invasives (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), Aspergillus spp. inclus:
• +L'efficacité d'AmBisome dans le traitement de première intention d'une IFFI avérée ou probable a été examinée dans une étude de grande envergure, prospective, randomisée, multicentrique (AmBiLoad) chez des adultes et des enfants immunocompromis, le plus souvent neutropéniques (>30 jours). Au début les patients ont reçu pendant une phase en aveugle pendant 14 jours l'amphotéricine B liposomale à un dosage de 3 mg/kg/jour (soit la dose standard; n=107) ou 10 mg/kg/jour (soit la dose de charge; n=94). Ensuite, tous les patients ont reçu une dose de 3 mg/kg/jour en ouvert et ont été suivis pendant 12 semaines. Le taux de réponse était de 50% sous dose standard et de 46% sous dose de charge. Cette différence n'était pas statistiquement significative. La durée médiane écoulée jusqu'à la disparition de la fièvre était comparable sous dose standard et sous dose de charge (6 resp. 5 jours). Douze semaines après la première administration d'AmBisome, le taux de survie était de 72% sous dose standard et de 59% sous dose de charge (statistiquement non significatif).
• +Mucormycoses:
• +On ne dispose pas d'études cliniques contrôlées chez des patients souffrant de mucormycoses. L'évaluation repose par conséquent sur des données publiées. Il s'agit en ce cas le plus souvent de collectes de données rétrospectives (avec en général de faibles nombres de cas). Dans la majorité des études les maladies sous-jacentes prédisposantes étaient principalement des maladies hématologiques malignes (y compris celles après TCSH, parfois avec réaction du greffon contre l'hôte) et le diabète sucré. Les localisations les plus fréquentes des infections étaient (en fonction de la maladie sous-jacente respective) pulmonaires et atteinte rhino-orbito-cérébrale. Une mycose disséminée était présente chez, selon l'étude, jusqu'à 20% des patients. Le plus souvent des espèces de Rhizopus ou Lichtheimia ont été détectées comme espèces pathogènes.
• +Dans ces études, des doses en général comprises entre 3 et 10 mg/kg/jour ont été administrées, la plupart des données se rapportant à une posologie de 5 mg/kg/jour. Selon la localisation de l'infection, un débridement chirurgical a en outre été effectué. La réponse observée au traitement différait selon la maladie sous-jacente prédisposante et la localisation de l'infection. En général, une réponse à été rapportée chez environ 30-40% des patients traités.
• +Infections à Candida:
• +Dans des études randomisées comparatives avec AmBisome versus amphotéricine B conventionnelle dans des infections à Candida avérées, l'efficacité des deux médicaments était comparable.
• +Efficacité en cas de neutropénie fébrile:
• +Dans une étude clinique en double aveugle, randomisée, AmBisome à une dose de 3 mg/kg/jour s'est révélé aussi efficace que l'amphotéricine B conventionnelle, aussi bien chez des adultes que chez des patients pédiatriques avec fièvre neutropénique et suspicion de mycoses.
• +Efficacité et sécurité chez les patients pédiatriques
• +Chez les adolescents ainsi que chez les enfants de 2 ans et plus, aussi bien des mycoses systémiques manifestes que des suspicions de mycose (en cas de neutropénie fébrile) ont été traitées avec succès par AmBisome.
• +Par contre on ne dispose d'aucune donnée pour les enfants de moins de 2 ans.
• -Le profil pharmacocinétique d’AmBisome a été étudié à partir de la concentration totale d’amphotéricine B dans le plasma de patients cancéreux présentant une neutropénie fébrile, et dans celui de patients ayant subi une transplantation de moelle osseuse, après l’administration de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour sur une heure pendant 3 à 20 jours. Le profil pharmacocinétique d’AmBisome est très différent du profil décrit dans la littérature pour les formes conventionnelles de l’amphotéricine B, avec des concentrations maximales (C max ) plus élevées d’amphotéricine B et une exposition accrue (ASC 0 – 24 ) après l’administration d’AmBisome par rapport à l’amphotéricine B conventionnelle.
• +Le profil pharmacocinétique d'AmBisome a été étudié à partir de la concentration totale d'amphotéricine B dans le plasma de patients cancéreux présentant une neutropénie fébrile, et dans celui de patients ayant subi une transplantation de moelle osseuse, après l'administration sur une heure de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour pendant 3 à 20 jours. Le profil pharmacocinétique d'AmBisome est très différent du profil décrit dans la littérature pour les formes conventionnelles de l'amphotéricine B, avec des concentrations maximales (Cmax) plus élevées d'amphotéricine B et une exposition accrue (ASC0-24) après l'administration d'AmBisome par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle.
• -Après administration d’une dose intraveineuse unique de 1 mg/kg à 7,5 mg/kg d’AmBisome, la C max était de 7,3 (± 3,8) µg/ml à 83,7 (± 43,0) µg/ml. L’ASC 0 – 24 était de 27 (± 14) µg•h/ml à 476 (± 371) µg•h/ml.
• +Après administration d'une dose intraveineuse unique de 1 mg/kg à 7,5 mg/kg d'AmBisome, la Cmax était de 7,3 (± 3,8) µg/ml à 83,7 (± 43,0) µg/ml. L'ASC0-24 était de 27 (± 14) µg•h/ml à 476 (± 371) µg•h/ml.
• -Après la première dose d’AmBisome, la pharmacocinétique n’est pas linéaire. En d’autres termes, l’augmentation des concentrations sériques d’amphotéricine B est plus que proportionnelle à l’augmentation des doses. On suppose que cette courbe dose‑effet non proportionnelle est la conséquence d’une saturation de la clairance réticulo-endothéliale d’AmBisome.
• -De manière générale, l’état d’équilibre est atteint en l’espace de 4 jours. Aucune accumulation significative d’amphotéricine B dans le plasma n’a été observée après administration répétée de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour. À l’état d’équilibre, la C max était située dans une fourchette de 12,2 (± 4,9) µg/ml à 83,0 (± 35,2) µg/ml. L’ASC 0 – 24 était de 60 (± 20) µg•h/ml à 555 (± 311) µg•h/ml.
• +Après la première dose d'AmBisome, la pharmacocinétique n'est pas linéaire. En d'autres termes, l'augmentation des concentrations sériques d'amphotéricine B est plus que proportionnelle à l'augmentation des doses. On suppose que cette courbe doseconcentration non proportionnelle est la conséquence d'une saturation de la clairance réticulo-endothéliale d'AmBisome.
• +De manière générale, l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 4 jours. Aucune accumulation cliniquement pertinente d'amphotéricine B dans le plasma n'a été observée après administration répétée de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour. À l'état d'équilibre, la Cmax était située dans une fourchette de 12,2 (± 4,9) µg/ml à 83,0 (± 35,2) µg/ml. L'ASC0-24 était de 60 (± 20) µg•h/ml à 555 (± 311) µg•h/ml.
• -AmBisome est présent dans le plasma presque exclusivement sous forme liposomique. Dans des études animales, aucune amphotéricine B libre n’a pu être détectée dans le plasma.
• -Contrairement à l’amphotéricine B conventionnelle qui présente une liaison élevée aux protéines (>95%), les résultats indiquent que l’amphotéricine B contenue dans AmBisome n’est pas liée aux protéines plasmatiques, mais reste liée aux liposomes.
• -À l’état d’équilibre, le volume de distribution variait de 0,10 (± 0,07) l/kg à 0,17 (± 0,05) l/kg. Ces résultats suggèrent une distribution tissulaire importante d’amphotéricine B.
• +AmBisome est présent dans le plasma presque exclusivement sous forme liposomique. Dans des études animales, aucune amphotéricine B libre n'a pu être détectée dans le plasma.
• +Contrairement à l'amphotéricine B conventionnelle qui présente une liaison élevée aux protéines (>95%), les résultats indiquent que l'amphotéricine B contenue dans AmBisome n'est pas liée aux protéines plasmatiques, mais reste liée aux liposomes.
• +À l'état d'équilibre, le volume de distribution variait de 0,10 (± 0,07) l/kg à 0,17 (± 0,05) l/kg. Ces résultats suggèrent une distribution tissulaire importante d'amphotéricine B.
• -AmBisome n’est vraisemblablement pas métabolisé mais éliminé par phagocytose par le biais des macrophages du système réticulo-endothélial. Il est également possible que d’autres processus endocytotiques contribuent à l’élimination.
• +AmBisome n'est vraisemblablement pas métabolisé mais éliminé par phagocytose par le biais des macrophages du système réticulo-endothélial. Il est également possible que d'autres processus endocytotiques contribuent à l'élimination.
• -Après administration répétée d’AmBisome, la demi-vie terminale (t ½ ß ) d’amphotéricine B est d’environ 7 heures.
• +Après administration répétée d'AmBisome, la demi-vie terminale (t½β) d'amphotéricine B est d'environ 7 heures.
• -Les conséquences d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d’AmBisome n’ont pas été étudiées. Les données existantes indiquent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients dialysés. L’administration d’AmBisome doit toutefois être évitée pendant toute la durée de la dialyse.
• +Les conséquences d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d'AmBisome n'ont pas été étudiées. Les données existantes suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dialysés. L'administration d'AmBisome doit toutefois être évitée pendant toute la durée de la dialyse.
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique d'AmBisome n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• +
• -Dans des études de toxicité subchronique menées sur des chiens (1 mois), des lapins (1 mois) et des rats (3 mois) avec des doses de 1 à 3 mg/kg/jour, les organes cibles des effets toxiques d’AmBisome étaient le foie et les reins, organes cibles connus également pour la toxicité de l’amphotéricine B.
• -AmBisome ne s’est pas révélé mutagène dans les systèmes bactériens et les systèmes cellulaires de mammifères.
• -AmBisome n’a fait l’objet d’aucune étude de carcinogénicité.
• -Chez le rat, aucun effet indésirable n’a été observé sur les fonctions de reproduction du mâle ou de la femelle.
• +Dans des études de toxicité subchronique menées sur des chiens (1 mois), des lapins (1 mois) et des rats (3 mois) avec des doses de 1 à 3 mg/kg/jour, les organes cibles des effets toxiques d'AmBisome étaient le foie et les reins, organes cibles connus également pour la toxicité de l'amphotéricine B.
• +AmBisome ne s'est pas révélé mutagène dans les systèmes bactériens et les systèmes cellulaires de mammifères.
• +AmBisome n'a fait l'objet d'aucune étude de carcinogénicité.
• +Chez le rat, aucun effet indésirable n'a été observé sur les fonctions de reproduction du mâle ou de la femelle.
• -Remarques concernant la manipulation
• -AVANT TOUTE RECONSTITUTION, VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT LA TOTALITÉ DE CE PARAGRAPHE.
• -AmBisome doit être reconstitué avec de l’eau stérile pour préparations injectables (ne contenant aucun bactériostatique) et ne doit être dilué qu’avec une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%).
• -L’utilisation de toute solution autre que celles recommandées ou la présence d’un agent bactériostatique (p.ex., alcool benzylique) dans la solution peut entraîner la précipitation d’AmBisome.
• -AmBisome est INCOMPATIBLE avec les solutions de chlorure de sodium et ne doit pas être reconstitué ou dilué avec une solution de chlorure de sodium ou être administré par un cathéter intraveineux ayant déjà été utilisé pour une solution de chlorure de sodium sans que ce dernier ne soit préalablement rincé avec une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%). Si cela n’est pas possible, AmBisome doit être administré par une voie veineuse distincte.
• -AmBisome NE doit PAS être mélangé avec d’autres médicaments ou électrolytes.
• -Il faut respecter une technique d’asepsie stricte à toutes les étapes de la manipulation puisqu’aucun agent de conservation ni agent bactériostatique n’est présent dans AmBisome ou dans les substances prescrites à des fins de reconstitution et de dilution.
• -Les flacons d’AmBisome renfermant 50 mg d’amphotéricine sont préparés comme suit:
• -Préparation de la solution pour perfusion
• -Pour la perfusion intraveineuse d’AmBisome, il est possible d’intercaler un filtre membranaire. Le diamètre moyen des pores du filtre ne doit néanmoins pas être inférieur à 1,0 µm.
• -Exemple de préparation de la solution pour perfusion d’AmBisome à une posologie de 3 mg/kg/jour dans une solution de glucose pour perfusion à 5%  
• -Poids (kg) Nombre de flacons Quantité d’AmBisome (mg) à prélever nécessaire à la poursuite de la dilution Volume d’AmBisome reconstitué (ml)* Pour la préparation d’une concentration de 0,2 mg/ml (dilution 1:20) Pour la préparation d’une concentration de 2,0 mg/ml (dilution 1:2)
• -        Volume de solution de glucose à 5% nécessaire (ml) Volume total (ml; AmBisome plus solution de glucose à 5%) Volume de solution de glucose à 5% nécessaire (ml) Volume total (ml; AmBisome plus solution de glucose à 5%)
• -10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15
• -25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5
• -40 3 120 30 570 600 30 60
• -55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5
• -70 5 210 52,5 997,5 1’050 52,5 105
• -85 6 255 63,75 1’211,25 1’275 63,75 127,5
• -
• - * Un flacon d’AmBisome (50 mg) est reconstitué avec 12 ml d’eau pour préparations injectables permettant d’obtenir une concentration de 4 mg/ml d’amphotéricine B.
• -Tout médicament non utilisé ou tout déchet doit être éliminé de manière appropriée.
• -Attention: AmBisome est incompatible avec les solutions de chlorure de sodium et ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou électrolytes. Avant la perfusion d’AmBisome, les cathéters intraveineux déjà posés doivent être rincés avec une solution de glucose. Si cela n’est pas possible, AmBisome doit être administré par une voie veineuse distincte.
• -Interférence avec des méthodes de diagnostic
• -L’analyse PHOSm (telle qu’utilisée dans des appareils spécifiques pour analyses de laboratoire) destinée à la détermination quantitative du phosphore inorganique peut donner lieu à des élévations faussement positives du taux de phosphore sérique.
• +AmBisome est incompatible avec les solutions de chlorure de sodium et ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ni avec des électrolytes. Avant la perfusion d'AmBisome, les cathéters intraveineux déjà posés doivent être rincés avec une solution de glucose. Si cela n'est pas possible, AmBisome doit être administré par une voie veineuse distincte.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +L'analyse PHOSm (telle qu'utilisée dans des appareils spécifiques pour analyses de laboratoire) destinée à la détermination quantitative du phosphore inorganique peut donner lieu à des élévations faussement positives du taux de phosphore sérique.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au‑delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -AmBisome ne contient aucun agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, le médicament reconstitué ou dilué doit donc être utilisé immédiatement. A défaut d’un emploi immédiat, les délais d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas excéder 24 heures à 2–8 °C, à moins que la reconstitution/dilution ait été réalisée sous des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +AmBisome ne contient aucun agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, le médicament reconstitué ou dilué doit donc être utilisé immédiatement. A défaut d'un emploi immédiat, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas excéder 24 heures à 2-8 °C, à moins que la reconstitution/dilution ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été établie comme suit:
• +La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été établie comme suit:
• +·flacons (verre): pendant 24 heures à 25 ± 2 °C, sous éclairage ambiant,
• +·flacons (verre): pendant 7 jours à 2-8 °C,
• +·seringues en polypropylène: pendant 7 jours à 2-8 °C.
• +
• -La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation des poches à perfusion sous éclairage ambiant a été établie comme suit:
• -Diluant Dilution Concentrationd’amphotéricine B(mg/ml) Durée max.de conservationà 2–8 °C Durée max.de conservationà 25 ± 2 °C
• -Solution de glucose à 5% 1:2 2,0 7 jours 48 heures
• -  1:8 0,5 7 jours 48 heures
• -  1:20 0,2 4 jours 24 heures
• -Solution de glucose à 10% 1:2 2,0 48 heures 72 heures
• -Solution de glucose à 20% 1:2 2,0 48 heures 72 heures
• +La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation en poches à perfusion sous éclairage ambiant a été établie comme suit:
• +Diluant Dilution Concentration d'amphotéricine B (mg/ml) Durée maximale de conservation à 2-8 °C Durée maximale de conservation à 25 ± 2 °C
• +Solution de glucose à 5% 1:2 2,0 7 jours 48 heures
• + 1:8 0,5 7 jours 48 heures
• + 1:20 0,2 4 jours 24 heures
• +Solution de glucose à 10% 1:2 2,0 48 heures 72 heures
• +Solution de glucose à 20% 1:2 2,0 48 heures 72 heures
• +Remarques concernant la manipulation
• +AVANT TOUTE RECONSTITUTION, VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT LA TOTALITÉ DE CE PARAGRAPHE.
• +AmBisome doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables (sans agents conservateurs, principes actifs antimicrobiens ni agent bactériostatique) et ne doit être dilué qu'avec une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%).
• +L'utilisation de toute solution autre que celles recommandées ou la présence d'un agent conservateur, principe actif antimicrobien ou agent bactériostatique (p.ex., alcool benzylique) dans la solution peut entraîner la précipitation d'AmBisome.
• +AmBisome est INCOMPATIBLE avec les solutions de chlorure de sodium et ne doit pas être reconstitué ou dilué avec une solution de chlorure de sodium ou être administré par un cathéter intraveineux ayant déjà été utilisé pour une solution de chlorure de sodium sans que ce dernier ne soit préalablement rincé avec une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%). Si cela n'est pas possible, AmBisome doit être administré par une voie veineuse distincte.
• +AmBisome NE doit PAS être mélangé avec d'autres médicaments ni avec des électrolytes.
• +Il faut respecter une technique d'asepsie stricte à toutes les étapes de la manipulation puisqu'aucun agent conservateur, principe actif antimicrobien ni agent bactériostatique n'est présent dans AmBisome ou dans les substances prescrites à des fins de reconstitution et de dilution.
• +Les flacons d'AmBisome renfermant 50 mg d'amphotéricine sont préparés comme suit:
• +Préparation de la solution pour perfusion
• +1.Ajouter 12 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon d'AmBisome pour obtenir une préparation renfermant 4 mg/ml d'amphotéricine.
• +2.IMMÉDIATEMENT après avoir ajouté l'eau, AGITER VIGOUREUSEMENT LE FLACON durant 30 secondes jusqu'à ce que l'AmBisome soit complètement dispersé. Contrôler visuellement la présence de particules dans le flacon et continuer d'agiter jusqu'à ce qu'une dispersion complète soit atteinte.
• +3.Calculer la quantité d'AmBisome reconstitué (4 mg/ml) nécessaire à la poursuite de la dilution (cf. tableau ci-dessous).
• +4.La solution pour perfusion est obtenue par dilution d'AmBisome reconstitué avec 1 à 19 volumes d'une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%) pour obtenir une concentration finale contenant de 2,00 mg à 0,20 mg/ml d'amphotéricine sous forme d'AmBisome, conformément aux recommandations (cf. tableau ci-dessous).
• +5.Prélever le volume d'AmBisome reconstitué ainsi calculé avec une seringue stérile. Au moyen du filtre de 5 µm fourni, ajouter la solution d'AmBisome dans un récipient stérile contenant la quantité correcte de solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%).
• +Pour la perfusion intraveineuse d'AmBisome, il est possible d'intercaler un filtre membranaire. Le diamètre moyen des pores du filtre ne doit néanmoins pas être inférieur à 1,0 µm.
• +Exemple de préparation de la solution pour perfusion d'AmBisome à une posologie de 3 mg/kg/jour dans une solution de glucose pour perfusion à 5%
• +Poids (kg) Nombre de flacons Quantité d'AmBisome (mg) à prélever nécessaire à la poursuite de la dilution Volume d'AmBisome reconstitué (ml)* Pour la préparation d'une concentration de 0,2 mg/ml (dilution 1:20) Pour la préparation d'une concentration de 2,0 mg/ml (dilution 1:2)
• + Volume de solution de glucose à 5% nécessaire (ml) Volume total (ml; AmBisome plus solution de glucose à 5%) Volume de solution de glucose à 5% nécessaire (ml) Volume total (ml; AmBisome plus solution de glucose à 5%)
• +10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15
• +25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5
• +40 3 120 30 570 600 30 60
• +55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5
• +70 5 210 52,5 997,5 1'050 52,5 105
• +85 6 255 63,75 1'211,25 1'275 63,75 127,5
• +
• +* Un flacon d'AmBisome (50 mg) est reconstitué avec 12 ml d'eau pour préparations injectables permettant d'obtenir une concentration de 4 mg/ml d'amphotéricine B.
• +Tout médicament non utilisé ou tout déchet doit être éliminé de manière appropriée.
• -Présentations
• - Quantité CHF SM Catégoriesde remb.
• -AMBISOME subst sèche 50 mg flacon 1 pce 304.10 A LS
• -flacon 10 pce A
• -
• +Présentation
• +AmBisome, poudre pour solution pour perfusion:
• +1 flacon/1 filtre (5 µm) [A]
• +10 flacons/10 filtres (5 µm) [A]
• -Décembre 2012.
• +Décembre 2016.