• -Des cas de cardiomyopathie conduisant à une en défaillance cardiaque, parfois fatale, ont été rapportés chez les patients traités avec hydroxychloroquine. Il est conseillé de faire le contrôle clinique des signes et des symptômes de la cardiomyopathie et l'hydroxychloroquine devrait être arrêté si une cardiomyopathie se développe. Une toxicité chronique devrait être considérée si des troubles de la conduction (bloc de branche, bloc auriculo-ventriculaire) ainsi qu'une hypertrophie biventriculaire sont diagnostiqués.
• -L'hydroxychloroquine prolonge l'intervalle QT et ne devrait pas être administrée avec d'autres médicaments qui ont le potentiel d'induire des arythmies cardiaques, dont l'halofantrine. Aussi, il peut y avoir un risque accru de développer une arythmie ventriculaire si l'hydroxychloroquine est utilisée en même temps que d'autres molécules arythmogène, comme l'amiodarone ou la moxifloxacine.
• +Des cas de cardiomyopathie conduisant à une défaillance cardiaque, parfois fatale, ont été rapportés chez les patients traités avec hydroxychloroquine. Il est conseillé de faire le contrôle clinique des signes et des symptômes de la cardiomyopathie et l'hydroxychloroquine devrait être arrêté si une cardiomyopathie se développe. Une toxicité chronique devrait être considérée si des troubles de la conduction (bloc de branche, bloc auriculo-ventriculaire) ainsi qu'une hypertrophie biventriculaire sont diagnostiqués.
• +Il est recommandé, dans les cures prolongées, de contrôler périodiquement la formule sanguine et d'arrêter l'administration d'hydroxychloroquine s'il apparaît des anomalies
• +Prolongation de l'intervalle QT:
• +L'hydroxychloroquine peut prolonger l'intervalle QT chez les patients présentant des facteurs de risque spécifiques.
• +L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une prolongation de l'intervalle QT congénitale ou acquise et/ou des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT tels que:
• +·maladie cardiaque, p.ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
• +·troubles du rythme, p.ex. bradycardie (<50 bpm)
• +·des antécédents de dysrythmie ventriculaire
• +·hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées
• +·administration concomitante d'agents prolongeant l'intervalle QT, tel que l'halofantrine, car cela peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires. Aussi, il peut y avoir un risque accru de développer une arythmie ventriculaire si l'hydroxychloroquine est utilisée en même temps que d'autres molécules arythmogène, comme l'amiodarone ou la moxifloxacine.
• +L'ampleur de l'allongement de l'intervalle QT peut augmenter avec l'augmentation des concentrations du médicament. Par conséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée.
• +
• -Les patients ayant un traitement prolongé devraient régulièrement faire une analyse de la formule sanguine. L'hydroxychloroquine devrait être interrompue si l'analyse présente des anomalies (voir section «Effets indésirables»).
• -En cas de traitement prolongé, il est recommandé, de contrôler régulièrement la fonction musculaire ainsi que les réflexes tendineux. En cas de signes de faiblesse musculaire, le traitement doit être arrêté.
• +Les patients ayant un traitement prolongé devraient régulièrement faire une analyse de leur formule sanguine. L'hydroxychloroquine devrait être interrompue si l'analyse présente des anomalies (voir section «Effets indésirables»).
• +En cas de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction musculaire ainsi que les réflexes tendineux. En cas de signes de faiblesse musculaire, le traitement doit être arrêté.
• -L'hydroxychloroquine peut abaisser le seuil de convulsion. La co-administration de l'hydroxychloroquine avec d'autres médicaments anti-paludiques connus pour abaisser le seuil de convulsion (ex: mefloquine) peut augmenter le risque de convulsions.
• -Concernant le risque d'arythmie voir la rubrique Mises en garde et précautions.
• +L'hydroxychloroquine peut abaisser le seuil de convulsion. La co-administration de l'hydroxychloroquine avec d'autres médicaments anti paludiques connus pour abaisser le seuil de convulsion (ex: mefloquine) peut augmenter le risque de convulsions.
• +Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou ayant le potentiel d'induire une arythmie cardiaque:
• +L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments prolongeant l'intervalle QT, par exemple les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, certains anti-infectieux en raison du risque accru d'arythmie ventriculaire.
• +L'halofantrine prolonge l'intervalle QT et ne doit pas être administrée avec l'hydroxychloroquine.
• -Chez l'Homme, à la posologie recommandée pour la prophylaxie et le traitement du paludisme la prise de chloroquine pendant la grossesse semble être sans danger. Les études observationnelles avec la chloroquine, ainsi qu'une méta-analyse, comprenant des études prospectives avec une grande exposition, n'ont montré aucun risque accru de malformations congénitales ou de conséquences néfastes sur la grossesse.
• +Chez l'Homme, à la posologie recommandée pour la prophylaxie et le traitement du paludisme, la prise de chloroquine pendant la grossesse semble être sans danger. Les études observationnelles avec la chloroquine, ainsi qu'une méta-analyse, comprenant des études prospectives avec une grande exposition, n'ont montré aucun risque accru de malformations congénitales ou de conséquences néfastes sur la grossesse.
• -En cas d'utilisation d'hydroxychloroquine pour toute autre indication, elle ne doit être utilisée que chez les femmes où les bénéfices potentiels du traitement surpassent les risques potentiels
• -Les études sur les animaux ont montré une altération de la fertilité masculine avec la chloroquine (voir «Données précliniques»). Il n'y a pas de donnée chez l'Homme.
• +En cas d'utilisation d'hydroxychloroquine pour toute autre indication, elle ne doit être utilisée que chez les femmes où les bénéfices potentiels du traitement surpassent les risques potentiels.
• +Les études sur les animaux ont montré une altération de la fertilité masculine avec la chloroquine (voir «Données précliniques»). Il n'y a pas de données chez l'Homme.
• -Enfin, l'hydroxychloroquine passe dans le lait maternel où les concentrations sont à peine inférieures à celles retrouvées dans le plasma de la mère. Aussi ce produit ne doit-il pas être administré aux femmes qui allaitent.
• +Bien que l'hydroxychloroquin soit excrétée dans le lait maternel, sa quantité est insuffisante pour conférer une protection quelconque contre le paludisme au nourrisson. Une chimioprophylaxie séparée pour le nourrisson est nécessaire.
• +L'hydroxychloroquine est excrétée dans le lait maternel (moins de 2% de la dose maternelle après correction du poids corporel).
• +Il n'existe pas suffisamment de données sur l'innocuité de l'hydroxychloroquine chez le nourrisson allaité. Il est par ailleurs rappelé que le surdosage en 4-amino-quinoléines est particulièrement dangereux chez les nourrissons (voir section surdosage). La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Plaquenil doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
• -Les fréquences sont indiquées comme suit: «très fréquents» (≥10%), «fréquents» (≥1%, <10%), «occasionnels» (≥0.1%, <1%), «rares» (≥0.01%, <0.1%), «très rares» (<0.01%), «cas isolés» (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles).
• +Les fréquences sont indiquées comme suit: «très fréquents» (≥10%), «fréquents» (≥1%, <10%), «occasionnels» (≥0.1%, <1%), «rares» (≥0.01%, <0.1%), «très rares» (<0.01%), «cas isolés» (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles)
• -Cas isolés: Cardiomyopathie qui peut entrainer une défaillance cardiaque, et dans certains cas avec une issue fatale. La toxicité chronique devrait être considérée quand des troubles de la conduction (des blocs de branche, des blocs auriculo-ventriculaire), ainsi que des cas d'hypertrophie biventriculaire se manifestent. Ces manifestations disparaissent généralement à l'arrêt du traitement.
• +Cas isolés: Cardiomyopathie qui peut entrainer une défaillance cardiaque, et dans certains cas avec une issue fatale. La toxicité chronique devrait être considérée quand des troubles de la conduction (des blocs de branche, des blocs auriculo-ventriculaire), ainsi que des cas d'hypertrophie biventriculaire se manifestent. Ces manifestations disparaissent généralement à l'arrêt du traitement. Allongement de l'intervalle QT chez les patients présentant des facteurs de risque spécifiques pouvant entraîner une arythmie (torsade de pointes, tachycardie ventriculaire).
• -Une dose nettement excessive d'amino-4-quinoléine provoque des maux de tête, des troubles de la vue et un collapsus cardiovasculaire, des convulsions, une hypokaliémie et des troubles du rythme et de la conduction, y compris un allongement du QT, des torsades de pointe, des tachycardies et des fibrillations ventriculaires entraînant un arrêt subit et potentiellement fatal de la respiration et du cœur.
• +Une dose nettement excessive d'amino-4-quinoléine provoque des maux de tête, des troubles de la vue et un collapsus cardiovasculaire, des convulsions, une hypokaliémie et des troubles du rythme et de la conduction, y compris un allongement du QT, des torsades de pointe, des tachycardies, des fibrillations ventriculaires, une augmentation de la largeur des complexes QRS, des brady-arythmies, un rythme nodal et des blocs auriculo-ventriculaires, entraînant un arrêt subit et potentiellement fatal de la respiration et du cœur.
• -La distribution dans la membrane synoviale ressemble, du point de vue autohistoradiographique, à celle des anticorps antigammaglobuliniques. Plaquenil a une affinité particulière pour les nucléoprotéines leucocytaires et pour certaines fractions des gammaglobulines du plasma. On peut constater la présence d'une amino-4-quinoléine dans les tissus durant les semaines et les mois qui suivent l'arrêt du traitement.
• +La distribution dans la membrane synoviale ressemble, du point de vue autohistoradiographique, à celle des anticorps antigammaglobuliniques. Plaquenil a une affinité particulière pour les nucléoprotéines leucocytaires et pour certaines fractions des gammaglobulines du plasma. On peut constater la présence d'une amino-4quinoléine dans les tissus durant les semaines et les mois qui suivent l'arrêt du traitement.
• -Seules quelques données précliniques sont disponibles pour l'hydroxychloroquine, par conséquent les données concernant la chloroquine sont utilisées en raison de la similitude de la structure et des propriétés pharmacologiques entre les deux molécules.
• +Seules quelques données précliniques sont disponibles pour l'hydroxychloroquine. Par conséquent, les données concernant la chloroquine sont utilisées en raison de la similitude de la structure et des propriétés pharmacologiques entre les deux molécules.
• -La chloroquine est décrite dans la littérature comme un agent génotoxique faible qui peut provoquer des mutations génétiques et des ruptures chromosomiques/ADN. Les mécanismes peuvent impliquer l'intercalation de l'ADN ou l'induction d'un stress oxydatif. Les publications ont rapporté à la fois des résultats positifs et négatifs dans les tests in vitro de mutation reverse sur les bactéries (test d'Ames). Les études in vivo effectuées chez les rongeurs ont montré une incidence accrue de dommages à l'ADN et aux chromosomes (échange de chromatides sœurs de cellules de moelle osseuse de souris, anomalie chromosomique de cellules de moelle osseuse de souris et rupture de brins d'ADN chez le rat dans des organes multiples lorsque les animaux ont été traités par voie intrapéritonéale). Ces effets chromosomiques n'ont pas été observés lorsque la chloroquine a été administrée par voie orale (c'est-à-dire la voie d'administration thérapeutique). Dans les études in vitro sur cellules de mammifères, la chloroquine n'a pas induit de mutations génétiques. Lors d'un test du micronoyau effectué dans des cellules de hamster chinois (CHO), la chloroquine s'est révélée capable d'induire des dommages à l'ADN et aux chromosomes. Un test de comet dans des hépatocytes de rats a montré que l'induction de brise-lames d'ADN était associée à l'induction d'espèces réactives oxygénées réduites et en présence de radicaux libres. Cela montre que les dommages à l'ADN pourraient résulter au moins partiellement de stress oxydatif induit par la chloroquine dans les hépatocytes. Au total, ces données cellulaires et sur les rongeurs montrent des signes potentiel de génotoxicité
• +La chloroquine est décrite dans la littérature comme un agent génotoxique faible qui peut provoquer des mutations génétiques et des ruptures chromosomiques/ADN. Les mécanismes peuvent impliquer l'intercalation de l'ADN ou l'induction d'un stress oxydatif. Les publications ont rapporté à la fois des résultats positifs et négatifs dans les tests in vitro de mutation reverse sur les bactéries (test d'Ames). Les études in vivo effectuées chez les rongeurs ont montré une incidence accrue de dommages à l'ADN et aux chromosomes (échange de chromatides sœurs de cellules de moelle osseuse de souris, anomalie chromosomique de cellules de moelle osseuse de souris et rupture de brins d'ADN chez le rat dans des organes multiples lorsque les animaux ont été traités par voie intrapéritonéale). Ces effets chromosomiques n'ont pas été observés lorsque la chloroquine a été administrée par voie orale (c'est-à-dire la voie d'administration thérapeutique). Dans les études in vitro sur cellules de mammifères, la chloroquine n'a pas induit de mutations génétiques. Lors d'un test du micronoyau effectué dans des cellules de hamster chinois (CHO), la chloroquine s'est révélée capable d'induire des dommages à l'ADN et aux chromosomes. Un test de comet dans des hépatocytes de rats a montré que l'induction de brise-lames d'ADN était associée à l'induction d'espèces réactives oxygénées réduites et en présence de radicaux libres. Cela montre que les dommages à l'ADN pourraient résulter au moins partiellement de stress oxydatif induit par la chloroquine dans les hépatocytes. Au total, ces données cellulaires et sur les rongeurs montrent des signes potentiels de génotoxicité.
• -D'après des rapports de la littérature ne suivant pas les bonnes pratiques de laboratoire, la chloroquine est tératogène chez les rats après administration à des doses élevées, c'est-à-dire entre 250 et 1500 mg/kg, (environ 3 à 16 fois la dose thérapeutique maximale de 900 mg de chloroquine base, par comparaison des surfaces corporelles) montrant un taux de mortalité fœtale de 25% et des malformations oculaires chez 45% des fœtus dans le groupe 1000 mg/kg.
• +D'après des rapports de la littérature ne suivant pas les bonnes pratiques de laboratoire, la chloroquine est tératogène chez les rats après administration à des doses élevées, c'est-à-dire entre 250 et 1500 mg/kg (environ 3 à 16 fois la dose thérapeutique maximale de 900 mg de chloroquine base, par comparaison des surfaces corporelles), montrant un taux de mortalité fœtale de 25% et des malformations oculaires chez 45% des fœtus dans le groupe 1000 mg/kg.
• -Février 2018.
• +Juin 2019.