• -Enrobage: hypromellose, oxyde de titane (E 171), macrogol 400, oxyde de fer jaune synthétique (E 172), polysorbate 80, oxyde de fer rouge synthétique (E 172).
• -Teneur totale en sodium: 0,284 mg de sodium par comprimé pelliculé.
• +Enrobage: hypromellose, oxyde de titane (E 171), macrogol 400, oxyde de fer jaune synthétique (E 172), polysorbate 80, oxyde de fer rouge synthétique (E 172).
• +Teneur totale en sodium: 0,284 mg de sodium par comprimé pelliculé.
• -Saccharose 200 mg/mL, propylène glycol 20 mg/mL, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) 1,5 mg/mL, parahydroxybenzoate de propyle (E 216) 0,18 mg/mL, arôme artificiel de fraise (contient de l'alcool benzylique), arôme artificiel de banane (contient de l'alcool benzylique), citrate de sodium, acide citrique anhydre, eau purifiée.
• -Teneur totale en sodium: 2,94 mg de sodium par mL.
• +Saccharose 200 mg/mL, propylène glycol 20 mg/mL, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) 1,5 mg/mL, parahydroxybenzoate de propyle (E 216) 0,18 mg/mL, arôme artificiel de fraise (contient de l'alcool benzylique), arôme artificiel de banane (contient de l'alcool benzylique), citrate de sodium, acide citrique anhydre, eau purifiée.
• +Teneur totale en sodium: 2,94 mg de sodium par mL.
• -Comprimés pelliculés à 100 mg.
• -Solution buvable à 5 mg/mL.
• +Comprimés pelliculés à 100 mg.
• +Solution buvable à 5 mg/mL.
• -Hépatite chronique B, si possible confirmée par l'examen histologique, avec une chronicité et une réplication virale active démontrées depuis au moins 6 mois (p.ex. augmentation du taux de transaminases, tests sérologiques positifs pour l'antigène HBs et l'ADN du VHB).
• +Hépatite chronique B, si possible confirmée par l'examen histologique, avec une chronicité et une réplication virale active démontrées depuis au moins 6 mois (p.ex. augmentation du taux de transaminases, tests sérologiques positifs pour l'antigène HBs et l'ADN du VHB).
• -Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• -100 mg de lamivudine 1 fois par jour (ce qui représente un comprimé pelliculé ou 20 mL de solution buvable).
• -Enfants de 2 à 11 ans
• -3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour, dose journalière maximale de 100 mg.
• -Enfants de moins de 2 ans
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• +100 mg de lamivudine 1 fois par jour (ce qui représente un comprimé pelliculé ou 20 mL de solution buvable).
• +Enfants de 2 à 11 ans
• +3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour, dose journalière maximale de 100 mg.
• +Enfants de moins de 2 ans
• -Chez les patients immunocompétents, il faut envisager l'arrêt du traitement par Zeffix après la séroconversion de l'AgHBe et/ou de l'AgHBs (séroconversion confirmée par 2 tests sériques successifs effectués à au moins 3 mois d'intervalle). Il faut également envisager l'arrêt du traitement par Zeffix dans les situations suivantes: perte d'efficacité, caractérisée par une augmentation des taux sériques d'ALAT aux valeurs constatées avant traitement et/ou par une aggravation des résultats des examens histologiques hépatiques après un traitement d'au moins 52 semaines; grossesse confirmée ou envisagée et hypersensibilité à la lamivudine.
• +Chez les patients immunocompétents, il faut envisager l'arrêt du traitement par Zeffix après la séroconversion de l'AgHBe et/ou de l'AgHBs (séroconversion confirmée par 2 tests sériques successifs effectués à au moins 3 mois d'intervalle). Il faut également envisager l'arrêt du traitement par Zeffix dans les situations suivantes: perte d'efficacité, caractérisée par une augmentation des taux sériques d'ALAT aux valeurs constatées avant traitement et/ou par une aggravation des résultats des examens histologiques hépatiques après un traitement d'au moins 52 semaines; grossesse confirmée ou envisagée et hypersensibilité à la lamivudine.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, les taux plasmatiques de lamivudine (AUC) sont augmentés en raison de la diminution de l'élimination. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, il faut donc réduire la posologie.
• -Si les doses requises sont inférieures à 100 mg, il faut utiliser la solution buvable (voir tableau).
• -Clairance de la créatinine Première dose de solution buvable de Dose d'entretien 1 fois
• -(mL/min) Zeffix* par jour
• -30 à <50 20 mL (100 mg) 10 mL (50 mg)
• -15 à <30 20 mL (100 mg) 5 mL (25 mg)
• -5 à <15 7 mL (35 mg) 3 mL (15 mg)
• -<5 7 mL (35 mg) 2 mL (10 mg)
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, les taux plasmatiques de lamivudine (AUC) sont augmentés en raison de la diminution de l'élimination. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, il faut donc réduire la posologie.
• +Si les doses requises sont inférieures à 100 mg, il faut utiliser la solution buvable (voir tableau).
• +Clairance de la créatinine (mL/min) Première dose de solution buvable de Zeffix* Dose d'entretien 1 fois par jour
• +30 à <50 20 mL (100 mg) 10 mL (50 mg)
• +15 à <30 20 mL (100 mg) 5 mL (25 mg)
• +5 à <15 7 mL (35 mg) 3 mL (15 mg)
• +<5 7 mL (35 mg) 2 mL (10 mg)
• - 
• -* La solution buvable contient de la lamivudine à la concentration de 5 mg/mL.
• -Certaines données indiquent que chez les patients sous hémodialyse (séances de dialyse d'une durée ≤4 heures, 2 à 3 fois/semaine) chez lesquels la dose initiale a déjà été ajustée en fonction de la clairance de la créatinine, aucune autre réduction posologique n'est nécessaire au cours de la dialyse.
• +* La solution buvable contient de la lamivudine à la concentration de 5 mg/mL.
• +Certaines données indiquent que chez les patients sous hémodialyse (séances de dialyse d'une durée ≤4 heures, 2 à 3 fois/semaine) chez lesquels la dose initiale a déjà été ajustée en fonction de la clairance de la créatinine, aucune autre réduction posologique n'est nécessaire au cours de la dialyse.
• -Afin de réduire le risque de développement d'une résistance chez les patients traités par lamivudine en monothérapie, un autre médicament exempt de résistance croisée à la lamivudine doit être envisagé en remplacement ou en supplément à la lamivudine, lorsque leurs taux sériques d'ADN du VHB sont toujours détectables à ou au-delà de la semaine 24 du traitement (voir "Propriétés/Effets" , "Expérience clinique" ).
• -Au cours du traitement, il faut régulièrement surveiller les patients: il faut contrôler les taux d'ALAT au moins tous les trois mois et le taux d'ADN du VHB ainsi que le taux d'AgHBe au moins tous les 6 mois.
• -Après l'arrêt du traitement par Zeffix ou en cas de perte d'efficacité (voir "Posologie/Mode d'emploi" ), certains patients peuvent présenter une rechute d'hépatite qui se manifeste par des signes cliniques ou biologiques. Si le traitement par Zeffix est arrêté, il faut surveiller régulièrement les patients pendant au moins 4 mois en pratiquant des examens cliniques et des tests fonctionnels hépatiques (taux d'ALAT et de bilirubine) et ensuite poursuivre la surveillance en fonction de la situation clinique. Une aggravation de l'hépatite se manifeste essentiellement par des augmentations des taux sériques d'ALAT, en plus de la réapparition de l'ADN du VHB. Pour de plus amples informations sur la fréquence des augmentations des taux d'ALAT après la fin du traitement, voir le tableau au paragraphe "Expérience clinique" . La plupart des événements semblent être autolimités. Les issues fatales sont très rares.
• +Afin de réduire le risque de développement d'une résistance chez les patients traités par lamivudine en monothérapie, un autre médicament exempt de résistance croisée à la lamivudine doit être envisagé en remplacement ou en supplément à la lamivudine, lorsque leurs taux sériques d'ADN du VHB sont toujours détectables à ou au-delà de la semaine 24 du traitement (voir "Propriétés/Effets" , "Expérience clinique" ).
• +Au cours du traitement, il faut régulièrement surveiller les patients: il faut contrôler les taux d'ALAT au moins tous les trois mois et le taux d'ADN du VHB ainsi que le taux d'AgHBe au moins tous les 6 mois.
• +Après l'arrêt du traitement par Zeffix ou en cas de perte d'efficacité (voir "Posologie/Mode d'emploi" ), certains patients peuvent présenter une rechute d'hépatite qui se manifeste par des signes cliniques ou biologiques. Si le traitement par Zeffix est arrêté, il faut surveiller régulièrement les patients pendant au moins 4 mois en pratiquant des examens cliniques et des tests fonctionnels hépatiques (taux d'ALAT et de bilirubine) et ensuite poursuivre la surveillance en fonction de la situation clinique. Une aggravation de l'hépatite se manifeste essentiellement par des augmentations des taux sériques d'ALAT, en plus de la réapparition de l'ADN du VHB. Pour de plus amples informations sur la fréquence des augmentations des taux d'ALAT après la fin du traitement, voir le tableau au paragraphe "Expérience clinique" . La plupart des événements semblent être autolimités. Les issues fatales sont très rares.
• -Le risque de réplication virale active est accru chez les patients greffés et en cas de maladie hépatique évoluée. En raison de l'altération de la fonction hépatique chez ces patients, une réactivation de l'hépatite après l'arrêt du traitement par la lamivudine ou une perte d'efficacité pendant le traitement peut conduire à une décompensation sévère, voire engageant le pronostic vital. Chez ces patients, il faut surveiller les données cliniques, virologiques et sérologiques liées à l'hépatite B, la fonction hépatique et rénale ainsi que la réponse antivirale pendant le traitement (au moins une fois par mois) et pendant au moins 6 mois de plus après le traitement quand celui-ci est arrêté pour un motif quelconque. Il faut surveiller (au minimum) les paramètres biologiques suivants: taux sériques d'ALAT, bilirubine, albumine, urée, créatinine ainsi que les paramètres virologiques (antigènes/anticorps du VHB, et, si possible, concentration sérique en ADN du VHB). Les patients qui présentent des signes d'insuffisance hépatique pendant ou après le traitement doivent être surveillés plus fréquemment.
• -Chez les patients infectés en même temps par le VIH et recevant déjà un traitement par la lamivudine ou par l'association lamivudine/zidovudine ou chez lesquels un tel traitement est envisagé, il faut conserver la dose de lamivudine prescrite pour le traitement de l'infection à VIH (en général 150 mg 2 fois par jour, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux).
• +Le risque de réplication virale active est accru chez les patients greffés et en cas de maladie hépatique évoluée. En raison de l'altération de la fonction hépatique chez ces patients, une réactivation de l'hépatite après l'arrêt du traitement par la lamivudine ou une perte d'efficacité pendant le traitement peut conduire à une décompensation sévère, voire engageant le pronostic vital. Chez ces patients, il faut surveiller les données cliniques, virologiques et sérologiques liées à l'hépatite B, la fonction hépatique et rénale ainsi que la réponse antivirale pendant le traitement (au moins une fois par mois) et pendant au moins 6 mois de plus après le traitement quand celui-ci est arrêté pour un motif quelconque. Il faut surveiller (au minimum) les paramètres biologiques suivants: taux sériques d'ALAT, bilirubine, albumine, urée, créatinine ainsi que les paramètres virologiques (antigènes/anticorps du VHB, et, si possible, concentration sérique en ADN du VHB). Les patients qui présentent des signes d'insuffisance hépatique pendant ou après le traitement doivent être surveillés plus fréquemment.
• +Chez les patients infectés en même temps par le VIH et recevant déjà un traitement par la lamivudine ou par l'association lamivudine/zidovudine ou chez lesquels un tel traitement est envisagé, il faut conserver la dose de lamivudine prescrite pour le traitement de l'infection à VIH (en général 150 mg 2 fois par jour, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux).
• -Des cas d'acidose lactique, généralement associée à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, ont été rapportés sous traitement par des analogues des nucléosides, y compris Zeffix. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris faiblesse motrice). L'acidose lactique s'accompagne d'un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique, une défaillance rénale ou une paralysie motrice. Il faut arrêter le traitement par les analogues des nucléosides en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/d'acidose lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'augmentation rapide des taux de transaminases. La prudence est de rigueur lorsque des analogues des nucléosides sont administrés à des patients (en particulier femmes obèses) présentant une hépatomégalie ou des facteurs de risque connus de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients atteints d'une hépatite C concomitante et qui sont traités par l'interféron α et la ribavirine semblent être particulièrement exposés. Il faut étroitement surveiller les patients encourant un risque élevé. En général, l'acidose lactique s'est manifestée au bout de quelques mois à plusieurs mois de traitement.
• +Des cas d'acidose lactique, généralement associée à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, ont été rapportés sous traitement par des analogues des nucléosides, y compris Zeffix. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris faiblesse motrice). L'acidose lactique s'accompagne d'un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique, une défaillance rénale ou une paralysie motrice. Il faut arrêter le traitement par les analogues des nucléosides en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/d'acidose lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'augmentation rapide des taux de transaminases. La prudence est de rigueur lorsque des analogues des nucléosides sont administrés à des patients (en particulier femmes obèses) présentant une hépatomégalie ou des facteurs de risque connus de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients atteints d'une hépatite C concomitante et qui sont traités par l'interféron α et la ribavirine semblent être particulièrement exposés. Il faut étroitement surveiller les patients encourant un risque élevé. En général, l'acidose lactique s'est manifestée au bout de quelques mois à plusieurs mois de traitement.
• -Chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère de la fonction rénale, les taux plasmatiques de lamivudine augmentent parce que la clairance rénale est diminuée. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, il faut donc réduire la dose (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère de la fonction rénale, les taux plasmatiques de lamivudine augmentent parce que la clairance rénale est diminuée. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, il faut donc réduire la dose (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Il faut signaler aux diabétiques qu'une dose unitaire de solution buvable Zeffix (20 mL = 100 mg) contient 4 g de saccharose.
• +Il faut signaler aux diabétiques qu'une dose unitaire de solution buvable Zeffix (20 mL = 100 mg) contient 4 g de saccharose.
• -Zeffix comprimés pelliculés contiennent moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement "sans sodium" .
• -Zeffix solution buvable contient 2,94 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par mL, soit 58,8 mg par dose pour adulte de 20 mL. Cela équivaut à 2,94% de l'apport alimentaire quotidien maximal pour un adulte.
• +Zeffix comprimés pelliculés contiennent moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement "sans sodium" .
• +Zeffix solution buvable contient 2,94 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par mL, soit 58,8 mg par dose pour adulte de 20 mL. Cela équivaut à 2,94% de l'apport alimentaire quotidien maximal pour un adulte.
• -La solution buvable contient 20,06 mg de propylène glycol par mL.
• +La solution buvable contient 20,06 mg de propylène glycol par mL.
• -En raison de la teneur en propylène glycol, l'administration concomitante de Zeffix solution buvable avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les enfants âgés de moins de 5 ans.
• +En raison de la teneur en propylène glycol, l'administration concomitante de Zeffix solution buvable avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les enfants âgés de moins de 5 ans.
• -La solution buvable contient 0,00003 mg d'alcool benzylique par mL, soit 0,0006 mg par dose pour adulte de 20 mL.
• +La solution buvable contient 0,00003 mg d'alcool benzylique par mL, soit 0,0006 mg par dose pour adulte de 20 mL.
• -L'administration simultanée de 160 mg de triméthoprime et de 800 mg de sulfaméthoxazole a induit une augmentation d'environ 40% de l'exposition à la lamivudine. La lamivudine n'a modifié ni la pharmacocinétique du triméthoprime ni celle du sulfaméthoxazole. Une adaptation de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire lors de l'utilisation concomitante de ces médicaments, sauf s'il y a en même temps une insuffisance rénale.
• +L'administration simultanée de 160 mg de triméthoprime et de 800 mg de sulfaméthoxazole a induit une augmentation d'environ 40% de l'exposition à la lamivudine. La lamivudine n'a modifié ni la pharmacocinétique du triméthoprime ni celle du sulfaméthoxazole. Une adaptation de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire lors de l'utilisation concomitante de ces médicaments, sauf s'il y a en même temps une insuffisance rénale.
• -In vitro, la lamivudine exerce une inhibition nulle ou seulement faible sur les molécules de transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP (Breast cancer resistance protein) ou la glycoprotéine-P (P-gp), MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion Protein), MATE2-K ou le transporteur de cations organiques 3 (OCT3). La lamivudine ne devrait donc pas avoir d'influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs qui sont des substrats de ces transporteurs.
• -In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 avec des valeurs de CI50 de respectivement 17 et 33 μM. Toutefois, la probabilité que cela ait une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats des transporteurs OCT1 et OCT2 lors d'une exposition thérapeutique au principe actif (jusqu'à 300 mg, soit trois fois la dose maximale recommandée pour le VHB) est faible.
• +In vitro, la lamivudine exerce une inhibition nulle ou seulement faible sur les molécules de transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP (Breast cancer resistance protein) ou la glycoprotéine-P (P-gp), MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion Protein), MATE2-K ou le transporteur de cations organiques 3 (OCT3). La lamivudine ne devrait donc pas avoir d'influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs qui sont des substrats de ces transporteurs.
• +In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 avec des valeurs de CI50 de respectivement 17 et 33 μM. Toutefois, la probabilité que cela ait une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats des transporteurs OCT1 et OCT2 lors d'une exposition thérapeutique au principe actif (jusqu'à 300 mg, soit trois fois la dose maximale recommandée pour le VHB) est faible.
• -La lamivudine est un substrat du transporteur d'influx hépatique OCT1. Étant donné que l'élimination hépatique ne joue qu'un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses liées à l'inhibition du transporteur OCT1 ne devraient pas être cliniquement pertinentes.
• -In vitro, la lamivudine est un substrat de la P-gp et de la BCRP; toutefois, en raison de la biodisponibilité élevée de la substance, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans l'absorption de la lamivudine. De ce fait, la co-administration de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait guère affecter la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
• +La lamivudine est un substrat du transporteur d'influx hépatique OCT1. Étant donné que l'élimination hépatique ne joue qu'un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses liées à l'inhibition du transporteur OCT1 ne devraient pas être cliniquement pertinentes.
• +In vitro, la lamivudine est un substrat de la P-gp et de la BCRP; toutefois, en raison de la biodisponibilité élevée de la substance, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans l'absorption de la lamivudine. De ce fait, la co-administration de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait guère affecter la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
• -La co-administration d'une solution de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) avec une dose unique de 300 mg d'une solution buvable de lamivudine (dose journalière chez les patients adultes atteints de VIH) a entraîné chez l'adulte une réduction dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine de respectivement 14%, 32% et 36% (AUC∞) et de la Cmax de la lamivudine de respectivement 28%, 52% et 55%. L'administration concomitante de lamivudine et de médicaments contenant du sorbitol doit être évitée dans la mesure du possible; s'il n'est pas possible d'éviter une co-administration à long terme, il faut envisager l'emploi d'autres médicaments pour traiter l'infection chronique par le VHB ou effectuer un contrôle plus étroit de la charge virale du VHB.
• +La co-administration d'une solution de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) avec une dose unique de 300 mg d'une solution buvable de lamivudine (dose journalière chez les patients adultes atteints de VIH) a entraîné chez l'adulte une réduction dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine de respectivement 14%, 32% et 36% (AUC∞) et de la Cmax de la lamivudine de respectivement 28%, 52% et 55%. L'administration concomitante de lamivudine et de médicaments contenant du sorbitol doit être évitée dans la mesure du possible; s'il n'est pas possible d'éviter une co-administration à long terme, il faut envisager l'emploi d'autres médicaments pour traiter l'infection chronique par le VHB ou effectuer un contrôle plus étroit de la charge virale du VHB.
• -La lamivudine a été évaluée dans le cadre de l'Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez plus de 11 000 femmes pendant la grossesse et le postpartum. Moins de 1% des femmes ont reçu un traitement contre le VHB, mais la majorité d'entre elles ont reçu un traitement anti-VIH à fortes doses ainsi que d'autres traitements anti-VIH associés. Les données disponibles pour l'être humain dans l'Antiretroviral Pregnancy Registry ne montrent pas de risque accru de malformations congénitales sévères sous lamivudine par rapport à l'incidence de base (voir "Études cliniques" ). Aucune étude adéquate et bien contrôlée chez des femmes enceintes n'a cependant été publiée et il n'est pas démontré que l'utilisation de la lamivudine chez la femme enceinte soit sans risque.
• +La lamivudine a été évaluée dans le cadre de l'Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez plus de 11 000 femmes pendant la grossesse et le postpartum. Moins de 1% des femmes ont reçu un traitement contre le VHB, mais la majorité d'entre elles ont reçu un traitement anti-VIH à fortes doses ainsi que d'autres traitements anti-VIH associés. Les données disponibles pour l'être humain dans l'Antiretroviral Pregnancy Registry ne montrent pas de risque accru de malformations congénitales sévères sous lamivudine par rapport à l'incidence de base (voir "Études cliniques" ). Aucune étude adéquate et bien contrôlée chez des femmes enceintes n'a cependant été publiée et il n'est pas démontré que l'utilisation de la lamivudine chez la femme enceinte soit sans risque.
• -Lorsque la lamivudine a été utilisée à la dose préconisée (100 mg) dans des études cliniques, les événements indésirables les plus fréquents (indépendamment du lien de causalité déterminé par les investigateurs) ont été les suivants: sensation générale de maladie et fatigue, infections du tractus respiratoire, céphalées, malaise et douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée.
• -Chez des patients souffrant d'hépatite B chronique, la fréquence des anomalies biologiques a été comparable sous traitement par Zeffix et sous placebo. Il y avait cependant une exception: l'augmentation des taux de CPK (sans signes ou symptômes cliniques) et celle des taux d'ALAT ont été plus fréquentes après traitement par Zeffix que sous placebo (19% contre 8%), surtout dans les 8 à 12 semaines suivant l'arrêt du traitement par Zeffix.
• -Effet indésirable Récapitulation des données des études
• - cliniques de phase III
• - Placebo (n= 200) Lamivudine 100 mg
• - (n= 416)
• -Sensation générale de maladie et 28% 26%
• -fatigue
• -Infections du tractus respiratoire 17% 19%
• -Céphalées 21% 22%
• -Malaise et douleurs abdominales 17% 15%
• -Nausées et vomissements 17% 16%
• -Diarrhée 12% 14%
• -Augmentation des taux d'ALAT pendant 13% 13%
• -le traitement*
• -Augmentation des taux d'ALAT après 8% 19%
• -l'arrêt du traitement**
• -Augmentation des taux de CPK* 5% 9%
• +Lorsque la lamivudine a été utilisée à la dose préconisée (100 mg) dans des études cliniques, les événements indésirables les plus fréquents (indépendamment du lien de causalité déterminé par les investigateurs) ont été les suivants: sensation générale de maladie et fatigue, infections du tractus respiratoire, céphalées, malaise et douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée.
• +Chez des patients souffrant d'hépatite B chronique, la fréquence des anomalies biologiques a été comparable sous traitement par Zeffix et sous placebo. Il y avait cependant une exception: l'augmentation des taux de CPK (sans signes ou symptômes cliniques) et celle des taux d'ALAT ont été plus fréquentes après traitement par Zeffix que sous placebo (19% contre 8%), surtout dans les 8 à 12 semaines suivant l'arrêt du traitement par Zeffix.
• +Effet indésirable Récapitulation des données des études cliniques de phase III
• + Placebo (n= 200) Lamivudine 100 mg (n= 416)
• +Sensation générale de maladie et fatigue 28% 26%
• +Infections du tractus respiratoire 17% 19%
• +Céphalées 21% 22%
• +Malaise et douleurs abdominales 17% 15%
• +Nausées et vomissements 17% 16%
• +Diarrhée 12% 14%
• +Augmentation des taux d'ALAT pendant le traitement* 13% 13%
• +Augmentation des taux d'ALAT après l'arrêt du traitement** 8% 19%
• +Augmentation des taux de CPK* 5% 9%
• - 
• -* Pourcentage de patients qui ont présenté des modifications biologiques cotées III ou IV pendant le traitement.
• -** Pourcentage de patients qui ont présenté une augmentation des taux d'ALAT cotée III ou IV après le traitement.
• +* Pourcentage de patients qui ont présenté des modifications biologiques cotées III ou IV pendant le traitement.
• +** Pourcentage de patients qui ont présenté une augmentation des taux d'ALAT cotée III ou IV après le traitement.
• -Dans les cellules infectées et non infectées, la lamivudine est transformée en un métabolite triphosphate (TP), qui constitue la forme active de la molécule mère. In vitro, la demi-vie intracellulaire du triphosphate dans les hépatocytes est comprise entre 17 et 19 heures. Le TP de lamivudine se comporte comme un substrat de la polymérase du virus de l'hépatite B (VHB). L'incorporation du TP de lamivudine dans la chaîne d'ADN provoque une rupture de la chaîne, ce qui bloque la formation d'autres virus à ADN.
• +Dans les cellules infectées et non infectées, la lamivudine est transformée en un métabolite triphosphate (TP), qui constitue la forme active de la molécule mère. In vitro, la demi-vie intracellulaire du triphosphate dans les hépatocytes est comprise entre 17 et 19 heures. Le TP de lamivudine se comporte comme un substrat de la polymérase du virus de l'hépatite B (VHB). L'incorporation du TP de lamivudine dans la chaîne d'ADN provoque une rupture de la chaîne, ce qui bloque la formation d'autres virus à ADN.
• -Parmi des patients AgHBe-positifs n'ayant pas présenté de séroconversion de l'AgHBe au bout d'un an de traitement dans le cadre d'études contrôlées, et chez lesquels la durée de traitement par la lamivudine avait de ce fait été portée à 2 ans (étude NUCAB3017), 77 patients sur 128 (60%) ont présenté une amélioration de l'inflammation hépatique et 26 sur 51 (51%) une amélioration du degré de la fibrose. Parmi les patients infectés par des mutants YMDD du VHB, 52% (39/75) ont présenté une amélioration du degré d'inflammation nécrotique et 40% (12/30) une amélioration de la fibrose, comparativement à la situation avant traitement. Au bout de 2 ans de traitement par la lamivudine, la plupart des patients infectés par des mutants YMDD du VHB ont présenté une amélioration des taux d'ALAT (65%, 89/136) et des taux d'ADN du VHB (76%, 97/128) comparativement aux valeurs enregistrées avant traitement.
• -Dans une étude asiatique menée pendant 5 ans (NUCB3018), les patients ont été répartis par randomisation entre un groupe traité par 100 mg de lamivudine par jour, un groupe traité par 25 mg de lamivudine par jour ou un groupe placebo pendant les trois premières années de l'étude. Ils pouvaient ensuite participer à une étude ouverte menée pendant 2 ans (quatrième et cinquième années) en recevant 100 mg de lamivudine par jour. Une cohorte de 280 patients a participé à cette phase ouverte pendant la quatrième année; pendant les 5 années d'étude, ces patients ont donc reçu 100 mg de lamivudine par jour pendant 2 à 5 ans. Une cohorte distincte de 58 patients randomisés a reçu 100 mg de lamivudine par jour dès le début de l'étude et en continu pendant les 5 ans d'étude. Les patients étaient ensuite autorisés à participer à une phase de suivi sans traitement pendant une durée de 6 mois.
• -A la fin des 5 années de traitement, le taux global de séroconversion de l'AgHBe et le taux de normalisation de l'ALAT ont été respectivement de 27% (75/280) et 69% (131/191) dans la cohorte de 280 patients et de 48% (28/58) et 47% (15/32) dans la cohorte de 58 patients. Une augmentation initiale des taux d'ALAT constituait un facteur de bon pronostic du point de vue de la séroconversion de l'AgHBe: une séroconversion a été enregistrée chez 54% (50/93) et 77% (20/26) des patients dont le taux d'ALAT était initialement supérieur au double de la limite supérieure de la normale (LSN), respectivement dans les cohortes de 280 et 58 patients. A la fin des 5 ans, la proportion de patients présentant une amélioration des taux d'ADN du VHB comparativement aux valeurs avant traitement et le pourcentage de patients présentant toujours des résultats négatifs était de 96% (173/181) dans la cohorte de 280 patients et de 100% (29/29) dans la cohorte de 58 patients.
• -Le tableau ci-dessous résume d'autres données de l'étude, en fonction de la présence/absence du mutant YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie "mutant YMDD du VHB" les patients qui, à un moment quelconque des 5 années d'étude, présentaient au moins 5% de mutants YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie "non-YMDD" les patients qui, pendant les 5 années d'étude, avaient présenté plus de 95% de VHB de type sauvage lors de tous les contrôles annuels.
• -Tableau: Etude asiatique: Taux de séroconversion de l'AgHBe à la fin des 5 ans dans les cohortes de 280 et 58 patients
• - Patients (%)
• - Cohorte n= 280 Cohorte n= 58
• +Parmi des patients AgHBe-positifs n'ayant pas présenté de séroconversion de l'AgHBe au bout d'un an de traitement dans le cadre d'études contrôlées, et chez lesquels la durée de traitement par la lamivudine avait de ce fait été portée à 2 ans (étude NUCAB3017), 77 patients sur 128 (60%) ont présenté une amélioration de l'inflammation hépatique et 26 sur 51 (51%) une amélioration du degré de la fibrose. Parmi les patients infectés par des mutants YMDD du VHB, 52% (39/75) ont présenté une amélioration du degré d'inflammation nécrotique et 40% (12/30) une amélioration de la fibrose, comparativement à la situation avant traitement. Au bout de 2 ans de traitement par la lamivudine, la plupart des patients infectés par des mutants YMDD du VHB ont présenté une amélioration des taux d'ALAT (65%, 89/136) et des taux d'ADN du VHB (76%, 97/128) comparativement aux valeurs enregistrées avant traitement.
• +Dans une étude asiatique menée pendant 5 ans (NUCB3018), les patients ont été répartis par randomisation entre un groupe traité par 100 mg de lamivudine par jour, un groupe traité par 25 mg de lamivudine par jour ou un groupe placebo pendant les trois premières années de l'étude. Ils pouvaient ensuite participer à une étude ouverte menée pendant 2 ans (quatrième et cinquième années) en recevant 100 mg de lamivudine par jour. Une cohorte de 280 patients a participé à cette phase ouverte pendant la quatrième année; pendant les 5 années d'étude, ces patients ont donc reçu 100 mg de lamivudine par jour pendant 2 à 5 ans. Une cohorte distincte de 58 patients randomisés a reçu 100 mg de lamivudine par jour dès le début de l'étude et en continu pendant les 5 ans d'étude. Les patients étaient ensuite autorisés à participer à une phase de suivi sans traitement pendant une durée de 6 mois.
• +A la fin des 5 années de traitement, le taux global de séroconversion de l'AgHBe et le taux de normalisation de l'ALAT ont été respectivement de 27% (75/280) et 69% (131/191) dans la cohorte de 280 patients et de 48% (28/58) et 47% (15/32) dans la cohorte de 58 patients. Une augmentation initiale des taux d'ALAT constituait un facteur de bon pronostic du point de vue de la séroconversion de l'AgHBe: une séroconversion a été enregistrée chez 54% (50/93) et 77% (20/26) des patients dont le taux d'ALAT était initialement supérieur au double de la limite supérieure de la normale (LSN), respectivement dans les cohortes de 280 et 58 patients. A la fin des 5 ans, la proportion de patients présentant une amélioration des taux d'ADN du VHB comparativement aux valeurs avant traitement et le pourcentage de patients présentant toujours des résultats négatifs était de 96% (173/181) dans la cohorte de 280 patients et de 100% (29/29) dans la cohorte de 58 patients.
• +Le tableau ci-dessous résume d'autres données de l'étude, en fonction de la présence/absence du mutant YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie "mutant YMDD du VHB" les patients qui, à un moment quelconque des 5 années d'étude, présentaient au moins 5% de mutants YMDD du VHB. Etaient classés dans la catégorie "non-YMDD" les patients qui, pendant les 5 années d'étude, avaient présenté plus de 95% de VHB de type sauvage lors de tous les contrôles annuels.
• +Tableau: Etude asiatique: Taux de séroconversion de l'AgHBe à la fin des 5 ans dans les cohortes de 280 et 58 patients
• + Patients (%)
• + Cohorte n= 280 Cohorte n= 58
• -Année 1-3 (phase Lamivudine 100 mg Lamivudine 100 mg
• -randomisée) ouLamivudine 25 mg
• - ouPlacebo
• -Année 4-5 (phase Lamivudine 100 mg Lamivudine 100 mg
• -ouverte)
• -Mutants YMDD du VHB YMDD Non-YMDD YMDD Non-YMDD
• -Séroconversion de
• -l'AgHBe
• -Ensemble des patient 23 (51/225) 44 (24/55) 38 (15/40) 72 (13/18)
• -s
• -Patients avec taux 4 (3/76) 10 (2/21) 9 (1/11) 33 (2/6)
• -initial d'ALAT ≤1×
• -LSN
• -Patients avec taux 48 (33/69) 71 (17/24) 60 (9/15) 100 (11/11)
• -initial d'ALAT >2×
• -LSN
• -
• +Année 1-3 (phase randomisée) Lamivudine 100 mg ou Lamivudine 25 mg ou Placebo Lamivudine 100 mg
• +Année 4-5 (phase ouverte) Lamivudine 100 mg Lamivudine 100 mg
• +Mutants YMDD du VHB YMDD Non-YMDD YMDD Non-YMDD
• +Séroconversion de l'AgHBe
• +Ensemble des patients 23 (51/225) 44 (24/55) 38 (15/40) 72 (13/18)
• +Patients avec taux initial d'ALAT ≤1× LSN 4 (3/76) 10 (2/21) 9 (1/11) 33 (2/6)
• +Patients avec taux initial d'ALAT >2× LSN 48 (33/69) 71 (17/24) 60 (9/15) 100 (11/11)
• - 
• -Parmi les 75 patients de la cohorte de 280 patients, chez lesquels une séroconversion de l'AgHBe s'est produite avant la semaine 260, 33 ont été suivis pendant 6 mois de plus après la fin du traitement. Chez 29 de ces 33 patients (88%), la séroconversion de l'AgHBe a persisté. Le taux de persistance de la séroconversion de l'AgHBe était tout à fait comparable chez les patients infectés par un mutant YMDD du VHB (91%, 20 sur 22) et les patients sans ce mutant (82%, 9 sur 11).
• -Dans une autre étude (NUCAB3017), la séroconversion de l'AgHBe a persisté environ deux ans après la fin du traitement chez 34 patients sur 42. En outre, une séroconversion de l'AgHBs a été décelée chez 9 patients.
• -Chez les patients chez lesquels il n'y a pas eu de séroconversion de l'AgHBe pendant le traitement, l'arrêt du traitement par la lamivudine a provoqué, dans un délai de 2 à 6 mois, une reprise de la réplication du VHB, avec une augmentation des taux sériques d'ADN du VHB et des taux sériques des aminotransférases à leurs valeurs enregistrées avant traitement.
• -Pendant le suivi qui a duré jusqu'à 16 semaines après l'arrêt du traitement, des augmentations du taux d'ALAT ont plus souvent été constatées chez les patients traités par la lamivudine que chez ceux du groupe placebo. Le tableau ci-dessous permet de comparer les patients qui avaient arrêté la lamivudine à la semaine 52 à ceux qui avaient reçu un placebo pendant toute la durée du traitement, du point de vue des augmentations des taux d'ALAT entre la 52e et la 68e semaine.
• -Tableau: Augmentations des taux d'ALAT après l'arrêt du traitement, chez des adultes ayant participé à 2 études menées comparativement à un placebo
• -Patients avec augmentation du taux d'ALAT/patients avec
• -observations*
• -Valeurs anormales Lamivudine Placebo
• -ALAT ≥2 fois la valeur initiale 37/137 (27%) 22/116 (19%)
• -ALAT ≥3 fois la valeur initiale† 29/137 (21%) 9/116 (8%)
• -ALAT ≥2 fois la valeur initiale et taux absolu d'ALAT 21/137 (15%) 8/116 (7%)
• ->500 UI/L
• -ALAT ≥2 fois la valeur initiale, taux de bilirubine >2 1/137 (0,7%) 1/116 (0,9%)
• -fois la limite supérieure de la normale et ≥2 fois la
• -valeur initiale
• +Parmi les 75 patients de la cohorte de 280 patients, chez lesquels une séroconversion de l'AgHBe s'est produite avant la semaine 260, 33 ont été suivis pendant 6 mois de plus après la fin du traitement. Chez 29 de ces 33 patients (88%), la séroconversion de l'AgHBe a persisté. Le taux de persistance de la séroconversion de l'AgHBe était tout à fait comparable chez les patients infectés par un mutant YMDD du VHB (91%, 20 sur 22) et les patients sans ce mutant (82%, 9 sur 11).
• +Dans une autre étude (NUCAB3017), la séroconversion de l'AgHBe a persisté environ deux ans après la fin du traitement chez 34 patients sur 42. En outre, une séroconversion de l'AgHBs a été décelée chez 9 patients.
• +Chez les patients chez lesquels il n'y a pas eu de séroconversion de l'AgHBe pendant le traitement, l'arrêt du traitement par la lamivudine a provoqué, dans un délai de 2 à 6 mois, une reprise de la réplication du VHB, avec une augmentation des taux sériques d'ADN du VHB et des taux sériques des aminotransférases à leurs valeurs enregistrées avant traitement.
• +Pendant le suivi qui a duré jusqu'à 16 semaines après l'arrêt du traitement, des augmentations du taux d'ALAT ont plus souvent été constatées chez les patients traités par la lamivudine que chez ceux du groupe placebo. Le tableau ci-dessous permet de comparer les patients qui avaient arrêté la lamivudine à la semaine 52 à ceux qui avaient reçu un placebo pendant toute la durée du traitement, du point de vue des augmentations des taux d'ALAT entre la 52e et la 68e semaine.
• +Tableau: Augmentations des taux d'ALAT après l'arrêt du traitement, chez des adultes ayant participé à 2 études menées comparativement à un placebo
• +Patients avec augmentation du taux d'ALAT/patients avec observations*
• +Valeurs anormales Lamivudine Placebo
• +ALAT ≥2 fois la valeur initiale 37/137 (27%) 22/116 (19%)
• +ALAT ≥3 fois la valeur initiale† 29/137 (21%) 9/116 (8%)
• +ALAT ≥2 fois la valeur initiale et taux absolu d'ALAT >500 UI/L 21/137 (15%) 8/116 (7%)
• +ALAT ≥2 fois la valeur initiale, taux de bilirubine >2 fois la limite supérieure de la normale et ≥2 fois la valeur initiale 1/137 (0,7%) 1/116 (0,9%)
• - 
• -L'incidence de la mutation YMDD du VHB (voir "Mises en garde et précautions" ), détectée par la réaction en chaîne à la polymérase (PCR), augmente avec la durée du traitement. Une compilation des données des études contrôlées de phase III montre une incidence de 23% (54/236) au bout d'un an. Les données de l'étude asiatique de longue durée (NUCB3018) montrent une augmentation de l'incidence en fonction de la durée du traitement dans les deux cohortes, comportant respectivement 280 et 58 patients: 54% (146/272) et 53% (27/51) au bout de 3 ans et 67% (156/233) et 59% (26/44) au bout de 4 ans. L'incidence peut être plus élevée chez les patients immunodéprimés.
• -Les mutants YMDD du VHB semblent être moins aptes à se multiplier in vivo et 53% reviennent au type sauvage dans les 4 mois suivant la fin du traitement.
• -Chez les patients qui suivaient bien le traitement, le risque de présenter une mutation YMDD était de 99% quand une seule valeur du taux d'ALAT dépassait 1,3 fois la limite supérieure de la normale, avec en même temps un taux sérique d'ADN du VHB dépassant une seule fois 20 pg/mL lors d'un examen par la méthode d'hybridation.
• -Des données préliminaires indiquent que l'efficacité de la lamivudine peut être comparable chez les patients infectés par le mutant pre-core stopcodon et ceux infectés par le VHB sauvage: p. ex., suppression de l'ADN du VHB dans 71% des cas, normalisation du taux d'ALAT dans 67% des cas et amélioration du score de Knodell-HAI dans 38% des cas, avec un an de traitement. Après l'arrêt d'un traitement d'un an par la lamivudine, la réplication virale a repris chez la plupart des patients infectés par des mutants pre-core du VHB. Des données limitées montrent que chez ces patients, la poursuite du traitement par la lamivudine pendant 2 ans permet de maintenir la suppression de l'ADN du VHB et la normalisation du taux d'ALAT. L'incidence des événements indésirables graves a été faible pendant toute la durée du traitement et aussi après la fin du traitement et elle était comparable chez les patients infectés par le VHB pre-core avec ou sans mutation YMDD du VHB.
• -Étant donné le risque de développement de mutants YMDD du VHB, la poursuite de la lamivudine en monothérapie n'est pas appropriée chez les patients chez qui les taux sériques d'ADN du VHB sont toujours détectables à ou au-delà de la semaine 24 du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +L'incidence de la mutation YMDD du VHB (voir "Mises en garde et précautions" ), détectée par la réaction en chaîne à la polymérase (PCR), augmente avec la durée du traitement. Une compilation des données des études contrôlées de phase III montre une incidence de 23% (54/236) au bout d'un an. Les données de l'étude asiatique de longue durée (NUCB3018) montrent une augmentation de l'incidence en fonction de la durée du traitement dans les deux cohortes, comportant respectivement 280 et 58 patients: 54% (146/272) et 53% (27/51) au bout de 3 ans et 67% (156/233) et 59% (26/44) au bout de 4 ans. L'incidence peut être plus élevée chez les patients immunodéprimés.
• +Les mutants YMDD du VHB semblent être moins aptes à se multiplier in vivo et 53% reviennent au type sauvage dans les 4 mois suivant la fin du traitement.
• +Chez les patients qui suivaient bien le traitement, le risque de présenter une mutation YMDD était de 99% quand une seule valeur du taux d'ALAT dépassait 1,3 fois la limite supérieure de la normale, avec en même temps un taux sérique d'ADN du VHB dépassant une seule fois 20 pg/mL lors d'un examen par la méthode d'hybridation.
• +Des données préliminaires indiquent que l'efficacité de la lamivudine peut être comparable chez les patients infectés par le mutant pre-core stopcodon et ceux infectés par le VHB sauvage: p. ex., suppression de l'ADN du VHB dans 71% des cas, normalisation du taux d'ALAT dans 67% des cas et amélioration du score de Knodell-HAI dans 38% des cas, avec un an de traitement. Après l'arrêt d'un traitement d'un an par la lamivudine, la réplication virale a repris chez la plupart des patients infectés par des mutants pre-core du VHB. Des données limitées montrent que chez ces patients, la poursuite du traitement par la lamivudine pendant 2 ans permet de maintenir la suppression de l'ADN du VHB et la normalisation du taux d'ALAT. L'incidence des événements indésirables graves a été faible pendant toute la durée du traitement et aussi après la fin du traitement et elle était comparable chez les patients infectés par le VHB pre-core avec ou sans mutation YMDD du VHB.
• +Étant donné le risque de développement de mutants YMDD du VHB, la poursuite de la lamivudine en monothérapie n'est pas appropriée chez les patients chez qui les taux sériques d'ADN du VHB sont toujours détectables à ou au-delà de la semaine 24 du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Comme prévu, du fait du traitement immunosuppresseur concomitant chez les greffés, l'incidence des mutants YMDD du VHB au bout de 52 semaines de traitement a été plus élevée (36% – 64%) chez les patients ayant subi une greffe du foie que chez les patients immunocompétents souffrant d'hépatite B chronique (14% - 32%). Cependant, les études montrent que la survenue de la mutation YMDD n'est pas nécessairement associée à une progression de la maladie hépatique et que la plupart des patients peuvent continuer à tirer profit de la poursuite du traitement par la lamivudine.
• -Dans le cadre d'une étude menée comparativement à un placebo, 286 enfants/adolescents âgés de 2 à 17 ans et souffrant d'hépatite B chronique compensée ont été traités par la lamivudine. Il s'agissait essentiellement d'enfants souffrant d'hépatite B minime. Les enfants âgés de 2 à 11 ans ont reçu une dose de 3 mg/kg en une prise par jour (au maximum 100 mg par jour) et les adolescents de 12 ans et plus ont reçu 100 mg en une prise par jour. Dans cette étude, la différence entre placebo et lamivudine, sur le plan des taux de séroconversion de l'AgHBe (disparition de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec mise en évidence d'anticorps anti-HBe), n'a pas été statistiquement significative [taux respectifs de séroconversion au bout d'un an: 13% (12/95) contre 22% (42/191); p= 0,057]. L'incidence du mutant YMDD du VHB a été de 19% (31/166) au bout de 52 semaines. Chez les patients porteurs du mutant YMDD du VHB, aucune séroconversion de l'AgHBe n'a été observée.
• -Dans l'étude de suivi en ouvert NUC30926, on a inclus 284 enfants âgés de 2 ans ou plus, présentant une hépatite B chronique et ayant précédemment participé à un essai de la lamivudine en pédiatrie. Ces enfants ont été classés en deux groupes, en fonction de leur statut du point de vue de l'antigène HBe. Le groupe A comprenait les enfants qui étaient toujours AgHBe-positifs après l'étude précédente. Ces enfants ont été traités pendant 2 ans par 3 mg/kg de lamivudine une fois par jour (au maximum 100 mg/jour). Le groupe B comprenait les enfants qui étaient devenus AgHBe-négatifs pendant l'étude précédente. Le groupe B a tenu lieu de groupe témoin et n'a pas reçu d'autre traitement, sauf quand les critères de reprise du traitement étaient remplis. Le tableau ci-dessous récapitule les principaux résultats concernant l'efficacité.
• +Comme prévu, du fait du traitement immunosuppresseur concomitant chez les greffés, l'incidence des mutants YMDD du VHB au bout de 52 semaines de traitement a été plus élevée (36% – 64%) chez les patients ayant subi une greffe du foie que chez les patients immunocompétents souffrant d'hépatite B chronique (14% - 32%). Cependant, les études montrent que la survenue de la mutation YMDD n'est pas nécessairement associée à une progression de la maladie hépatique et que la plupart des patients peuvent continuer à tirer profit de la poursuite du traitement par la lamivudine.
• +Dans le cadre d'une étude menée comparativement à un placebo, 286 enfants/adolescents âgés de 2 à 17 ans et souffrant d'hépatite B chronique compensée ont été traités par la lamivudine. Il s'agissait essentiellement d'enfants souffrant d'hépatite B minime. Les enfants âgés de 2 à 11 ans ont reçu une dose de 3 mg/kg en une prise par jour (au maximum 100 mg par jour) et les adolescents de 12 ans et plus ont reçu 100 mg en une prise par jour. Dans cette étude, la différence entre placebo et lamivudine, sur le plan des taux de séroconversion de l'AgHBe (disparition de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec mise en évidence d'anticorps anti-HBe), n'a pas été statistiquement significative [taux respectifs de séroconversion au bout d'un an: 13% (12/95) contre 22% (42/191); p= 0,057]. L'incidence du mutant YMDD du VHB a été de 19% (31/166) au bout de 52 semaines. Chez les patients porteurs du mutant YMDD du VHB, aucune séroconversion de l'AgHBe n'a été observée.
• +Dans l'étude de suivi en ouvert NUC30926, on a inclus 284 enfants âgés de 2 ans ou plus, présentant une hépatite B chronique et ayant précédemment participé à un essai de la lamivudine en pédiatrie. Ces enfants ont été classés en deux groupes, en fonction de leur statut du point de vue de l'antigène HBe. Le groupe A comprenait les enfants qui étaient toujours AgHBe-positifs après l'étude précédente. Ces enfants ont été traités pendant 2 ans par 3 mg/kg de lamivudine une fois par jour (au maximum 100 mg/jour). Le groupe B comprenait les enfants qui étaient devenus AgHBe-négatifs pendant l'étude précédente. Le groupe B a tenu lieu de groupe témoin et n'a pas reçu d'autre traitement, sauf quand les critères de reprise du traitement étaient remplis. Le tableau ci-dessous récapitule les principaux résultats concernant l'efficacité.
• - Lamivudine (24 Lamivudine (36 Efficacité cumulée de la
• - mois)3 mois)4 lamivudine (jusqu'à 36 mois)
• - 5
• -Réponse virologique 30% (23/77) 21% (28/133) 35% (93/262)
• -complète (CVR)1
• -Normalisation de l'ALAT 55% (40/73) 40% (51/127) 50% (130/262)
• -Séroconversion de 34% (26/77) 26% (34/133) 39% (102/262)
• -l'AgHBe2
• -Disparition de l'AgHBe 35% (27/77) 26% (35/133) --
• -ADN du VHB négatif 48% (38/79) 28% (37/134) 44% (116/262)
• -Disparition de l'AgHBs 1% (1/76) 2% (3/125) 3% (9/262)
• + Lamivudine (24 mois)3 Lamivudine (36 mois)4 Efficacité cumulée de la lamivudine (jusqu'à 36 mois) 5
• +Réponse virologique complète (CVR)1 30% (23/77) 21% (28/133) 35% (93/262)
• +Normalisation de l'ALAT 55% (40/73) 40% (51/127) 50% (130/262)
• +Séroconversion de l'AgHBe2 34% (26/77) 26% (34/133) 39% (102/262)
• +Disparition de l'AgHBe 35% (27/77) 26% (35/133) --
• +ADN du VHB négatif 48% (38/79) 28% (37/134) 44% (116/262)
• +Disparition de l'AgHBs 1% (1/76) 2% (3/125) 3% (9/262)
• - 
• -3 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe placebo pendant 12 mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 mois en ouvert.
• -4 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe lamivudine pendant 12 mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 mois en ouvert.
• -5 Taux cumulés d'efficacité chez les patients des deux groupes (A et B) traités par la lamivudine pendant jusqu'à 3 ans.
• -Dans le groupe B, la réponse virologique complète (CVR) a duré longtemps et, 24 mois après l'arrêt du traitement, elle persistait encore chez 89% [48/54] des enfants. Cet effet était similaire chez les patients précédemment traités par un placebo et les enfants ayant précédemment reçu de la lamivudine: 92% [21/13] contre 88% [36/41]. Parmi les enfants du groupe B dont le taux d'ALAT était égal ou supérieur à la limite supérieure de la normale au début de l'étude, une normalisation a été constatée dans 77% des cas [43/56] au bout de 24 mois. A cette date, la séroconversion de l'antigène HBe persistait chez 88% des patients [46/52].
• -Dans le groupe A, qui a été traité pendant jusqu'à 3 ans, il n'est survenu ni effets indésirables ni anomalies biologiques nouveaux ou inattendus. Chez 16% des patients [35/213], on a constaté une toxicité cotée 3 ou 4; parmi ces cas, on trouvait 26 cas (12%) avec toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT et un cas coté 4 pour le même paramètre. Dans le groupe B, une toxicité cotée 3 ou 4 est survenue dans 13% des cas [8/63], dont 4 cas de toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT. La fréquence des effets indésirables en général a également été comparable dans les deux groupes.
• -Au début de l'étude NUC30926, l'incidence du mutant YMDD du virus de l'hépatite B était de 24% [29/121] chez les patients du groupe A préalablement traités par la lamivudine. Pendant les deux ans de traitement (ce qui représente un traitement ininterrompu par la lamivudine pendant 36 mois en tout), cette incidence a augmenté à 64% [66/103]. Chez les patients préalablement traités du groupe B, l'incidence du mutant YMDD a augmenté pendant la même période, passant de 4% [2/45] à 10% [4/40]. Dans le groupe A, une réponse virologique complète a été décelée au bout de 2 ans de traitement chez 5% [5/100] des patients portant un mutant YMDD, contre 54% [39/72] des patients sans mutant YMDD. Dans le groupe A, une toxicité cotée 3 ou 4 a été observée chez 15% [15/100] des patients porteurs du mutant YMDD et chez 16% [12/73] des patients sans mutant YMDD. Dans cette étude, une augmentation du taux d'ALAT au double ou plus de la valeur initiale a été plus fréquente en cas d'infection par le mutant YMDD (27% [27/100] contre 16% [12/73]).
• +3 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe placebo pendant 12 mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 mois en ouvert.
• +4 Patients précédemment affectés par randomisation à un groupe lamivudine pendant 12 mois, puis traités par la lamivudine pendant 24 mois en ouvert.
• +5 Taux cumulés d'efficacité chez les patients des deux groupes (A et B) traités par la lamivudine pendant jusqu'à 3 ans.
• +Dans le groupe B, la réponse virologique complète (CVR) a duré longtemps et, 24 mois après l'arrêt du traitement, elle persistait encore chez 89% [48/54] des enfants. Cet effet était similaire chez les patients précédemment traités par un placebo et les enfants ayant précédemment reçu de la lamivudine: 92% [21/13] contre 88% [36/41]. Parmi les enfants du groupe B dont le taux d'ALAT était égal ou supérieur à la limite supérieure de la normale au début de l'étude, une normalisation a été constatée dans 77% des cas [43/56] au bout de 24 mois. A cette date, la séroconversion de l'antigène HBe persistait chez 88% des patients [46/52].
• +Dans le groupe A, qui a été traité pendant jusqu'à 3 ans, il n'est survenu ni effets indésirables ni anomalies biologiques nouveaux ou inattendus. Chez 16% des patients [35/213], on a constaté une toxicité cotée 3 ou 4; parmi ces cas, on trouvait 26 cas (12%) avec toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT et un cas coté 4 pour le même paramètre. Dans le groupe B, une toxicité cotée 3 ou 4 est survenue dans 13% des cas [8/63], dont 4 cas de toxicité cotée 3 pour le taux d'ALAT. La fréquence des effets indésirables en général a également été comparable dans les deux groupes.
• +Au début de l'étude NUC30926, l'incidence du mutant YMDD du virus de l'hépatite B était de 24% [29/121] chez les patients du groupe A préalablement traités par la lamivudine. Pendant les deux ans de traitement (ce qui représente un traitement ininterrompu par la lamivudine pendant 36 mois en tout), cette incidence a augmenté à 64% [66/103]. Chez les patients préalablement traités du groupe B, l'incidence du mutant YMDD a augmenté pendant la même période, passant de 4% [2/45] à 10% [4/40]. Dans le groupe A, une réponse virologique complète a été décelée au bout de 2 ans de traitement chez 5% [5/100] des patients portant un mutant YMDD, contre 54% [39/72] des patients sans mutant YMDD. Dans le groupe A, une toxicité cotée 3 ou 4 a été observée chez 15% [15/100] des patients porteurs du mutant YMDD et chez 16% [12/73] des patients sans mutant YMDD. Dans cette étude, une augmentation du taux d'ALAT au double ou plus de la valeur initiale a été plus fréquente en cas d'infection par le mutant YMDD (27% [27/100] contre 16% [12/73]).
• -Plus de 11 000 expositions à la lamivudine pendant la grossesse ayant entraîné des naissances vivantes ont été répertoriées dans l'Antiretroviral Pregnancy Registry. Lors de moins de 1% d'entre elles, les patientes étaient infectées par le VHB. On compte parmi celles-ci 4500 expositions pendant le premier trimestre et plus de 7200 expositions pendant le deuxième et le troisième trimestre, qui ont donné lieu à respectivement 143 et 207 malformations congénitales sévères. La prévalence des malformations congénitales (IC à 95%) a été de 3,1% (2,6; 3,7%) pendant le premier trimestre et de 2,9% (2,5; 3,3%) pendant le deuxième et le troisième trimestre. Chez les femmes enceintes de la population de référence, l'incidence de base des malformations congénitales a été de 2,7%.
• +Plus de 11 000 expositions à la lamivudine pendant la grossesse ayant entraîné des naissances vivantes ont été répertoriées dans l'Antiretroviral Pregnancy Registry. Lors de moins de 1% d'entre elles, les patientes étaient infectées par le VHB. On compte parmi celles-ci 4500 expositions pendant le premier trimestre et plus de 7200 expositions pendant le deuxième et le troisième trimestre, qui ont donné lieu à respectivement 143 et 207 malformations congénitales sévères. La prévalence des malformations congénitales (IC à 95%) a été de 3,1% (2,6; 3,7%) pendant le premier trimestre et de 2,9% (2,5; 3,3%) pendant le deuxième et le troisième trimestre. Chez les femmes enceintes de la population de référence, l'incidence de base des malformations congénitales a été de 2,7%.
• -La lamivudine est rapidement absorbée après administration orale, tant chez les sujets sains que chez des patients infectés par le VHB. La concentration sérique maximale de lamivudine (Cmax) a été atteinte 0,5 à 2 heures après la prise de 100 mg de lamivudine; à l'état d'équilibre, elle était de 1,28 ± 0,56 μg/mL chez les patients et de 1,05 ± 0,32 μg/mL après une prise unique chez les sujets sains. L'AUC sur 24 heures était de 4,7 ± 1,7 μg•h/mL après des doses répétées de 100 mg de lamivudine et de 4,3 ± 1,4 μg•h/mL après une dose unique. Après l'administration de doses répétées, on n'a pas constaté d'accumulation cliniquement notable du principe actif.
• +La lamivudine est rapidement absorbée après administration orale, tant chez les sujets sains que chez des patients infectés par le VHB. La concentration sérique maximale de lamivudine (Cmax) a été atteinte 0,5 à 2 heures après la prise de 100 mg de lamivudine; à l'état d'équilibre, elle était de 1,28 ± 0,56 μg/mL chez les patients et de 1,05 ± 0,32 μg/mL après une prise unique chez les sujets sains. L'AUC sur 24 heures était de 4,7 ± 1,7 μg•h/mL après des doses répétées de 100 mg de lamivudine et de 4,3 ± 1,4 μg•h/mL après une dose unique. Après l'administration de doses répétées, on n'a pas constaté d'accumulation cliniquement notable du principe actif.
• -La biodisponibilité absolue moyenne a été déterminée chez des patients infectés par le VIH, après la prise du comprimé à 150 mg ou de la suspension à 10 mg/mL; elle était respectivement de 86 ± 16% et 87 ± 13%. Lorsque la lamivudine est prise avec les repas, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie, car la biodisponibilité, évaluée par l'AUC, n'est pas modifiée, bien qu'un allongement de Tmax et une diminution de Cmax puissent être observés. Le médicament peut donc être pris aussi bien à jeun qu'avec ou après le repas.
• +La biodisponibilité absolue moyenne a été déterminée chez des patients infectés par le VIH, après la prise du comprimé à 150 mg ou de la suspension à 10 mg/mL; elle était respectivement de 86 ± 16% et 87 ± 13%. Lorsque la lamivudine est prise avec les repas, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie, car la biodisponibilité, évaluée par l'AUC, n'est pas modifiée, bien qu'un allongement de Tmax et une diminution de Cmax puissent être observés. Le médicament peut donc être pris aussi bien à jeun qu'avec ou après le repas.
• -Les études portant sur l'administration intraveineuse de lamivudine montrent que le volume moyen de distribution est de 1,3 ± 0,4 L/kg. La pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques et le taux de liaison aux protéines plasmatiques (albumine) est faible (16% à 36%) et indépendant de la dose.
• +Les études portant sur l'administration intraveineuse de lamivudine montrent que le volume moyen de distribution est de 1,3 ± 0,4 L/kg. La pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques et le taux de liaison aux protéines plasmatiques (albumine) est faible (16% à 36%) et indépendant de la dose.
• -La lamivudine est essentiellement excrétée dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination observée est de 18 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,3 L/h/kg et l'élimination rénale sous forme inchangée, par le biais d'une sécrétion tubulaire active, est nettement prédominante (70%, soit l'équivalent de 0,27 L/h/kg).
• +La lamivudine est essentiellement excrétée dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination observée est de 18 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,3 L/h/kg et l'élimination rénale sous forme inchangée, par le biais d'une sécrétion tubulaire active, est nettement prédominante (70%, soit l'équivalent de 0,27 L/h/kg).
• -Des études effectuées en cas d'insuffisance rénale montrent que l'insuffisance rénale modifie l'élimination de la lamivudine. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, une réduction de la dose de lamivudine est nécessaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Des études effectuées en cas d'insuffisance rénale montrent que l'insuffisance rénale modifie l'élimination de la lamivudine. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min, une réduction de la dose de lamivudine est nécessaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le profil pharmacocinétique de la lamivudine, établi chez des patients âgés, indique que l'altération de la fonction rénale associée au vieillissement normal n'a pas de retentissement cliniquement notable sur l'exposition à la lamivudine, tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 50 mL/min (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Le profil pharmacocinétique de la lamivudine, établi chez des patients âgés, indique que l'altération de la fonction rénale associée au vieillissement normal n'a pas de retentissement cliniquement notable sur l'exposition à la lamivudine, tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 50 mL/min (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La pharmacocinétique de la lamivudine chez l'enfant a été étudiée dans une étude portant sur 53 enfants souffrant d'hépatite B chronique. Dans cette étude randomisée, des enfants âgés de 2 à 12 ans ont reçu des doses de lamivudine de 0,35 mg/kg deux fois par jour, 3 mg/kg une fois par jour, 1,5 mg/kg deux fois par jour ou 4 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours. Les adolescents âgés de 13 à 17 ans ont reçu 100 mg de lamivudine une fois par jour. La lamivudine a été rapidement absorbée (Tmax 0,5-1 heure). En général, les valeurs de Cmax et l'AUC ont été proportionnelles aux doses administrées, dans la fourchette des doses étudiées. La clairance orale corrigée selon le poids était maximale à l'âge de 2 ans et diminuait avec l'âge. A partir de 12 ans, les valeurs étaient pratiquement comparables à celles de l'adulte. A la dose recommandée chez l'enfant de 2 à 11 ans (3 mg/kg une fois par jour), la valeur moyenne de l'AUC à l'état d'équilibre était de 5,9 ± 1,6 μg•h/mL, ce qui constitue une exposition comparable à celle obtenue chez l'adulte à la dose de 100 mg une fois par jour. Pour ce qui est de la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 2 ans, il n'existe que des informations limitées.
• +La pharmacocinétique de la lamivudine chez l'enfant a été étudiée dans une étude portant sur 53 enfants souffrant d'hépatite B chronique. Dans cette étude randomisée, des enfants âgés de 2 à 12 ans ont reçu des doses de lamivudine de 0,35 mg/kg deux fois par jour, 3 mg/kg une fois par jour, 1,5 mg/kg deux fois par jour ou 4 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours. Les adolescents âgés de 13 à 17 ans ont reçu 100 mg de lamivudine une fois par jour. La lamivudine a été rapidement absorbée (Tmax 0,5-1 heure). En général, les valeurs de Cmax et l'AUC ont été proportionnelles aux doses administrées, dans la fourchette des doses étudiées. La clairance orale corrigée selon le poids était maximale à l'âge de 2 ans et diminuait avec l'âge. A partir de 12 ans, les valeurs étaient pratiquement comparables à celles de l'adulte. A la dose recommandée chez l'enfant de 2 à 11 ans (3 mg/kg une fois par jour), la valeur moyenne de l'AUC à l'état d'équilibre était de 5,9 ± 1,6 μg•h/mL, ce qui constitue une exposition comparable à celle obtenue chez l'adulte à la dose de 100 mg une fois par jour. Pour ce qui est de la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 2 ans, il n'existe que des informations limitées.
• -La lamivudine n'a pas eu d'effets mutagènes dans les tests bactériens, mais, comme beaucoup d'autres analogues nucléosidiques, elle a fait preuve d'une activité mutagène in vitro dans le test cytogénétique et dans le test sur les cellules lymphomateuses de souris. Administrée à des doses qui font apparaître des concentrations plasmatiques 60 à 70 fois supérieures à celles prévues à la posologie utilisée en clinique, la lamivudine n'a eu aucun effet génotoxique in vivo. Etant donné que l'activité mutagène de la lamivudine constatée in vitro n'a pas été confirmée in vivo, on peut conclure qu'un traitement par Zeffix ne devrait faire encourir aucun risque génotoxique aux patients.
• +La lamivudine n'a pas eu d'effets mutagènes dans les tests bactériens, mais, comme beaucoup d'autres analogues nucléosidiques, elle a fait preuve d'une activité mutagène in vitro dans le test cytogénétique et dans le test sur les cellules lymphomateuses de souris. Administrée à des doses qui font apparaître des concentrations plasmatiques 60 à 70 fois supérieures à celles prévues à la posologie utilisée en clinique, la lamivudine n'a eu aucun effet génotoxique in vivo. Etant donné que l'activité mutagène de la lamivudine constatée in vitro n'a pas été confirmée in vivo, on peut conclure qu'un traitement par Zeffix ne devrait faire encourir aucun risque génotoxique aux patients.
• -Les études menées chez l'animal pour évaluer la toxicité sur la reproduction n'ont montré aucun signe de tératogénicité ou d'influence sur la fertilité des rats mâles ou femelles. Chez des lapines gravides, l'administration de lamivudine a induit de légères augmentations de la mortalité embryonnaire quand le médicament était administré à des doses faisant apparaître des concentrations sériques (Cmax et AUC) comparables à celles obtenues chez l'Homme. D'un autre côté, chez des rates chez lesquelles la concentration plasmatique correspondait à environ 60 fois l'exposition clinique (sur la base de l'AUC), on n'a pas constaté de signes de mortalité embryonnaire.
• +Les études menées chez l'animal pour évaluer la toxicité sur la reproduction n'ont montré aucun signe de tératogénicité ou d'influence sur la fertilité des rats mâles ou femelles. Chez des lapines gravides, l'administration de lamivudine a induit de légères augmentations de la mortalité embryonnaire quand le médicament était administré à des doses faisant apparaître des concentrations sériques (Cmax et AUC) comparables à celles obtenues chez l'Homme. D'un autre côté, chez des rates chez lesquelles la concentration plasmatique correspondait à environ 60 fois l'exposition clinique (sur la base de l'AUC), on n'a pas constaté de signes de mortalité embryonnaire.
• -Conserver les comprimés pelliculés à une température inférieure à 30 °C et la solution buvable dans le flacon bien fermé, à une température inférieure à 25 °C et hors de portée des enfants.
• +Conserver les comprimés pelliculés à une température inférieure à 30 °C et la solution buvable dans le flacon bien fermé, à une température inférieure à 25 °C et hors de portée des enfants.
• -Comprimés pelliculés à 100 mg: 28 et 84 (A)
• -Solution buvable à 5 mg/mL: 240 mL (avec pipette doseuse graduée) (A)
• +Comprimés pelliculés à 100 mg: 28 et 84 (A)
• +Solution buvable à 5 mg/mL: 240 mL (avec pipette doseuse graduée) (A)
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• +GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar